托吡酯聯(lián)合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練治療部分性發(fā)作癲癇患兒的效果分析

李 莉，張 凝，張瀧

（海南省人民醫(yī)院兒科，海南 ?？?570311）

部分性發(fā)作癲癇為癲癇常見的類型之一，是多種原因引起的一種腦部慢性疾病，其多發(fā)于兒童時(shí)期，嚴(yán)重影響小兒生長(zhǎng)發(fā)育。現(xiàn)階段，臨床多應(yīng)用藥物對(duì)部分性發(fā)作癲癇患兒進(jìn)行癥狀控制，丙戊酸鈉屬于常用藥物之一，該藥對(duì)多種原因引起的驚厥，均有不同程度的對(duì)抗作用，但其作用機(jī)制尚未完全明確，且主要用于肌陣攣伴失神發(fā)作的治療，對(duì)部分患兒的治療效果欠佳，因此需采用其他藥物聯(lián)合治療，但目前尚無(wú)統(tǒng)一方案[1]。托吡酯是鎮(zhèn)痙化合物，其通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善癲癇患兒神經(jīng)因子，從而緩解患兒臨床癥狀，該藥對(duì)繼發(fā)性癲癇的臨床療效較好[2]。此外，部分性發(fā)作癲癇患兒大多存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，故治療期間進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼J(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練對(duì)于提高治療效果意義重大[3]?；诖耍狙芯恐荚谔接懲羞刘ヂ?lián)合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練對(duì)部分性發(fā)作癲癇患兒認(rèn)知功能情況及血清神經(jīng)肽Y（NPY）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、脂聯(lián)素（APN）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2021年1月于海南省人民醫(yī)院就診的100例部分性發(fā)作癲癇患兒為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（50例）與觀察組（50例）。對(duì)照組中男患兒28例，女患兒22例；年齡5～14歲，平均（9.12±1.06）歲。觀察組中男患兒29例，女患兒21例；年齡5～14歲，平均（9.17±1.02）歲。兩組患兒一般資料經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《癲癇的診斷及治療》[4]中關(guān)于小兒部分性發(fā)作癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；均為原發(fā)性癲癇，首次接受治療，且未服用抗癲癇藥物者；年齡5～14歲，癲癇發(fā)作頻率≥3次/月者；言語(yǔ)表達(dá)正常，可獨(dú)立完成量表評(píng)定者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴進(jìn)行性腦器質(zhì)性疾病或其他精神疾病者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ν羞刘?、丙戊酸鈉過(guò)敏者；有癲癇病家族史者；伴嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、凝血功能異常等影響患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育的疾病者等。本研究已經(jīng)海南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患兒法定監(jiān)護(hù)人均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療與護(hù)理方法

1.2.1 治療方法 給予對(duì)照組患兒丙戊酸鈉片（湖南省湘中制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020874，規(guī)格：0.2 g/片）治療，口服，起始劑量0.02 g/(kg·d)，1周后增至0.03 g/(kg·d)，后期可根據(jù)患兒病情變化每周調(diào)整劑量，至有效或不能耐受為止。觀察組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合托吡酯片（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555，規(guī)格：25 mg/片）治療，口服，起始劑量0.5～1.0 mg/(kg·d)，根據(jù)患兒病情變化每周增加0.5～1.0 mg/(kg·d)，最大劑量為 4～8 mg/(kg·d)。兩組患兒均治療3個(gè)月。

1.2.2 護(hù)理方法 兩組患兒治療期間均進(jìn)行認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練，包括：①記憶力訓(xùn)練：運(yùn)用手機(jī)或平板電腦中的記憶力訓(xùn)練游戲，指導(dǎo)患兒記憶計(jì)算機(jī)中的文章、圖形，然后回答相關(guān)提問(wèn)；②注意力訓(xùn)練：引導(dǎo)患兒從計(jì)算機(jī)中選出與參照?qǐng)D一致的圖片，圖形由簡(jiǎn)單到復(fù)雜，以此來(lái)提高患兒的注意力；③視空間與執(zhí)行功能訓(xùn)練：協(xié)助患兒進(jìn)行簡(jiǎn)筆圖形的繪畫，讓患兒在不同內(nèi)容和不同數(shù)量圖片組中選出旋轉(zhuǎn)后的參照?qǐng)D片；④時(shí)間定向力和地點(diǎn)定向力訓(xùn)練：引導(dǎo)患兒根據(jù)場(chǎng)景圖形或于錄音指導(dǎo)語(yǔ)提示下進(jìn)行定向訓(xùn)練，15 min/d，來(lái)提高患兒認(rèn)知功能；根據(jù)患兒自身情況予以不同組合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練，30 min/次，1次/d，5次/周。

1.3 觀察指標(biāo) ①腦電圖改善情況：放置電極（單雙極導(dǎo)聯(lián)），根據(jù)《現(xiàn)代臨床腦電圖學(xué)：臨床腦電圖學(xué)》[5]可將兩組患兒治療3個(gè)月后的腦電圖改善情況分為正常（無(wú)癲癇樣放電情況），好轉(zhuǎn)（癲癇樣放電次數(shù)減少50%以上），無(wú)效（癲癇樣放電次數(shù)減少不足50%），加重（癲癇樣放電次數(shù)增加）。腦電圖改善率=正常率+好轉(zhuǎn)率。②認(rèn)知功能：以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分[6]評(píng)估兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能，總分值為0～30分，包括視空間執(zhí)行能力（0～5分）、注意力（0～6分）、語(yǔ)言（0～3分）、定向力（0～6分）、抽象思維（0～2分）、命名（0～3分）、記憶力（0～5分），得分越高，認(rèn)知功能越佳。③血清NPY、BDNF、APN水平：分別抽取兩組患兒治療前后空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)兩組患兒血清NPY、BDNF、APN水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（腦電圖改善情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（MoCA評(píng)分及血清NPY、BDNF、APN水平）以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦電圖改善情況 治療后觀察組患兒腦電圖總改善率為88.00%，高于對(duì)照組的68.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒腦電圖改善情況比較[ 例(%)]

2.2 認(rèn)知功能 治療后兩組患兒視空間執(zhí)行能力、注意力、語(yǔ)言、定向力、抽象思維、命名、記憶力評(píng)分均高于治療前，且觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒認(rèn)知功能比較(±s, 分)

表2 兩組患兒認(rèn)知功能比較(±s, 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 視空間執(zhí)行能力 注意力 語(yǔ)言 定向力治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 3.34±0.56 4.11±0.57* 3.40±0.68 4.38±0.73* 1.22±0.18 2.02±0.18* 3.20±0.43 5.08±0.31*觀察組 50 3.36±0.52 4.58±0.29* 3.37±0.71 5.29±0.41* 1.21±0.17 2.31±0.17* 3.22±0.44 5.22±0.38*t值 0.185 5.197 0.216 7.685 0.286 8.282 0.230 2.019 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) 抽象思維 命名 記憶力治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 1.03±0.32 1.70±0.14* 1.13±0.51 1.92±0.39* 3.44±0.22 4.02±0.38*觀察組 50 1.01±0.35 1.82±0.08* 1.12±0.54 2.24±0.43* 3.45±0.21 4.55±0.22*t值 0.298 5.262 0.095 3.898 0.232 8.535 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 血清NPY、BDNF、APN水平 治療后兩組患兒血清NPY、BDNF水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組；血清APN水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒血清NPY、BDNF、APN水平比較(±s)

表3 兩組患兒血清NPY、BDNF、APN水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NPY：神經(jīng)肽Y；BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；APN：脂聯(lián)素。

組別 例數(shù) NPY(pg/mL) BDNF(pg/mL) APN(μg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 205.78±22.57 137.74±21.83* 1 846.83±384.37 732.46±325.53* 9.37±1.84 10.84±2.16*觀察組 50 206.12±24.62 106.38±17.65* 1 845.19±382.54 603.62±264.84* 9.42±1.92 14.75±3.02*t值 0.072 7.899 0.021 2.171 0.133 7.446 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

小兒部分性發(fā)作癲癇為神經(jīng)科常見慢性綜合征之一，主要病理特征為腦神經(jīng)元異常放電所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，且兒童期發(fā)病者多病情復(fù)雜，臨床治療難度較高，一旦病情控制不理想，容易導(dǎo)致患兒部分性發(fā)作癲癇頻繁發(fā)作或加重，進(jìn)而引起患兒神經(jīng)衰退、智力低下、發(fā)育遲緩等情況，嚴(yán)重影響患兒身體健康與生命安全。但現(xiàn)階段，臨床對(duì)于小兒部分性發(fā)作癲癇尚無(wú)規(guī)范性療法，故探究何種療法對(duì)患兒療效更為顯著意義重大。丙戊酸鈉為小兒部分性發(fā)作癲癇的臨床常用藥物，可降低神經(jīng)遞質(zhì)γ- 羥基丁酸（GABA）水平，亦可作用于GABA受體，從而阻礙神經(jīng)電流傳導(dǎo)及GABA與受體的結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮抗癲癇效果，但其長(zhǎng)期單獨(dú)使用可能出現(xiàn)食欲減退、頭暈等而影響患兒預(yù)后[7]。

托吡酯不僅可影響GABA活性，亦可選擇性阻斷鈉離子（Na+）和鉀離子（K+）通道，能夠有效降低腦神經(jīng)生物電的傳導(dǎo)，并抑制異常腦電活動(dòng)的發(fā)生，抗癲癇作用顯著[8]。認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練則可通過(guò)記憶力訓(xùn)練、注意力訓(xùn)練、視空間與執(zhí)行功能訓(xùn)練、時(shí)間定向力和地點(diǎn)定向力訓(xùn)練等強(qiáng)化訓(xùn)練，促進(jìn)患兒認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)功能代償，進(jìn)而改善其認(rèn)知功能[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒腦電圖改善率及視空間執(zhí)行能力、注意力、語(yǔ)言、定向力、抽象思維、命名、記憶力評(píng)分均高于對(duì)照組，提示在丙戊酸鈉治療的基礎(chǔ)上予以托吡酯聯(lián)合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可改善部分性發(fā)作癲癇患兒認(rèn)知功能，促進(jìn)其腦電圖改善。

小兒部分性發(fā)作癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生發(fā)展與多種細(xì)胞因子水平變化相關(guān)，其中，NPY可參與機(jī)體能量代謝、甲基化反應(yīng)等，其水平升高不利于神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，可使病情進(jìn)展；BDNF為存在于神經(jīng)元及其內(nèi)分泌細(xì)胞中的重要酶類，其水平升高可加重神經(jīng)損傷而促進(jìn)病情進(jìn)展；APN則可減少神經(jīng)元釋放谷氨酸、降低神經(jīng)元細(xì)胞鈣離子（Ca+）濃度，進(jìn)而調(diào)節(jié)海馬區(qū)異常放電活動(dòng)、抑制神經(jīng)慢波發(fā)放，其水平升高有助于抑制病情進(jìn)展[10-11]。托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉可協(xié)同發(fā)揮抗癲癇作用，提高治療效果，且托吡酯吸收速度較快，其進(jìn)入體內(nèi)后無(wú)首次濾過(guò)效應(yīng)，可顯著抑制谷氨酸所致神經(jīng)興奮性增加，有效改善癲癇引起的神經(jīng)損傷，抑制病情進(jìn)展[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒血清NPY、BDNF水平均低于對(duì)照組，血清APN水平高于對(duì)照組，說(shuō)明托吡酯聯(lián)合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練輔助治療部分性發(fā)作癲癇患兒，可調(diào)節(jié)血清NPY、BDNF、APN水平，從而抑制病情進(jìn)展。

綜上，在丙戊酸鈉治療的基礎(chǔ)上，予以托吡酯聯(lián)合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可降低部分性發(fā)作癲癇患兒血清NPY、BDNF水平，提高血清APN水平，有效抑制病情進(jìn)展，進(jìn)而改善患兒認(rèn)知功能，提高其腦電圖改善率，值得臨床進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本量的研究與應(yīng)用。