炎癥與營養(yǎng)相關(guān)標志物在結(jié)直腸癌預后中的研究進展*

謝海倫，劉明想，黃世真，袁光輝，梁艷仁，韋麗霜，唐雙意，甘嘉亮△

1 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科 廣西南寧 530021

2 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 廣西南寧 530021

3 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部 廣西南寧 530021

根據(jù)《2021年全球癌癥統(tǒng)計》報道，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的胃腸道惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球第三位，是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。據(jù)估計，全球新發(fā)CRC病例超過193萬例，死亡達93.5萬人，約占全球新發(fā)癌癥病例和癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的10%[1]。目前，手術(shù)切除仍是CRC患者的主要治療方法。盡管手術(shù)提高了CRC患者的生存率，但長期的臨床結(jié)局仍然不能令人滿意。即使接受了根治性切除術(shù)，也有相當一部分患者會經(jīng)歷復發(fā)或轉(zhuǎn)移。原發(fā)性CRC患者的5年生存率可達到80%～90%，但轉(zhuǎn)移性CRC患者的5年生存率僅為10%[2]。微血管侵襲、腫瘤相關(guān)因素、腫瘤—淋巴結(jié)—轉(zhuǎn)移分期（Tumor-Node-Metastasis，TNM）、微衛(wèi)星狀態(tài)等已被報道為CRC患者預后的影響因素[3-4]。然而，實用的預后預測指標仍然相對缺乏，特別是簡單、經(jīng)濟的生物標志物。因此，迫切需要尋找潛在的預后預測標志物以便對CRC患者進行預后分層，從而降低與CRC相關(guān)的死亡率。研究表明，癌癥相關(guān)炎性反應促進了惡性腫瘤的發(fā)生和進展，并與癌癥患者的生存有關(guān)[5-6]。癌癥相關(guān)炎性反應也被認為是癌癥的第七個標志物，參與腫瘤細胞的分化、增殖、轉(zhuǎn)移、衰老和凋亡[7-9]。同時，有研究報道稱炎性細胞可以通過分泌細胞因子和趨化因子參與腫瘤微環(huán)境從而有助于腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成[10]。Ostan等[11]研究認為炎性反應觸發(fā)了基因突變或表觀遺傳機制的改變，從而促進癌癥的轉(zhuǎn)移和進展，且進行炎性反應的干預能夠降低癌癥發(fā)生、進展的風險。有研究報道經(jīng)常服用非甾體抗炎藥的患者發(fā)生CRC等惡性腫瘤的風險明顯降低，并且經(jīng)常使用環(huán)氧合酶-2抑制劑和其他非甾體抗炎藥的患者還能降低腫瘤轉(zhuǎn)移進展和總體死亡率[12-13]。構(gòu)成全身炎性反應主要包括免疫細胞、細胞因子和炎性蛋白等，在臨床工作中，反映全身炎性反應的常規(guī)指標是循環(huán)中的白細胞（例如中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞等）和急性期蛋白。目前，已有許多炎癥相關(guān)標志物被報道與CRC患者的預后相關(guān)，并且多種炎性因子的組合可進一步提高CRC患者的預后預測效能。此外，胃腸道腫瘤患者更容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，有研究表明，約80%的胃腸道癌癥患者經(jīng)歷了不同程度的體重減輕和營養(yǎng)不良[14]。營養(yǎng)相關(guān)指標是預測包括CRC在內(nèi)的多種胃腸道腫瘤預后的有效工具。BMI和血清白蛋白水平是臨床中評估營養(yǎng)狀況最常用的指標，也是評估CRC預后的有效指標[15-16]。有研究還發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平與腫瘤增殖和侵襲過程中的全身炎性反應激活相關(guān)[17]。本文就炎癥與營養(yǎng)相關(guān)標志物在結(jié)直腸癌預后評估中的價值進行綜述，為結(jié)直腸癌患者的預后評估提供一定的參考。

1 炎癥相關(guān)指標與CRC預后的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞與腫瘤患者的全身炎性反應相關(guān)，并可以作為預測腫瘤患者結(jié)局指標[18-19]。由于它們簡單、廉價且易于獲取，越來越受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞可以通過分泌細胞因子和趨化因子來促進腫瘤微環(huán)境形成，從而促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[20]。淋巴細胞在癌癥免疫監(jiān)測中起著至關(guān)重要的作用，可以通過介導細胞毒性和細胞死亡來抑制腫瘤細胞的增殖和生長[21]。炎性反應的特征是循環(huán)中性粒細胞水平升高，同時循環(huán)淋巴細胞水平下降，因此，中性粒細胞—淋 巴 細 胞 比 率 （neutrophiltolymphocyteratio，NLR）被認為反映了腫瘤炎性狀態(tài)和抗腫瘤免疫狀態(tài)之間的平衡。中性粒細胞和淋巴細胞比例失衡可能與腫瘤的發(fā)生和進展相關(guān)[22-23]。較高的NLR可能反映了機體處于炎性反應激活、抗腫瘤免疫抑制的狀態(tài)。據(jù)報道，NLR可用于多種惡性腫瘤的預后評估。Templeton等[24]進行了一項涉及40 559例惡性腫瘤患者的薈萃分析表明高NLR與惡性腫瘤患者的不良總體生存相關(guān)。Kubo等[25]對825例CRC患者進行回顧性研究，結(jié)果顯示術(shù)前NLR大于2.1是CRC患者腫瘤特異性生存預后不良的因素，尤其在晚期CRC患者中更為顯著。同樣，2017年一項薈萃分析的結(jié)果也表明術(shù)前NLR升高與局限性CRC患者和肝轉(zhuǎn)移CRC患者的長期生存率降低相關(guān)[26]。

單核細胞在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中也起著至關(guān)重要的作用。來自外周單核細胞的腫瘤相關(guān)巨噬細胞可抑制獲得性免疫反應，并促進腫瘤細胞的生長和腫瘤滋養(yǎng)血管生成，從而引起腫瘤侵襲和遷移[27-28]。此外，一些研究表明，單核細胞還可以通過調(diào)控中性粒細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞分泌相關(guān)細胞因子來影響腫瘤干細胞的活性，從而降低腫瘤細胞對化療的敏感性[29-31]。有研究表明，淋巴細胞與單核細胞比率（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）可以用來預測CRC患者的預后。然而，由于研究設(shè)計和樣本量的差異，不同學者之間有不同的意見，LMR與CRC患者預后之間的關(guān)系仍存在爭議[32-34]。近年來，幾項薈萃分析的結(jié)果均表明低LMR與CRC患者不良預后相關(guān)[35-36]，但是由于存在研究納入過少或發(fā)表偏倚等問題，在未來仍需要大樣本、多中心、前瞻性隊列研究進行驗證。

腫瘤相關(guān)促炎因子刺激巨核細胞可引起血小板增多，血小板增多可能代表腫瘤相關(guān)炎癥的非特異性反應[37]。此外，血小板可以促使腫瘤滋養(yǎng)血管生成增多，同時增加微血管的通透性，進而刺激腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移[38-39]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血小板與淋巴細胞比率（platelet-lymphocyteratio，PLR）與CRC患者的預后密切相關(guān)。Yang等[40]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)PLR升高與左半結(jié)腸癌患者的總生存期較短相關(guān)，并且在晚期腫瘤患者中更為顯著。彭維忠等[41]的一項研究成果也表明PLR升高是CRC患者預后的獨立危險因素。同樣，最近Huang等[42]的一項薈萃分析認為PLR升高預示著CRC患者的不良預后和較差的臨床病理特征。PLR是一種方便、低成本的CRC患者預后的預測工具。然而，相對于比較熱門的NLR，關(guān)于PLR與CRC預后關(guān)系的研究相對較少，因此，探討其在CRC中的預后預測價值以及適用范圍仍是十分必要的。

2 炎癥相關(guān)多指標聯(lián)合與CRC預后的關(guān)系

Qi等[43]于2016年，聯(lián)合中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞開發(fā)了一種新的炎癥指數(shù)，稱為全身炎性反應指數(shù)（systemic inflammation response index，SIRI），用于預測胰腺癌患者的預后。隨后有研究相繼報道SIRI與多種惡性腫瘤的預后相關(guān)[44-45]。此外，我們既往的一項薈萃分析也證實了SIRI是惡性腫瘤不良預后的有效預測因子[46]。但是由于目前關(guān)于SIRI在CRC患者中的研究仍較少，SIRI在CRC預后中的預測價值還有待于繼續(xù)探索。與SIRI類似的指數(shù)還有系統(tǒng)免疫性炎癥指數(shù)（systemic immune-inflamma?tion index，SII），這是一種來源于中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數(shù)的炎癥相關(guān)的指數(shù)。Chen等[47]的一項基于1 383例患者的回顧性研究表明，相對于NLR和PLR，SII是預測CRC患者生存結(jié)局的一個更強大的工具，并且有助于識別不同TNM分期中的不良預后患者。此外，一項于2020年發(fā)表的薈萃分析表明SII升高與腫瘤分化不良、遠處轉(zhuǎn)移、較差的體力狀況和更大的腫瘤體積等臨床病理特征相關(guān)，并且提示腫瘤的惡性程度更高[48]。單個指標對腫瘤的預后預測效能仍較低，多指標聯(lián)合或許是提高預后預測效能的一種有效手段，但是由于各個指標之間可能存在相互作用，盲目的聯(lián)合非但不能提高預測效能，反而會導致在預后預測方面沒有價值。SIRI、SII作為NLR、LMR和PLR等指數(shù)的聯(lián)合版本，它們在CRC患者中的預后預測價值在未來仍需要進一步的驗證。

3 營養(yǎng)相關(guān)標志物與CRC預后的關(guān)系

近年來，許多營養(yǎng)相關(guān)標志物被用于預測CRC患者的預后。營養(yǎng)預后指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）通過公式（PNI=白蛋白+5×外周血淋巴細胞）綜合了淋巴細胞和白蛋白，已被證實可用于包括CRC在內(nèi)的多種惡性腫瘤的預后評估[49]。Lu?vián-Morales等[50]進行了一項針對3 301例患者的大型回顧性研究，結(jié)果表明PNI無論是作為連續(xù)變量或分類變量均是CRC患者重要的獨立預后因素。同樣，Sun等[51]的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)高PNI的CRC患者的總體生存期較長，并且PNI可能是Ⅱ期CRC患者預后重要的影響因素。

2005年，Bouillanne等[52]建立了基于常用營養(yǎng)參數(shù)的老年營養(yǎng)風險指數(shù)（geriatric nutritional risk in?dex，GNRI）作為住院患者營養(yǎng)相關(guān)預后的評估工具。自此，GNRI被廣泛用于評估老年慢性肝功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病等慢性疾病患者的預后。隨著腫瘤營養(yǎng)理論的發(fā)展，GNRI作為一種簡單、廉價、易獲得的營養(yǎng)相關(guān)指標，逐漸被應用于腫瘤患者的預后評估。Hirahara等[53]提出，基于術(shù)前GNRI評估的圍手術(shù)期營養(yǎng)支持可以降低胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，從而改善其長期預后。一項對240名食管鱗狀細胞癌患者的研究表明，相對于體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和白蛋白，GNRI是食管鱗狀細胞癌患者更有價值的預后影響因素[54]。Sasaki等[55]也提出GNRI是獨立于TNM分期的CRC患者短期和長期預后的獨立預后因素。在我們既往的研究中，我們發(fā)現(xiàn)GNRI可以幫助判斷患者是否真正營養(yǎng)不良，并且GNRI比其他營養(yǎng)相關(guān)指標（PNI、BMI、白蛋白）更適合用于評估老年CRC患者的預后[56]。此外，有研究報道GNRI是一個簡單而有用的骨骼肌減少癥的預測因子[57]。骨骼肌減少癥通常被認為是胃腸道惡性腫瘤不良預后的重要影響因素，GNRI可能比骨骼肌減少癥在臨床上更實用，因為它更容易評估。目前關(guān)于GNRI與CRC關(guān)系的研究仍相對較少，GNRI在CRC領(lǐng)域仍然是一個十分新穎和有前景的營養(yǎng)相關(guān)預后指標。

近年來，一項綜合了血清白蛋白、總膽固醇和淋巴細胞的營養(yǎng)免疫相關(guān)指數(shù)——控制營養(yǎng)狀況評分 （controlling nutritional status score，CONUT） 被報道與包括CRC在內(nèi)的多種胃腸道惡性腫瘤的預后相關(guān)[58-60]。我們既往的一項研究表明CONUT評分是CRC患者術(shù)后并發(fā)癥和長期預后的一個強有力的獨立預測因子。相對于其他免疫營養(yǎng)指標，CONUT評分能更有效地用于CRC患者的預后評估[61]。Hayama等[62]認為CONUT評分是可切除CRC患者長期預后的良好預測因子，并且在預測預后方面優(yōu)于PNI和改良格拉斯哥預后評分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）。一項基于830例老年CRC患者的研究同樣表明CONUT評分是影響老年CRC患者短期和長期預后的重要因素，是一項可用于術(shù)前風險評估的簡單有效的指標[63]。由于CONUT評分測量成本低，可操作性強，有望成為繼PNI之后，又一項可在臨床上廣泛應用于CRC患者營養(yǎng)和預后評估的指標。

4 炎癥與營養(yǎng)聯(lián)合標志物與CRC預后的關(guān)系

基于血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白蛋白開發(fā)的GPS評分，是評估各種惡性腫瘤預后的重要評估系統(tǒng)[64]。CRP是反映全身炎性反應嚴重程度的重要標志物[65]。白蛋白則是反映患者營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標。有研究表明GPS與CRC患者的病理分期相關(guān)，進展期及晚期的CRC患者常伴有CRP升高和白蛋白降低。因此，術(shù)前GPS可作為CRC患者術(shù)后近遠期預后的預測指標之一[66-67]。此外，Oki?moto等[68]研究認為GPS是CRC肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復發(fā)的重要預測因素，應將其作為術(shù)后預后常規(guī)評價指標之一。mGPS是McMillan等[69]在GPS基礎(chǔ)上進行修改而開發(fā)的，其更加注重炎性因子CRP的作用，能更準確地反映腫瘤患者的炎癥狀態(tài)，并且其預測預后的價值更高。一項基于2 295例Ⅰ～Ⅲ期的CRC患者的研究表明，盡管來自于不同國家、不同人群的CRC患者具有不同的全身炎性反應，但mGPS仍是影響CRC患者預后的獨立因素[70]。

Jafri等[71]于2013年開發(fā)了一種用于晚期肺癌患者的炎癥與營養(yǎng)相關(guān)的預后指標——晚期肺癌炎癥指 數(shù) （advanced lungcancerinflammation index，ALI）。該指標由BMI、白蛋白和NLR組成，既能反映腫瘤相關(guān)的全身炎性反應，也能反映患者的營養(yǎng)狀況。ALI與之前報道的指標或標志物的不同之處在于，ALI不僅包含NLR和白蛋白，還包含用于評估營養(yǎng)狀況的非血清學指標——BMI。BMI被認為是評價營養(yǎng)狀況最常用的指標之一，也是評價多種惡性腫瘤預后的有用指標[15,72]。ALI最初是為預測肺癌患者的預后而開發(fā)的，有研究已經(jīng)表明它對肺癌患者的預后具有關(guān)鍵的預測價值[73-74]。近年來，逐漸有研究發(fā)現(xiàn)ALI也適用于胃腸道惡性腫瘤的預后評估。Feng等[75]研究發(fā)現(xiàn)ALI是食管鱗狀細胞癌患者遠期生存的獨立預測因子。Yin等[76]的一項針對660例胃癌患者的回顧性研究顯示，術(shù)前ALI可以有效預測接受胃癌切除術(shù)患者的短期和長期預后。我們的既往研究也證實了ALI是接受手術(shù)切除的CRC患者的短期和長期預后的獨立預測因子，并且ALI比其他組成因子（ALB、NLR和BMI）能更有效地預測CRC患者的短期和長期預后[77]。Kusunoki等[78]回顧性分析298例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，結(jié)果表明低ALI是CRC患者的總體生存和無病生存的獨立危險因素，他們認為ALI是接受手術(shù)治療的CRC患者有用的預后預測指標。Pian等[79]發(fā)現(xiàn)術(shù)前ALI是CRC肝轉(zhuǎn)移患者預后的獨立影響因素。此外，還發(fā)現(xiàn)ALI對CEA＞5 ng/mL的CRC肝轉(zhuǎn)移患者預后的預測效果更為顯著。ALI是最近發(fā)現(xiàn)的一種新穎的炎癥與營養(yǎng)相關(guān)的預后指標，該指標的特點是包含了全身炎性反應和營養(yǎng)狀況兩方面的協(xié)變量，是一種綜合評估全身炎性反應和營養(yǎng)狀況的指標。ALI作為各種類型癌癥預后影響因素的潛力已逐漸被揭示，其臨床應用價值不容忽視。

5 小結(jié)與展望

全身炎性反應被認為與CRC患者的不良預后密切相關(guān)。此外，患者的營養(yǎng)狀態(tài)也是影響CRC患者預后的另外一個重要因素，越來越多的炎癥相關(guān)和營養(yǎng)相關(guān)的指數(shù)被開發(fā)并應用于CRC患者的預后預測。但總體而言，單個指標對腫瘤預后的預測效能仍較低，多指標聯(lián)合或許是提高預后預測效能的一種有效手段，未來在研究新的炎癥與營養(yǎng)指標的同時，可以嘗試進行聯(lián)合多項指標檢測。從單獨的炎癥與營養(yǎng)指標，到多炎癥與營養(yǎng)指標聯(lián)合，炎癥與營養(yǎng)指標相結(jié)合或許有望成為CRC患者臨床預后預測指標研究的方向。