穴位埋線治療變應(yīng)性鼻炎的臨床療效及作用機制研究進展

黎佳幸，黃蘭，林昊天，劉景洋

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧 530011）

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）也稱為過敏性鼻炎，是機體暴露于變應(yīng)原后主要由免疫球蛋白（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病[1]。本病近年來在我國人口中發(fā)病率達4%～38%[2]，對患者的生活質(zhì)量、學(xué)習(xí)狀態(tài)、工作效率等造成了巨大的影響。該病屬于中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”的范疇，首見于《素問·脈解篇》。穴位埋線療法是起源于20世紀(jì)50年代的異體組織療法，后來歷經(jīng)發(fā)展，演變成將羊腸線或醫(yī)用高分子生物降解材料埋入穴位后，對穴位形成一種溫和且長效的刺激療法，該法具有治療周期長、療效確切、操作簡單等特點?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，穴位埋線具有調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控神經(jīng)中樞，調(diào)節(jié)細胞代謝、增強免疫功能等作用[3-4]。

現(xiàn)代研究表明，穴位埋線療法具有調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡、降低IgE、抑制炎性介質(zhì)釋放、減少炎性細胞浸潤等作用，其臨床治療AR療效突出。現(xiàn)就穴位埋線治療AR的臨床運用概況及作用機制研究進行綜述，對其研究的整體進展進行探討，并為今后研究提出思考。

1 臨床療效評價研究

穴位埋線療法治療AR療效明顯，眾多臨床工作者對其療效進行了臨床觀察，以明確其治療作用。張瀅等[5]將90例AR患者隨機分為對照組（針灸治療）45例和觀察組（對照組基礎(chǔ)上加穴位埋線治療）45例，結(jié)果顯示，觀察組患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分與鼻眼結(jié)膜相關(guān)生活質(zhì)量（RQLQ）評分明顯低于對照組（P＜0.05），且在年復(fù)發(fā)率上，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。陳繼忠等[6]將120例AR患者隨機分為治療組（穴位埋線法治療）和對照組（孟魯司特鈉片治療），治療后治療組和對照組總有效率分別為91.7%和75.0%，且在治療12周后，治療組鼻癥狀總積分表（TNSS）評分明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明穴位埋線療法比常規(guī)西醫(yī)療法能更有效地改善AR患者的癥狀。其中，杜艷等[7]觀察應(yīng)用培土生金法穴位埋線治療AR的中、遠期療效，發(fā)現(xiàn)中、遠期有效率分別為68.75%、90.63%，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。劉歡興等[8]將62例AR患者按門診就診順序分為治療組（穴位埋線組）32例和對照組（曲安奈德鼻噴劑）30例，經(jīng)4周治療后發(fā)現(xiàn)2組患者臨床總有效率分別為93.75%和96.67%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)發(fā)率分別為15.63%和43.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明在AR發(fā)作期，穴位埋線療法的遠期療效優(yōu)于對照組。

2 作用機制研究

2.1 調(diào)節(jié)輔助T細胞平衡機制

AR的發(fā)病機制復(fù)雜，現(xiàn)認為其主要發(fā)病機制有Th1/Th2免疫反應(yīng)失衡、Th1/Th2/Th17和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）免疫失衡。Th1細胞因子主要由白細胞介素（interleukin，IL）12刺激初始T細胞分化生成，主要分泌IL-2、γ干擾素（interferonγ，IFN-γ）因子、腫瘤壞死因子β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等[9]。Th2細胞因子主要由IL-4刺激初始T細胞分化生成，Th2細胞通過分泌生成IL-4、IL-10、IL-13等類Th2細胞因子，作用于B淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、樹突細胞等炎性細胞，從而引起炎癥的級聯(lián)反應(yīng)[10]。隨著研究的不斷深入，現(xiàn)有學(xué)者認為Th1/Th2/Th17和Treg細胞模式與AR發(fā)病密切相關(guān)。其中，Th17細胞主要由IL-6及轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factorbeta，TGF-β）所驅(qū)動誘發(fā)，其通過執(zhí)行細胞嗜中性粒細胞、B細胞等介導(dǎo)中性粒細胞興奮過程，從而引發(fā)AR組織的炎性反應(yīng)。而Treg細胞由TGF-β和IL-2的刺激初始T細胞分化生成，主要分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子抑制各炎性細胞的遷移分化并抑制過敏原特異性IgE的產(chǎn)生從而發(fā)揮免疫抑制作用。其主要通過直接影響其他Th1、Th2細胞的相關(guān)因子，間接導(dǎo)致AR的發(fā)生與推動AR的病情發(fā)展[9，11]。研究[12]表明，與健康組對比，AR患者外周血中Treg細胞明顯下降，其主要分泌因子IL-10、TGF-β1水平降低。

陳晴等[13]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線可通過下調(diào)血清IL-4、IL-10、IgE水平和上調(diào)血清IFN-γ水平來調(diào)節(jié)Th1與Th2平衡，從而降低AR大鼠的免疫應(yīng)答效應(yīng)。劉敏[14]觀察到AR模型SD大鼠血清IgE、鼻黏膜P物質(zhì)（substance P，SP）、IL-4、IL-17、TGF-β1表達明顯升高，鼻黏膜INF-γ表達降低，說明AR大鼠重要的病理改變之一為鼻黏膜Th1/Th2，Treg/Th17免疫失衡。經(jīng)穴位埋線后AR大鼠血清IgE含量降低，鼻黏膜中的IL-4、IL-17、TGF-β1含量降低，鼻黏膜INF-γ含量升高，在一定程度上緩解了AR炎癥反應(yīng)的進程，從而調(diào)節(jié)促進了AR大鼠鼻黏膜Thl/Th2，Treg/Th17免疫平衡。劉敏等[15]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，穴位埋線能降低AR大鼠鼻黏膜中的TGF-β1、IL-17含量，進而調(diào)節(jié)改善AR大鼠鼻黏膜免疫微環(huán)境。徐崟等[16]將80例AR患者隨機分為治療組（穴位埋線組）和對照組（西藥組），治療后治療組和對照組總有效率分別為90.0%和70.0%，且治療組血清IL-4含量低于對照組，IFN-γ含量高于對照組（P＜0.05），提示穴位埋線可有效調(diào)節(jié)AR患者血清IL-4、IFN-γ水平。劉敏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線可降低AR大鼠鼻黏膜中IL-4的含量，升高IFN-γ的含量，從而緩解減輕大鼠AR的癥狀。

2.2 降低IgE水平

AR屬于IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，在致敏、激發(fā)和效應(yīng)3個階段中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。當(dāng)機體不斷接觸致敏原后，引起免疫細胞產(chǎn)生的特異性IgE抗體與鼻黏膜淺層和表面細胞（主要是肥大細胞或嗜堿粒細胞）定位的高親和力受體（FcεRI）結(jié)合并再次產(chǎn)生交聯(lián)，繼而激發(fā)細胞膜發(fā)生生化反應(yīng)，釋放組胺、胰蛋白酶等多種生物活性介質(zhì)，并作用于效應(yīng)組織和器官，產(chǎn)生毛細血管擴張、血管通透性增加等一系列病理生理改變，最終引發(fā)局部或全身過敏反應(yīng)[18]。

魏毅[19]在以“鼻敏點”為主埋線治療過敏性鼻炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，穴位埋線組與藥物組比較，穴位埋線組血清IgE水平下降更為明顯，且降低血清神經(jīng)肽SP、顯效率高于藥物組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明穴位埋線可顯著調(diào)節(jié)機體免疫功能。譚克平等[20]對穴位埋線治療AR生存質(zhì)量的影響進行研究，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)穴位埋線組近、遠期療效均優(yōu)于西藥組（P＜0.05），但在降低血清總IgE表達上，2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。謝小霞[21]通過穴位埋線治療AR的臨床療效觀察中發(fā)現(xiàn)，穴位埋線組與藥物組比較，血清IgE、IL-4水平較治療前下降，癥狀較治療前改善，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 減少鼻黏膜炎性浸潤

嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）與變態(tài)反應(yīng)性疾病有著緊密的聯(lián)系，AR患者體內(nèi)EOS能分泌粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、IL-5因子，從而活化EOS使其在體內(nèi)維持較長的時間，鼻黏膜持續(xù)處于大量EOS浸潤狀態(tài)[22]。肥大細胞（mast cell，MC）受到過敏原刺激后，釋放出組胺、前列腺素、白三烯和類胰蛋白酶等多種炎性介質(zhì)，從而引發(fā)鼻黏膜毛細血管擴張、血管通透性增加、腺體分泌增加等一系列病理變化[11]，且活化的肥大細胞還能分泌大量的IL-4、IL-6等免疫因子[22]。有研究[23]表明，AR患者的鼻腔分泌物中EOS的陽性率和分布程度明顯高于正常人和非AR患者。

李昕蓉等[24]對AR大鼠迎香穴穴位埋線后發(fā)現(xiàn)，鼻黏膜少量上皮脫落，腺體輕度增生，炎性反應(yīng)明顯減輕。楊莎莎等[25]觀察到AR動物模型組的鼻黏膜纖毛倒伏、脫落，可見大量嗜酸性粒細胞及少量淋巴細胞浸潤，經(jīng)對照實驗后，發(fā)現(xiàn)穴位埋線組第3周AR大鼠炎性反應(yīng)明顯減輕，亦觀察到雖然肥大細胞脫顆粒率比模型組下降，但經(jīng)過3周穴位埋線治療后，均未達到正常組的數(shù)值，且在治療第3周時并未見明顯下降，提示在埋線治療第2周至第3周時對肥大細胞脫顆粒率抑制不佳。這或許與AR患者的最輕持續(xù)性炎癥反應(yīng)（minimal persistent inflammation，MPI）相關(guān)。MPI是指當(dāng)AR患者無可避免地處于接觸低劑量變態(tài)原時，雖并未誘發(fā)典型的臨床癥狀，僅存在有輕微或無臨床反應(yīng)，但鼻腔黏膜依然存在變應(yīng)性炎癥，其標(biāo)志為鼻黏膜EOS的浸潤和鼻黏膜上皮細胞細胞間黏附因子1（intercellular adhesion molecules，ICAM-1）的表達[26]。李昕蓉等[27]通過對處于MPI狀態(tài)的AR大鼠迎香穴穴位埋線后，觀察到EOS和ICAM-1的表達明顯下降，且EOS接近正常值，但ICAM-1依然處于低水平狀態(tài)。

2.4 降低炎性神經(jīng)肽

鼻部神經(jīng)源性炎癥是指由鼻黏膜感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽及其介質(zhì)所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。目前，依據(jù)功能不同，將鼻黏膜內(nèi)的神經(jīng)肽分為4類，即感覺神經(jīng)肽，如SP、神經(jīng)激肽A（neurokinin A，NKA）、神經(jīng)激肽B（neurokinin B，NKB）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）；擬副交感神經(jīng)肽，如血管活性腸肽；擬交感神經(jīng)肽，如神經(jīng)肽Y；炎性神經(jīng)肽，如緩激肽等。其中，具有促炎作用的感覺神經(jīng)肽主要是SP、CGRP及NKA。當(dāng)機體出現(xiàn)鼻超敏反應(yīng)時，鼻黏膜上皮受到炎性細胞釋放的細胞毒物質(zhì)的損害，并通過一系列的軸索反射，使感覺神經(jīng)末梢釋放SP、NKA、CGRP，最終誘導(dǎo)平滑肌收縮，杯狀細胞黏液分泌和毛細血管血漿滲出等病理改變[28-29]。李昕蓉等[24]通過對AR動物模型迎香穴穴位埋線后，發(fā)現(xiàn)SP、CGRP、NKA的表達減少，由此推測穴位埋線改善了AR動物模型的神經(jīng)源性炎癥及其引發(fā)的組織水腫、血管擴張、腺體增生等病理改變。

2.5 抑制Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和核因子κB蛋白（nuclear factor-κB，NF-κB）表達

AR的發(fā)病機制之一與TLRs介導(dǎo)的信號通路密切相關(guān)。研究[30]表明，AR患者的鼻腔上皮細胞中存在表達豐富的TLRs（TLR3、TLR7、TLR9），其持續(xù)過度分泌的促炎細胞因子和趨化因子會不斷誘發(fā)炎癥反應(yīng)。NF-κB為TLRs的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，NF-κB以常見的亞基p65/p50的異二聚體，調(diào)控相關(guān)的因子并激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄過程，增高NF-κB活性，大量促炎細胞因子被過度釋放出來，最終引發(fā)炎癥反應(yīng)[31]。楊莎莎等[25]采用穴位埋線（迎香穴、曲池穴、足三里）治療AR大鼠，研究發(fā)現(xiàn)，隨著穴位埋線治療周期的延長，肥大細胞膜表面TLR2、TLR4表達、胞內(nèi)NF-κB p65表達呈周期性的下降。并從神經(jīng)免疫聯(lián)動機制研究得出，SP與TLR2、TLR4表達、胞內(nèi)NF-κBp65表達呈一致性周期性的下降，說明穴位埋線治療AR可能是通過抑制肥大細胞的活化脫顆粒，從而控制AR的變態(tài)反應(yīng)。

3 結(jié)局與展望

穴位埋線療法治療AR具有良好的臨床療效，遠期效應(yīng)顯著，安全性高，復(fù)發(fā)率低。其主要作用機制為通過調(diào)節(jié)/改善機體的免疫-神經(jīng)功能，進而減少AR患者炎癥因子的表達，減輕鼻黏膜的炎性浸潤，從而使機體皮膚黏膜屏障功能恢復(fù)平衡，緩解AR的臨床反應(yīng)/癥狀，并對機體進行雙向的良性調(diào)節(jié)，扶正兼驅(qū)邪，盡量消除機體的高致敏狀態(tài)。

目前，中醫(yī)認為穴位埋線療法通過協(xié)調(diào)陰陽及平衡臟腑，具有通經(jīng)活絡(luò)、平調(diào)氣血、補虛瀉實及扶正驅(qū)邪等作用[32]，結(jié)合穴位處方相應(yīng)的功用來闡述，僅從“以線代針”的角度未能闡明線體在治療疾病過程中的作用；而在西醫(yī)方面，多從神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多系統(tǒng)，通過選取與疾病相關(guān)的指標(biāo)來研究穴位埋線過程中疾病的病理生理變化，而該變化可能是由于穴位特應(yīng)性引起的，也可能是線體在機體引發(fā)的一系列改變。但在穴位埋線療法治療AR的臨床觀察和實驗研究中亦存在不足：（1）穴位埋線療法治療AR在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下進行辨證論治，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)研究其作用機制，但是在研究過程中，缺乏對AR的辨證施治及統(tǒng)一的穴位埋線療法診療方案和操作規(guī)范，比如穴位埋線的療程，埋線的層次、時間等具體的量化標(biāo)準(zhǔn)，臨床觀察指標(biāo)等方面?，F(xiàn)有學(xué)者指出，根據(jù)線體不同的有效刺激效應(yīng)周期、顯效時間調(diào)整埋線周期[33]。（2）穴位埋線療法在實驗設(shè)計上仍然存在不足且研究尚少，比如在實驗設(shè)計中主要是與AR的一線用藥進行對照分析，與普通針刺、假針刺療法進行隨機對照試驗較少；在同樣的療程下，普通針刺穴位刺激與羊腸線吸收的長期穴位刺激是否存在一定的差異等，其中，具體機制還需進一步深入研究。由此，需將實驗研究與臨床觀察相結(jié)合，不斷完善中醫(yī)辨證論治體系及穴位埋線療法的診療和操作規(guī)范。

另外，世界衛(wèi)生組織在AR及其對哮喘的影響中提出：AR患者癥狀消失或仍有輕微癥狀時應(yīng)繼續(xù)治療[34]。為減輕AR患者的復(fù)發(fā)率，在其處于最輕持續(xù)性炎癥反應(yīng)狀態(tài)時進行穴位埋線療法具有一定的必要性，但具體的臨床實施和實驗研究尚需廣大學(xué)者不斷深入地探討。隨著對AR發(fā)病機制研究的不斷深入，仍需綜合其發(fā)病機制以明確穴位埋線治療AR的網(wǎng)絡(luò)式作用機制，為臨床治療提供強有力的科學(xué)根據(jù)，促進中醫(yī)藥早日實現(xiàn)現(xiàn)代化和真實世界轉(zhuǎn)化。