蕈樣肉芽腫免疫標(biāo)志物及相關(guān)藥物治療進(jìn)展

韓 婕，余 紅

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科， 上海 200092

蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides，MF)起源于記憶性輔助性T細(xì)胞，是一種最常見的原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma，CTCL)，其病程呈慢性進(jìn)行性發(fā)展。由于病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前無治愈方法，只能緩解癥狀，但患者病情易復(fù)發(fā)或進(jìn)展。腫瘤早期主要采用傳統(tǒng)的治療方法，如補(bǔ)骨脂素聯(lián)合長波紫外線療法、電子束、氮芥、糖皮質(zhì)激素、視黃酸等進(jìn)行局部治療；腫瘤晚期主要采用聯(lián)合化療，但療效欠佳。近年來，出現(xiàn)了新型治療藥物，尤其是分子靶向藥物，為復(fù)發(fā)或難治性MF的治療提供了新選擇。本文對MF皮損中異常表達(dá)的免疫標(biāo)志物及相關(guān)藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 蕈樣肉芽腫相關(guān)免疫標(biāo)志物

1.1 T細(xì)胞亞群

典型的MF由成熟的記憶性T細(xì)胞表型組成，即CD4+/CD45RO+，伴CD2、CD3、CD5、CD7、CD26等不同程度的表達(dá)缺失。MF早期的浸潤細(xì)胞以Th1輔助細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞等非腫瘤免疫細(xì)胞為主，其通過分泌各種細(xì)胞因子抑制腫瘤T細(xì)胞的生長。此外，早期皮損中可見Foxp3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)彌漫分布于腫瘤T細(xì)胞間，且數(shù)量明顯高于進(jìn)展期，提示Treg表型在MF早期起主導(dǎo)作用[1]。隨著疾病進(jìn)展，腫瘤T細(xì)胞在皮膚內(nèi)積聚，浸潤細(xì)胞從Th1向Th2表型轉(zhuǎn)化。Hsi等[2]采用T-bet和GATA- 3特異標(biāo)記Th1、Th2細(xì)胞，其研究結(jié)果再次驗(yàn)證了這一點(diǎn)，并指出斑塊期是表型轉(zhuǎn)化的發(fā)生階段。此外，Th17表型也在腫瘤免疫中發(fā)揮雙向作用。在轉(zhuǎn)化生長因子-β和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6共同存在時，經(jīng)由JAK 3/STAT 3通路活化的初始CD4+T細(xì)胞分化出Th17細(xì)胞并分泌IL- 17，一方面通過輔助腫瘤細(xì)胞的血管生成介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤生長；另一方面又可募集細(xì)胞毒性T細(xì)胞達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

典型的MF一般不表達(dá)CD8+表型，但其在紅斑鱗屑型、色素沉著型、色素減退型、異色病樣、魚鱗病樣、紫癜型、Paget樣網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥等臨床亞型或變異型MF中較常見，伴或不伴CD4+[3]，這些亞型存在有比CD4+MF更惰性的進(jìn)程，對靶向治療反應(yīng)良好[4- 5]。

CD30屬于腫瘤壞死因子受體家族，在小部分T、B細(xì)胞中呈陽性表達(dá)。最近一篇系統(tǒng)綜述檢索了1982—2019年P(guān)ubMed數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于CD30+表達(dá)的文獻(xiàn)(語言限定為英語和德語)，共納入1499例MF患者、120例Sézary綜合征(Sézary syndrome，SS)患者及1114例MF/SS(難以歸類的)患者，研究顯示CD30+表達(dá)率不低于32.6%，其中包括32%的非轉(zhuǎn)化型MF和59.4%的大細(xì)胞轉(zhuǎn)化型MF[6]。目前關(guān)于CD30+表達(dá)的預(yù)后意義仍存在爭議。Danish等[7]對390例MF/SS患者的研究發(fā)現(xiàn)，CD30+患者的總生存期和無進(jìn)展生存期明顯下降。而更早的一項(xiàng)452例大樣本研究則顯示，CD30+表達(dá)對非轉(zhuǎn)化型MF預(yù)后無明顯影響[8]。

1.2 趨化因子及其受體

趨化因子是一類由細(xì)胞分泌的小細(xì)胞因子或信號蛋白，按照N段半胱氨酸排列順序分為C、CC、CXC、CX3C四大亞家族，其受體為細(xì)胞表面7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體。趨化因子與其受體相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞定向遷移，在MF腫瘤T細(xì)胞皮膚歸巢中發(fā)揮重要作用。皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cutaneous lymphocyte- associated antigen，CLA)作為效應(yīng)記憶T細(xì)胞表面最特異的皮膚歸巢受體，通過結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的E選擇素，介導(dǎo)T細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮。隨后在真皮內(nèi)趨化信號的作用下，T細(xì)胞穿出內(nèi)皮細(xì)胞，歸巢并定植于皮膚，特征性地移入并聚集于表皮。在向皮膚遷移的過程中，CLA與某些趨化因子受體的共表達(dá)是必需的。以下趨化因子“受體-因子”對參與其中：CXCR3-CXCL9、CXCR3-CXCL10、CXCR3-CXCL11、CXCR4-CXCL12、CCR10-CCL27和CCR4-CCL17、CCR4-CCL22[9- 11]。在MF皮損早期，尤其是Pautrier微膿腫中存在大量CXCR3+腫瘤T細(xì)胞，與真皮成纖維細(xì)胞和表皮角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的CXCL9、CXCL10相互作用參與皮膚歸巢及向表皮遷移。隨著疾病進(jìn)展，細(xì)胞因子譜從Th1向Th2表型轉(zhuǎn)變。在斑塊期，CXCR3表達(dá)減少的同時，CCR4、CCR10表達(dá)上調(diào)。Kakinuma等[12]檢測MF患者血清中的CCR4配體——胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(thymus and activation-regulated chemokine，TARC，亦稱CCL17)及巨噬細(xì)胞源性趨化因子(macrophage-derived chemokine，MDC，亦稱CCL22)水平，發(fā)現(xiàn)均顯著高于尋常性銀屑病患者和健康對照組，其中血清TARC水平與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)。隨后研究表明[9- 10，12]，MF皮損中腫瘤T細(xì)胞共表達(dá)CLA+/CCR4+，而缺乏正常皮膚表達(dá)的CCR7/ L選擇素，其配體TARC/CCL17在樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)和內(nèi)皮細(xì)胞中同樣高表達(dá)，且陽性細(xì)胞數(shù)量隨病程進(jìn)展而增加。

MF晚期細(xì)胞失去皮膚歸巢特性，選擇性上調(diào)淋巴結(jié)歸巢標(biāo)志物CCR7[13]。作為免疫細(xì)胞主要的歸巢受體，CCR7被證實(shí)在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[14]。Hu等[15]研究21例MF患者的組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)部分斑塊期及所有腫瘤期病例(61.9%，13/21)均表達(dá)CCR7，其中10例存在皮下受累。此外，體外研究表明[15- 16]，Myla細(xì)胞(MF細(xì)胞系)表面的CCR7與其配體CCL21相互作用后，可通過激活mTOR途徑，表達(dá)MALAT1，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的皮下遷移。鑒于研究樣本量較小且缺乏動物實(shí)驗(yàn)，未來仍需進(jìn)一步研究證實(shí)CCR7在MF進(jìn)展中的作用。

1.3 樹突狀細(xì)胞

DC在皮膚淋巴瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，不僅可作為專職抗原提呈細(xì)胞，觸發(fā)T細(xì)胞激活以啟動免疫反應(yīng)，在穩(wěn)定狀態(tài)下還可誘導(dǎo)外周免疫耐受。非炎癥狀態(tài)下的皮膚DC可分為3個亞群：表皮郎格罕細(xì)胞(langerhans’ cell，LC)、真皮髓樣DC(myeloid dendritic cell，mDC)和真皮漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoid dendritic cell，pDC)。有研究通過免疫組化標(biāo)記MF皮損中的DC亞群，與正常人相比，3個亞群的皮膚DC數(shù)量均顯著增加，且以未成熟DC為主[17- 18]。推測MF中的DC具有雙重作用：成熟DC介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，而未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受反應(yīng)。從MF早期(Ⅰa/Ⅰb期)至腫瘤期(Ⅱb期)，LC數(shù)量顯著減少，意味著免疫系統(tǒng)被激活的可能性降低。Vieyra-Garcia等[19]研究發(fā)現(xiàn)MF中存在c-kit+DC，表達(dá)高水平的CCL18以招募良性浸潤性Th2細(xì)胞，再通過OX40/OX40L和CD40/CD40L通路驅(qū)動其非抗原依賴性激活，促進(jìn)皮膚炎癥發(fā)生，為腫瘤提供生長因子。

1.4 白細(xì)胞介素

MF早期以Th1細(xì)胞因子(IL- 2、IL- 12)占優(yōu)勢；隨著腫瘤T細(xì)胞在皮膚內(nèi)積聚增多，釋放更多Th2細(xì)胞因子(IL- 4、IL- 5、IL- 10和IL- 13)，導(dǎo)致干擾素(interferon，IFN)-γ生成減少并抑制Th1反應(yīng)。此外，有研究表明MF腫瘤細(xì)胞表達(dá)IL- 32水平與患者病情活動性呈正相關(guān)，且以劑量依賴方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活[20- 21]。在IL- 4和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的聯(lián)合作用下，IL- 32還可誘導(dǎo)CD1c+CD11c+mDCs和CD163+CD68+巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-32所誘導(dǎo)的mDCs屬于相對不成熟的DCs，可介導(dǎo)免疫耐受；而其誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞，屬于M2型巨噬細(xì)胞，可釋放多種促血管生成細(xì)胞因子和生長因子以促進(jìn)腫瘤生長。此外，IL- 32還可促進(jìn)此兩種細(xì)胞高表達(dá)吲哚胺2，3-雙加氧酶，后者是色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑中的關(guān)鍵限速酶，其高表達(dá)造成腫瘤微環(huán)境中色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代謝產(chǎn)物增加，明顯抑制T細(xì)胞增殖，活化Tregs，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，導(dǎo)致機(jī)體無法對腫瘤細(xì)胞識別和清除。

1.5 Toll樣受體

Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)作為先天性免疫系統(tǒng)的一部分，通過識別相應(yīng)配體，可激活DC產(chǎn)生多種細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)，還可引起抗細(xì)胞凋亡分子Bcl- 2下調(diào)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。既往多個研究發(fā)現(xiàn)TLR在MF中染色增強(qiáng)。Kado等[22]對8份MF組織進(jìn)行免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)，不同階段表達(dá)的TLR模式并無變化，腫瘤細(xì)胞以TLR4、TLR5、TLR6、TLR7染色陽性為主。而另一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，TLR7在MF中的表達(dá)低于正常對照組，且隨病程進(jìn)展而減少[23]。

1.6 程序性死亡[蛋白]- 1及其配體

程序性死亡[蛋白]- 1(programmed death- 1，PD- 1)是一種重要的下調(diào)型共刺激因子，在活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)，其在調(diào)節(jié)外周免疫耐受中發(fā)揮重要作用。程序性死亡[蛋白]配體- 1(programmed death ligand- 1，PD-L1)在DC、巨噬細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。PD- 1/PD-L1通路通過抑制T細(xì)胞抗原受體介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌發(fā)揮作用。既往研究證實(shí)PD- 1在MF腫瘤T細(xì)胞中呈高表達(dá)，但PD- 1是否隨病程發(fā)生變化目前尚存在不同觀點(diǎn)。Nguyen等[24]研究發(fā)現(xiàn)PD- 1在自然病程中無明顯變化趨勢，而Kantekure等[25]的研究結(jié)果則相反，后者的研究顯示PD- 1在MF腫瘤期的表達(dá)較早期減少。該研究對象為9例斑片/斑塊期和6例腫瘤期MF患者，PD- 1陽性表達(dá)超過25%的病例分別為77.8%(7/9)和50%(3/6)，PD- 1陽性表達(dá)超過50%的病例分別為33.3%(3/9)和16.7%(1/6)；而在大細(xì)胞轉(zhuǎn)化時，腫瘤細(xì)胞的PD- 1表達(dá)缺失。

2 免疫標(biāo)志物相關(guān)藥物

MF腫瘤微環(huán)境的轉(zhuǎn)化為多種治療方法的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。傳統(tǒng)治療如IFN-α、光療(包括補(bǔ)骨脂素聯(lián)合紫外線A、體外光化學(xué)療法等)均可誘導(dǎo)Th2向Th1表型轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)了抗腫瘤和抗病原體反應(yīng)，減少了腫瘤T細(xì)胞負(fù)荷[26- 27]。近年來關(guān)于MF免疫標(biāo)志物的研究為MF的治療提供了新思路。

2.1 抗T細(xì)胞表面抗原相關(guān)藥物

2.1.1 阿侖單抗

阿侖單抗是抗CD52的人源化單克隆抗體。一項(xiàng)納入22篇文獻(xiàn)(共323例患者)的系統(tǒng)綜述比較了阿侖單抗與吉西他濱或普拉曲賽治療SS和MF的療效，結(jié)果顯示阿侖單抗對SS患者的總體反應(yīng)率(overall response rate，ORR)為81%，完全緩解率(complete remission rate，CRR)為38%，其療效明顯優(yōu)于MF患者(ORR為29%，CRR為8%)[28]?？赡芘c阿侖單抗可清除患者循環(huán)血液中的記憶T細(xì)胞，而對MF皮膚常駐的效應(yīng)記憶T細(xì)胞無效有關(guān)。阿侖單抗低劑量組(10 mg/次，每周3次)與高劑量組(30 mg/次，每周3次)治療MF的療效相似，但高劑量組不良反應(yīng)更多，主要表現(xiàn)為骨髓抑制和繼發(fā)感染。

2.1.2 維布妥昔單抗

維布妥昔單抗通過抗CD30單克隆抗體與微管聚合物抑制劑偶聯(lián)，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂，現(xiàn)已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)治療CD30+間變性大細(xì)胞淋巴瘤。在大細(xì)胞轉(zhuǎn)化型MF患者中，目前已進(jìn)行了2個Ⅱ期臨床試驗(yàn)[29- 30]和1個Ⅲ期臨床試驗(yàn)[31]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)的ORR分別為53.6%(15/28)和70%(21/30)；Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，50%(24/48)的MF患者客觀緩解持續(xù)達(dá)4個月。維布妥昔單抗靜脈滴注1.8 mg/kg，每3周1次，至多治療16個周期，其主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛和疲勞[31]。

2.2 mogamulizumab

mogamulizumab是一種以CCR4為靶點(diǎn)的去乙酰化單克隆抗體，2018年被FDA批準(zhǔn)用于已接受至少1次系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性MF及SS。其作用一方面通過增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用去除腫瘤細(xì)胞；另一方面耗竭CCR4+Tregs，增強(qiáng)針對腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性免疫反應(yīng)。Duvic等[32]以21例MF患者為研究對象開展的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每周予0.5～1.0 mg/kg劑量的mogamulizumab，患者的ORR為36.8%，中位持續(xù)緩解時間為10.4個月，治療反應(yīng)與CCR4表達(dá)量無相關(guān)性，可能其介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用主要取決于自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量。隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[33]，相較于伏立諾他(400 mg/d，口服)，mogamulizumab(1 mg/kg，靜脈滴注，每周1次；持續(xù)4周后每2周維持1次)的中位無進(jìn)展生存期明顯延長(達(dá)7.6個月)，ORR為28%。mogamulizumab安全性高，無劑量限制毒性和最大耐受量，其與IFN、IL- 12和TLR激動劑等免疫治療藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高其療效。

2.3 白細(xì)胞介素相關(guān)藥物

IL- 12可增加Th1細(xì)胞因子、自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活性，阻止Th2細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生。重組人IL- 12治療23例早期MF(Ⅰa～Ⅱa期)患者的Ⅱ期臨床研究中，每周給藥2次，初始劑量100 ng/kg，持續(xù)2周后劑量增至300 ng/kg，治療6個月，最大治療時長為24個月，43%的患者獲得部分緩解，持續(xù)時間從3周至45周以上不等，且耐受性相對較好[34]。

地尼白介素(denileukin-diftitox，DD)是一種重組IL- 2-白喉毒素融合蛋白，靶向作用于腫瘤T細(xì)胞表達(dá)的IL- 2R，抑制惡性腫瘤細(xì)胞蛋白合成。CTCL患者接受DD治療的Ⅲ期臨床研究匯總數(shù)據(jù)顯示，9 μg/kg 組的ORR為31%,18 μg/kg組的ORR為47%,中位反應(yīng)持續(xù)時間達(dá)277 d[35]。近期出現(xiàn)一種新的基因重組融合蛋白E7777，具有與DD相同的氨基酸序列，但純度更高，活性蛋白單體種類的比例增加。日本的一項(xiàng)以外周血T細(xì)胞淋巴瘤和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤為研究對象的E7777 Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，3例MF患者中1例部分緩解、2例病情穩(wěn)定[36]。該試驗(yàn)最高劑量[12 μg/(kg·d)]組患者均出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，包括淋巴細(xì)胞減少、肝酶升高、脂肪酶升高、低血鉀、低白蛋白血癥、疲勞等，因此建議劑量為9 μg/(kg·d)[36]。隨后的Ⅱ期臨床試驗(yàn)擴(kuò)大了研究人數(shù)，連續(xù)5 d 靜脈滴注E7777 9 μg/(kg·d)，21 d 為1個周期，最多用藥8個周期，19例CTCL(包含12例MF)患者的客觀緩解率達(dá)31.6%[37]。目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)旨在評估其在復(fù)發(fā)或持續(xù)性CTCL患者中的療效(NCT01871727)[38]。

2.4 Toll樣受體激動劑

TLR激動劑可刺激DC產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α、IL- 10、IL- 12等炎性細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)而使Th1反應(yīng)增加，并激活自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)。咪喹莫特作為TLR7激動劑，已被用于治療斑片和斑塊期MF。研究顯示，咪喹莫特用于治療24例MF患者，71%出現(xiàn)完全緩解，17%病情穩(wěn)定，在緩解的患者中，不良反應(yīng)(如用藥部位的皮膚刺激)較為明顯[39]。咪喹莫特用于腫瘤期MF患者的效果也較好。Lewis等[40]用5%的咪喹莫特乳膏局部治療2例Ⅱb期MF患者，達(dá)到完全緩解。瑞喹莫德是TLR7和TLR8的激動劑，相較于咪喹莫特作用更強(qiáng)。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，采用0.03%或0.06%的凝膠劑型瑞喹莫德治療早期MF，最大劑量500 mg/d，最大治療面積100 cm2，每周3次，治療16周，ORR達(dá)75%，且未治療的皮損亦有明顯改善[41]。

2.5 程序性死亡[蛋白]- 1受體的人源化單克隆抗體

納武單抗和帕博利珠單抗均為針對PD- 1受體的人源化單克隆抗體，可阻礙PD- 1與其配體結(jié)合，從而使T細(xì)胞介導(dǎo)的惡性淋巴細(xì)胞被破壞。納武單抗用于13例MF患者的Ⅰb期臨床試驗(yàn)初步顯示其ORR為15%，2例出現(xiàn)部分緩解，9例病情穩(wěn)定，常見不良反應(yīng)為疲勞、皮膚異常(皮疹和瘙癢)和肺炎，多為輕度或中度[42]。帕博利珠單抗(2 mg/kg，每3周1次，最長24個月)治療晚期復(fù)發(fā)或難治性MF和SS的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，MF組ORR為55.6%(5/9)，其中1例完全緩解，4例部分緩解，2例病情穩(wěn)定，并顯示出持久反應(yīng)和良好的安全性[43]。根據(jù)該研究，帕博利珠單抗作為CTCL的一種治療方案被列入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南綱要，成為治療MF和SS的選擇之一。

2.6 組蛋白去乙?；敢种苿?/h3>

組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitor，HDACI)通過增加組蛋白的乙酰化程度，使核小體結(jié)構(gòu)松弛，激活抑癌基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)分化和凋亡。目前被FDA批準(zhǔn)用于治療MF和SS的HDACI僅有伏立諾他和羅米地辛[44]。伏立諾他為廣譜HDACI口服藥，推薦劑量為400 mg/d，ORR為29.7%；羅米地辛屬I類HDACI，推薦劑量為14 mg/m2，第1、8、15天靜脈滴注，28 d為1個療程，ORR為34%。目前一些新型HDACI被用于MF治療研究，如貝利司他、帕比司他、奎諾司他均已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，ORR分別為14%、17.3%、24%[45- 47]。HDACI的常見不良反應(yīng)為乏力、胃腸道癥狀及血象異常。此外，有文獻(xiàn)報道西達(dá)本胺成功治愈1例化療后復(fù)發(fā)的晚期MF患者，該患者口服西達(dá)本胺，每次30 mg，每周2次，第7周達(dá)到完全緩解，且無任何不良反應(yīng)[48]。

2.7 其他

此外，還存在其他免疫標(biāo)志物相關(guān)藥物，目前雖缺乏相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，但有理論基礎(chǔ)支持其應(yīng)用的可能性。伊馬替尼是一種阻斷c-kit、bcr-abl等多種受體的酪氨酸激酶抑制劑，有研究將其應(yīng)用于1例經(jīng)多種局部治療及化療后復(fù)發(fā)的Ⅱb期MF患者，效果明顯，其作用機(jī)制可能與c-kit+的DC有關(guān)[49]。Geskin等[50]通過聯(lián)合抗IL- 4、抗IL- 13抗體處理SS患者血液提取的CD4+T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)二者在抑制CTCL細(xì)胞生長方面具有協(xié)同作用。但對于相關(guān)藥物的切實(shí)療效尚缺乏臨床研究證據(jù)，且存在相反的個案報道，如兼具抗IL- 4和抗IL- 13作用的度普利尤單抗在治療特應(yīng)性皮炎時可誘發(fā)MF[51- 52]。此外，CCR7、IL- 32、OX40/OX40L及CD40/CD40L通路等在MF疾病發(fā)展中起促進(jìn)作用，提示其可作為新的治療靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

MF的治療需要個體化方案，應(yīng)在傳統(tǒng)藥物治療的基礎(chǔ)上，合理采用新型治療藥物。傳統(tǒng)藥物治療對于早期MF患者療效較好，但對于晚期MF患者效果欠佳，且常出現(xiàn)復(fù)發(fā)，易發(fā)展為難治性、預(yù)后不良病例。免疫標(biāo)志物相關(guān)研究的發(fā)展為MF的治療提供了新靶點(diǎn)，尤其改善了復(fù)發(fā)或難治性MF的治療現(xiàn)狀，有助于提高患者的生存率和生活質(zhì)量，未來仍需大樣本研究確定其療效、安全性、準(zhǔn)確劑量、聯(lián)合治療策略等。

作者貢獻(xiàn)：韓婕負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫論文；余紅負(fù)責(zé)審閱、修訂論文。

利益沖突：無