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    基因檢測在冠心病精準醫(yī)療中的應用進展

    2021-12-05 04:25:29文,周
    協(xié)和醫(yī)學雜志 2021年4期
    關鍵詞:冠心病因素

    陳 文,周 洲

    國家心血管病中心 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院實驗診斷中心 心血管疾病國家重點實驗室心血管疾病分子診斷北京市重點實驗室,北京 100037

    冠心病是我國最主要的致死性疾病之一,其發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢[1],給社會造成了巨大的疾病負擔。對冠心病及其相關危險因素進行更精準的篩查、診斷和治療,是實現(xiàn)健康中國的必由之路。精準醫(yī)學理念的提出是基于不同個體對于特定疾病的易感性或特定治療方案反應的差異性,而基因檢測技術的發(fā)展和檢測成本的下降不僅推動了該領域的飛速發(fā)展,也推動了冠心病精準醫(yī)療的進程。基因遺傳風險評分(genetic risk score, GRS)、單/多基因遺傳學檢測和藥物基因組學檢測是現(xiàn)階段冠心病及其相關危險因素預測、診斷和治療的主要內(nèi)容和方向。

    1 冠心病發(fā)病風險預測

    風險預測可以評估特定個體的冠心病發(fā)病風險,篩查冠心病高危人群,并可為不同危險分層的患者提供有效干預措施。目前基于傳統(tǒng)和遺傳因素的冠心病風險評估系統(tǒng)已相對成熟,但二者聯(lián)合應用將是未來趨勢。

    1.1 基于傳統(tǒng)因素的冠心病風險預測模型

    Framingham隊列研究揭示了諸多危險因素與冠心病的相關性,并于1967年開始建立心血管病風險評估模型[2],將性別、年齡、血壓、吸煙、總膽固醇以及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)等風險因素納入多元回歸方程,校正后的模型可適用于世界各地人群[3]。此模型對中老年短期疾病風險的預測較準確,但對年輕個體的預測效果不佳且不能預測終生疾病風險。隨后,美國社區(qū)動脈粥樣硬化組織、美國國立衛(wèi)生研究院國家心肺和血液研究所等組織在Framingham模型的基礎上進行了風險因素和評分系統(tǒng)改良[4- 5],中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院流行病學研究室、復旦大學公共衛(wèi)生學院建立了適合中國人群的預測模型,可用于不同個體的冠心病發(fā)病風險預測[6- 7]。上述模型以年齡、性別、血脂、血壓和是否吸煙等傳統(tǒng)冠心病危險因素為基礎,只有當風險因素累積到一定程度時,預測結果才較為可信,故在個體生命早期尤其是年輕患者中的預測價值不高,也很難預測早發(fā)型冠心病。

    1.2 基于遺傳因素的冠心病風險預測模型

    傳統(tǒng)危險因素(如高血壓、高膽固醇)均具有年齡相關性,且未考慮個體遺傳背景差異,即使涵蓋了家族史,遺傳因素的考量仍較模糊。此外,某些傳統(tǒng)危險因素也包含潛在的遺傳成份,例如血脂、血壓水平均受遺傳因素的調控。其中,血漿中的低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、HDL-C、甘油三酯水平約70%~80%是由遺傳因素調節(jié)[8]。GRS利用包含這些遺傳風險變異的微陣列對人群進行基因分型,經(jīng)加權計算得出預測模型,可消除傳統(tǒng)危險因素偏差,提供潛在的解決方案[9]。冠狀動脈疾病遺傳學聯(lián)盟和全球脂質遺傳學會等權威機構發(fā)現(xiàn)了157個可調節(jié)血脂水平的遺傳變異位點[10- 11]。高血壓、糖尿病最近也被發(fā)現(xiàn)與多個遺傳變異位點相關[12]。至于無潛在遺傳機制的傳統(tǒng)風險因素——吸煙,在近期的研究中被發(fā)現(xiàn)可與基因型相互作用而影響冠心病的發(fā)生,如單核苷酸多態(tài)性位點rs7178051[13]。一項納入100余萬人的研究證實,遺傳風險分層較傳統(tǒng)危險因素分層在某些方面具備一定的優(yōu)越性,且獨立于傳統(tǒng)危險因素[14]。

    GRS的另一主要優(yōu)點是遺傳信息與生俱來,終生不變且不受年齡的影響。DNA序列信息在人體終生穩(wěn)定,遺傳風險在個體出生時即可評估,因此GRS尤其適用于年輕群體。日本一項納入168 228人的大規(guī)模研究顯示,GRS對于遠期心血管死亡事件具有較好的預測效果[15]。另一項納入48 421人的研究發(fā)現(xiàn),GRS不僅可預測冠心病事件的發(fā)生,且可獨立于其他所有傳統(tǒng)風險因素預測冠心病事件的復發(fā)[16]。

    遺傳風險分層不僅可有效區(qū)分冠心病高危人群,且可有效區(qū)分他汀類藥物的受益人群。新近研究顯示,GRS的應用具有巨大優(yōu)勢,通過初級和二級預防均可改善冠心病的結局。在遺傳高危人群中,良好生活方式組比不良生活方式組冠心病的發(fā)生率降低了46%[17]。同樣,使用他汀類藥物亦可降低遺傳高危人群的冠心病發(fā)生風險近50%[18]。GRS的應用標志著冠心病預防模式的重要轉變。

    1.3 傳統(tǒng)因素聯(lián)合遺傳因素評估冠心病風險是未來趨勢

    遺傳風險分層的技術門檻正在逐步降低,可在全球范圍內(nèi)提供任何年齡段的風險分析,因此有可能徹底改變初級預防的篩查模式。由于大部分冠心病風險等位基因都屬于數(shù)量性狀位點,而已知冠心病風險位點只能解釋其遺傳力的21%[19],因此,在傳統(tǒng)風險評分系統(tǒng)中加入單個風險位點對風險評估能力的提高意義不大;而將全基因組關聯(lián)分析研究得到的位點進行整合,再結合傳統(tǒng)風險預測因素即可顯著提高對冠心病發(fā)病風險的預測能力。Abraham等[20]對5個前瞻性隊列進行傳統(tǒng)風險和遺傳風險預測,二者的預測風險比分別為1.28(95% CI:1.18~1.38)和1.74(95% CI:1.61~1.86)。若將二者結合,其預測能力將提高1.5%~1.6%(P<0.001),而當受試者年齡>60歲時,其預測能力的提高則更為顯著(4.6%~5.1%,P<0.001)。

    2 冠心病相關遺傳學診斷

    冠心病屬于環(huán)境因素和遺傳因素共同作用下的復雜疾病,無法僅從遺傳學角度解釋大部分患者的病因。家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)是一種常見遺傳性脂代謝異常疾病,也是冠心病的獨立危險因素。FH遺傳學檢測是冠心病精準醫(yī)療的代表。FH曾被認為是一種經(jīng)典的孟德爾單基因遺傳病。隨著遺傳學研究的深入,人們逐漸發(fā)現(xiàn)FH是具有多種遺傳模式的復雜單基因病[21]。5個常見致病基因(APOB、APOE、LDLR、PCSK9和LDLRAP1)中一個等位基因出現(xiàn)突變即可產(chǎn)生明顯的疾病表型[22],其中LDLR異常占全部遺傳病因的70%以上。其主要致病機制是膽固醇代謝基因功能異常導致的膽固醇水平終生過高,因此極大促進了冠心病的發(fā)生。

    FH并不罕見,實際發(fā)病率為1/200[23]。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院對1.3萬例急性心肌梗死患者評估發(fā)現(xiàn),F(xiàn)H患者占比高達4.2%[24]。FH患者較普通人發(fā)生冠心病的概率高10倍,早發(fā)型冠心病的概率高20倍[25]。

    盡管LDL-C水平在FH相關臨床決策中處于首要地位,但對早發(fā)型冠心病患者仍有必要進行FH致病基因篩查。國際常用的荷蘭DLCN和Simon診斷標準均強調診斷FH時應聯(lián)合基因檢測。確定致病基因不僅有助于明確診斷、提高診斷效率,還可指導治療方案、精細化風險分層。與攜帶LDLR突變的患者相比,無LDLR等位基因缺陷的患者使用他汀類藥物治療效果更好[26]。PCSK9功能獲得性突變患者或LDLR受體純合突變患者對PCSK9抑制劑反應較差[27]。即使相同LDL-C水平下,攜帶FH基因突變患者的冠狀動脈病變風險也會顯著增加[28]。鑒于FH多為常染色體顯性遺傳,先證者確診后,其他家庭成員應進行致病基因篩查以提早進行預防和藥物治療。

    3 冠心病精準藥物治療

    冠心病的個體化用藥基因檢測是冠心病精準醫(yī)療的主要應用之一。將基因組中的藥物效應位點信息納入常規(guī)臨床用藥管理,通過個體化藥物種類和藥物劑量選擇,可最大限度地提高療效和降低副作用,實現(xiàn)臨床個體化用藥。冠心病常用藥物的療效多與基因變異有關,依據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局給出的藥品標簽,冠心病藥物基因組學臨床應用最成熟的部分主要集中于以下兩類:(1)抗栓類藥物,又分為抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷等)和抗凝藥物(如肝素、華法林等);(2)他汀類藥物。

    3.1 抗栓類藥物

    抗血小板藥物氯吡格雷常與阿司匹林聯(lián)用進行血栓二級預防,最新指南明確指出常規(guī)應用藥物基因檢測可使高危血栓風險人群及抗血小板降階治療患者獲益[29]。氯吡格雷是一種前體藥物,口服后經(jīng)肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝為活性代謝產(chǎn)物。氯吡格雷代謝通路上的CYP2C19功能缺失性等位基因與氯吡格雷反應性低及不良臨床預后相關[30- 32]?,F(xiàn)臨床主要針對CYP2C19的兩個位點(636GG、681GG)進行基因檢測,其中,野生型*1/*1(636 GG、681 GG)屬于快代謝類型,臨床應用氯吡格雷時療效較佳,但需關注藥物劑量過剩帶來的出血風險;若其中一個位點出現(xiàn)雜合突變[*1/*2(636 GG、681 GA),*1/*3(636 GA、681 GG)]則屬于中代謝型,在臨床應用時常規(guī)劑量療效不佳,需增加藥物劑量;其他情況則屬于慢代謝型,氯吡格雷無效且風險顯著增加,易發(fā)生氯吡格雷抵抗事件,在臨床應用時建議更換為替格瑞洛等其他抗血小板藥物。

    NEnglJMed近期發(fā)表的大規(guī)模隨機對照試驗結果表明,支架植入術后的心肌梗死患者通過CYP2C19基因型指導個體化抗血小板降階治療的獲益不比強效抗栓標準治療差:對于預防1年內(nèi)血栓事件的療效不劣于替格瑞洛或普拉格雷強效標準治療,而且出血發(fā)生率更低[33]。另一項基因檢測指導氯吡格雷用藥的大規(guī)模隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),CYP2C19基因型指導個體化抗血小板藥物治療對于預防3個月內(nèi)缺血事件的療效優(yōu)于氯吡格雷標準治療,且出血風險無顯著差異[34]。以上研究結果進一步鞏固了CYP2C19基因檢測能夠改善抗血小板治療轉歸的理念,可使高危血栓風險人群及抗血小板降階治療患者獲益,為藥物基因組學指導個體化P2Y12受體抑制劑治療提供了強有力的循證醫(yī)學證據(jù)。

    3.2 他汀類藥物

    他汀類藥物是目前最有效的降低LDL-C水平的藥物,也是另外一種已廣泛應用于冠心病臨床藥物基因檢測的藥物。無法預測具體患者的藥物療效和安全性是他汀類藥物治療中的一大難題[35]。目前已發(fā)現(xiàn)40余個與之相關的基因,特別是參與他汀類藥物代謝的陰離子轉運多肽以及載脂蛋白E,其基因多態(tài)性分別可影響他汀類藥物的安全性和有效性[36]。Pandya等[37]在一項經(jīng)濟評論中寫到,將基因篩查應用于指導他汀類藥物種類和劑量選擇其實是更經(jīng)濟的手段。肌痛風險或降LDL-C能力等因素會改變他汀類藥物臨床應用的效益風險比,因此基因檢測對輔助臨床制定個體化治療方案具有重要意義。

    在臨床用藥實踐中合理應用藥物基因位點的變異信息,結合不同患者的血藥濃度進行檢測,是未來冠心病精準用藥的方向。

    4 小結與展望

    冠心病精準醫(yī)療有助于正確識別冠心病發(fā)病相關危險因素、進行遺傳風險評估及危險分層,為疾病預防和藥物治療提供理論基礎和實踐指導。隨著基因編輯技術的發(fā)展,在冠心病領域實施針對特異性靶點的個性化預防和基因治療正在逐步展開。因此,未來10年,基因檢測將為冠心病預防、藥物開發(fā)以及預測藥物的安全性和有效性等提供更多重要的個體化信息。

    作者貢獻:陳文負責查閱文獻、撰寫論文;周洲負責修訂、審核論文。

    利益沖突:無

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