中醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌的新進(jìn)展

李雪純，高司成，戴瑤瑤，祝峻峰

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我國臨床上發(fā)病率最高的四大惡性腫瘤之一，病死率僅次于肺癌、胃癌，在惡性腫瘤死亡順位中居于第三位[1]。其早期癥狀不明顯，隨著疾病的發(fā)展，可出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、乏力腹脹、黃疸，晚期更是伴隨癌性腹水、肝性腦病、上消化道出血、癌結(jié)節(jié)破裂出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，此時患者難以耐受手術(shù)切除等根治性治療方案，姑息治療成為首要選擇。中醫(yī)在治療肝癌時，強調(diào)從整體出發(fā)，運用辨證論治，扶助機體正氣，充分調(diào)動機體的防御功能，以此來殺滅腫瘤細(xì)胞和抑制其增殖，同時對癥下藥，達(dá)到改善臨床癥狀、減少并發(fā)癥發(fā)生的目的?，F(xiàn)將近些年對中醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合治療在延緩患者的生存期以及改善患者生存質(zhì)量方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病因病機

在古醫(yī)籍中，并無肝癌之說，而是結(jié)合臨床特點予以相應(yīng)論述，如“積聚”“癥瘕”“黃疸”“肥氣”“臌脹”。針對其病因病機，古代醫(yī)家多認(rèn)為癌病為機體正氣虛損，加之感受邪毒、七情內(nèi)傷、飲食失調(diào)、素有舊疾等導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、氣血津液運行失常，氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、熱毒等病理產(chǎn)物相互搏結(jié)終成有形之物。巢元方《諸病源候論·積聚病諸候》認(rèn)為“諸臟受邪，初未能積聚，留滯不去，乃成積聚?！?/p>

在繼承前人思想的同時，現(xiàn)代醫(yī)家對其也有相關(guān)論述。國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為正氣虧虛為決定因素，氣滯、血瘀、痰濁等病理產(chǎn)物蘊結(jié)而成的癌毒為必要條件，最終肝、脾、腎三臟同傷，發(fā)為本病[2]。王靈臺教授提出瘀痰熱毒滯結(jié)與脾腎臟腑虧虛相互影響，漸積成塊[3]。周岱翰教授認(rèn)為肝木過旺克伐脾土，肝郁化火傷陰，肝腎精血虧虛導(dǎo)致熱、瘀、虛的病理特點，日久機體發(fā)生惡變[4]。雖然各位醫(yī)家對肝癌的發(fā)病機制有獨到的見解，但大都認(rèn)為肝癌是一種全身屬虛、局部屬實的本虛標(biāo)實的疾病。

1.1辨證論治 迄今為止，尚未有統(tǒng)一的原發(fā)性肝癌辨證分型的標(biāo)準(zhǔn)，臨床通常根據(jù)對病因病機的分析以及實踐經(jīng)驗的總結(jié)分證論治，何任教授認(rèn)為辨證選方當(dāng)遵守“不斷扶正，適時祛邪，隨癥治之”的原則[5]。邵夢揚教授將肝癌辨為四型論治：肝氣郁滯型采用逍遙散加減；氣滯血瘀型選用膈下逐淤湯加減；濕熱結(jié)毒型以龍膽瀉肝湯合茵陳蒿湯加減治療；肝陰虧虛型采用滋水清肝飲加減[6]。名老中醫(yī)韓哲仙認(rèn)為肝癌的發(fā)生多是氣血痰瘀膠著，因此臨床上以鱉甲煎丸為基礎(chǔ)方，聯(lián)合三棱、莪術(shù)等破血之物消癥散結(jié)，同時，分期分型辨證論治：初期邪實較盛，則清熱利濕，行氣化瘀；中期邪實正虛，當(dāng)攻補兼施；晚期正虛更甚，則首要扶正固本，兼以消痞除脹[7]。

1.2中藥提取物的應(yīng)用 隨著分子生物學(xué)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)從中藥中提取具有廣泛藥理作用的成分, 也可達(dá)到抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫的目的。有研究發(fā)現(xiàn)蟲草素通過干擾 AKT 信號通路抑制肝癌細(xì)胞MHCC97H的生長、遷移與侵襲[8]。倪華等[9]發(fā)現(xiàn)將大黃素作用于人肝癌 Hep3b 細(xì)胞時，隨著濃度與時間的增加，抑制 Hep3b細(xì)胞凋亡的 Bcl-2、p-AKT 蛋白的表達(dá)量隨之下降，促進(jìn) Hep3b細(xì)胞凋亡的酶切 caspase-3蛋白的表達(dá)量隨之上升，最終得出了大黃素可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖的結(jié)論。王坦等[10]發(fā)現(xiàn)一定濃度的白藜蘆醇可以降低mTOR磷酸化水平，干預(yù)肝癌細(xì)胞RNA與能量的合成，將人SMMC-7721細(xì)胞抑制在G0/G1期，達(dá)到抑制增殖的作用。康志強等[11]采用對照組、模型組、苦參堿組與半枝蓮組相對比的形式研究半枝蓮抗肝腫瘤機制，結(jié)果顯示半枝蓮組的肝癌組織中ADAM10的陽性表達(dá)率及蛋白表達(dá)水平明顯低于其他各組，肝臟表面的癌結(jié)節(jié)數(shù)量最少，其抑瘤率與其他組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證實了半枝蓮的抗癌療效。

1.3兼癥的中醫(yī)治療 肝癌中晚期可兼見癌性發(fā)熱、疼痛、腹腔積液、黃疸等臨床表現(xiàn)，不僅影響患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重兼癥也是導(dǎo)致患者死亡的直接原因，因此隨癥治之同樣重要。近年臨床研究表明中藥治療肝癌中晚期出現(xiàn)的發(fā)熱、疼痛、腹水等療效顯著。朱兆承等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，服用加味小柴胡湯和新癀片的癌性發(fā)熱患者(42例)治療后的總有效率(73.81%)明顯高于單用新癀片治療的患者(42例，35.71%)。李秀麗等[13]將90例肝癌疼痛患者分為治療組60例，采用化瘀止痛膏外敷加“癌痛藥物治療三階梯療法”緩解癥狀；對照組30例，單獨使用癌痛藥物止痛。結(jié)果顯示治療組減緩癌痛的效果顯著優(yōu)于對照組，同時也避免了內(nèi)服藥物帶來的胃腸道等不良反應(yīng)。莫春梅等[14]采用自擬的通絡(luò)消水散聯(lián)合順鉑腹腔注射療法治療80例原發(fā)性肝癌伴腹水的患者，2個月后腹水改善總有效率85.00%，并降低了單用化療藥物后血象減少、胃腸道等不良反應(yīng)的發(fā)生率。劉滿成[15]進(jìn)行了加味大柴胡湯治療肝癌合并阻塞性黃疸的臨床研究，治療結(jié)果顯示加味大柴胡湯可以明顯改善患者黃疸、皮膚瘙癢、腹痛、腹水和陶土色大便等臨床癥狀和肝功能指標(biāo)。

2 中醫(yī)與西醫(yī)結(jié)合治療

毋庸置疑，西醫(yī)借助現(xiàn)代化的科學(xué)技術(shù)成果，通過科學(xué)與系統(tǒng)的研究方法對腫瘤組織進(jìn)行觀察，診斷清楚，治療明確，是目前肝癌患者首選的治療方法。但是，療效伴隨毒副反應(yīng)，適應(yīng)證伴隨禁忌證，單純的西醫(yī)治療常常收效甚微，因此，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與祖國醫(yī)學(xué)相結(jié)合，是達(dá)到增效減毒目標(biāo)的必然選擇。

2.1中醫(yī)藥與外科手術(shù)相結(jié)合 針對肝癌患者的外科治療包括肝切除術(shù)與肝移植術(shù)，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的肝癌根治性治療手段?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[16]表明，肝切除術(shù)適用于Child-Pugh A或B級、單個腫瘤直徑<5 cm或腫瘤數(shù)為2～3個且最大直徑≤5 cm、無脈管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；肝移植術(shù)適用于合并肝硬化、不能用手術(shù)切除的小肝癌患者，兩者互為補充。李建偉等[17]研究也證實，經(jīng)外科手術(shù)治療的患者生存率明顯增高。但是，面對機體不能耐受手術(shù)以及術(shù)后復(fù)發(fā)的情況，通過中醫(yī)藥扶正固本，也是延長生存期及減少術(shù)后復(fù)發(fā)行之有效的手段。何娜娜等[18]將選取的60例肝癌術(shù)后的患者分為觀察組與對照組各30例，對照組予以常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予以補腎健脾方、扶正抑瘤方，結(jié)果顯示在術(shù)后療效、血清免疫因子水平變化情況以及不良反應(yīng)方面，觀察組均優(yōu)于對照組。斯韜等[19]用Cox模型回顧性分析了78例接受過肝癌切除術(shù)的患者可能影響術(shù)后無病生存期的相關(guān)因素，得出長期服用中藥軟肝利膽湯可明顯延長患者的無病生存期的結(jié)論，證實了中藥可以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

2.2中醫(yī)藥與局部消融相結(jié)合 近年來，利用影像技術(shù)指導(dǎo)，采用物理方法直接使局部的腫瘤組織發(fā)生壞死的治療手段在臨床得到日益的重視。目前臨床上應(yīng)用較多的是射頻消融(radio frequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、高功率超聲聚焦消融(high power focused ultrasound ablation，HIFU)以及無水乙醇注射治療(percutaneous ethanol injection，PEI)、冷凍治療等。參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[16]，局部消融適用于直徑不超過5 cm的單發(fā)腫瘤; 數(shù)目不超過3個且最大直徑應(yīng)≤3 cm的腫瘤; 無血管、膽管內(nèi)以及鄰近器官的浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Child-Pugh A或B級的肝癌患者。Cucchetti等[20]研究發(fā)現(xiàn)，針對早期的較深部位的肝癌以及2～3個直徑不超過3 cm的中央型肝癌，RFA的療效優(yōu)于外科手術(shù)，但發(fā)熱、乏力、對相鄰器官組織的熱輻射損傷、腹腔內(nèi)的出血感染、膽管的損傷等不良反應(yīng)，局限了消融術(shù)在臨床上的應(yīng)用范圍，因此消融術(shù)前后尋求有效的中醫(yī)辨證治療可以減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。李明等[21]選取了58例肝癌患者進(jìn)行了前瞻性的隨機臨床試驗，給予觀察組(29例)患者在射頻消融術(shù)前靜滴康艾注射液，術(shù)后5 d，觀察組的患者總體健康情況、機體功能均高于對照組，惡心嘔吐、食欲減退、腹瀉疼痛、失眠等不良反應(yīng)的評分低于對照組。毛魁等[22]選取150例患者進(jìn)行參麥注射液對肝癌射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響的研究，結(jié)果表明聯(lián)合參麥注射液治療的75例觀察組患者血清甲胎蛋白(AFP)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)等指標(biāo)的改善程度較對照組更顯著，觀察組1年存活率、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(90.67%，16.00%)優(yōu)于對照組(66.67%，41.33%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3中醫(yī)藥與TACE相結(jié)合 TACE又稱為介入治療，是通過化療藥物或栓塞劑阻斷腫瘤細(xì)胞的血供，從而導(dǎo)致腫瘤組織壞死凋亡的治療手段。該技術(shù)創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)及并發(fā)癥少、療效快、可多次反復(fù)治療，適用于不能手術(shù)切除的中晚期肝癌，且無嚴(yán)重的肝腎功能障礙，無嚴(yán)重的凝血功能異常的情況。中藥聯(lián)合TACE術(shù)治療肝癌體現(xiàn)在兩個方面：一是作為介入治療的藥物直接注入機體，使腫瘤細(xì)胞變性壞死。王永輝等[23]將入組的患者隨機分為聯(lián)合組(28例)與單純組(28例)，聯(lián)合組的治療方案為多次交替注入超液化碘油、奧沙利鉑 、氟脲苷(5-FUDR)、鴉膽子油乳劑 ，并在TACE術(shù)后次日靜脈滴注鴉膽子油乳劑，單純組不進(jìn)行鴉膽子油乳的動脈栓塞與靜脈滴注，在完成治療以及隨訪后結(jié)果顯示，鴉膽子油乳劑在提高TACE術(shù)的療效以及改善患者免疫狀況方面均有良好的療效。另一方面，中醫(yī)藥聯(lián)合TACE栓塞術(shù)對其增效減毒作用同樣不可忽視。石芳毓等[24]對包括6 493例肝癌患者的7種不同類型的中醫(yī)藥聯(lián)合介入治療的相關(guān)臨床試驗進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示康艾+TACE的研究方案能夠更好地提高療效，華蟾素+TACE的方案則能夠更好地減少栓塞術(shù)后的發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛、腹脹等并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量。

2.4中醫(yī)藥與放療相結(jié)合 放射治療分為外放療和內(nèi)放療，屬于肝癌中晚期伴肝外轉(zhuǎn)移的姑息療法，Ursino等[25]研究發(fā)現(xiàn)，臨床多選用利用射線在機體外對肝腫瘤進(jìn)行治療的外放式療法，但由于肝臟的耐受性低以及伴隨放射性肝病的風(fēng)險，放射療法在治療HCC方面發(fā)揮的作用相對有限。如何選擇適合的中藥聯(lián)合放療治療肝癌是我們臨床研究的重點。葛靜等[26]觀察軟肝利膽湯聯(lián)合介入以及三維適形放療對肝癌細(xì)胞免疫的影響，結(jié)果顯示放療后患者易出現(xiàn)的惡心嘔吐以及血象減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率有所下降。楊世榮等[27]選用艾迪注射液聯(lián)合三維適形放療法抗腫瘤治療，患者半年生存率以及細(xì)胞免疫功能均優(yōu)于單純應(yīng)用放射療法。譚新勁等[28]研究發(fā)現(xiàn)運用三維適形放療(3DCRT)同時加用復(fù)方甘草酸苷可以明顯減少放射后肝功能的異常與肝損傷的發(fā)生率。

2.5中醫(yī)藥與分子靶向藥物相結(jié)合 肝癌發(fā)展到晚期時常伴隨血管、淋巴結(jié)侵犯、肝外轉(zhuǎn)移等，已成為肝切除術(shù)、肝移植術(shù)的禁忌證，局部消融術(shù)以及TACE術(shù)也失去了臨床價值，因此尋求對全身性的治療方法成為首要選擇，分子靶向藥物與中醫(yī)藥聯(lián)合，共同作用于全身的癌細(xì)胞，可以有效延長患者的生存周期，提高患者的生活質(zhì)量。其中，分子靶向藥物中的索拉菲尼是晚期肝癌的一線治療藥物。一項大型的隨機對照的三期臨床試驗[29]證實索拉菲尼治療組，中位總生存期、中位疾病進(jìn)展時間、疾病控制率都明顯優(yōu)于安慰劑組。近年在索拉菲尼聯(lián)合中藥共同治療晚期肝癌方面也取得了長足的進(jìn)步，錢國武等[30]選取116例肝癌患者探究平消片對中晚期肝癌患者的臨床療效，治療組在口服甲苯磺酸索拉非尼的基礎(chǔ)上加服平消片，對照組單服索拉非尼片，在進(jìn)行12周的治療后，觀察到對照組的臨床獲益率為70.69%，客觀緩解率為 25.86%，治療組的臨床獲益率為84.48%，客觀緩解率51.72%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且KPS評分、血清AFP以及1年存活率等相關(guān)指標(biāo)，2組間的對比較為顯著。馮麗華等[31]研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼片聯(lián)合華蟾素片能夠顯著增高患者的臨床獲益率，改善白細(xì)胞、總膽紅素和谷丙轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)，并且降緩患者的疼痛，改善患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

3 小結(jié)與展望

肝癌是一種非常復(fù)雜的疾病，病因與發(fā)病機制仍未完全明確，早期時疾病難以察覺，中晚期時難以控制疾病的惡化，因此增加了臨床治療的難度，目前尚未有完全治愈的臨床方案可供選擇。追本溯源，不論主癥兼癥，前人對原發(fā)性肝癌的治療都有其獨到的見解和顯著的臨床療效，現(xiàn)代分子生物學(xué)對中藥藥理的探索使得中醫(yī)對肝癌的治療邁上了新的臺階。同時，將中醫(yī)與西醫(yī)的治療方法有機融合，取長補短，優(yōu)勢互補，拓寬了中醫(yī)在治療肝癌方面的應(yīng)用范圍。在疾病早期采用中西醫(yī)結(jié)合治療，可以預(yù)防肝炎、肝硬化向肝癌的轉(zhuǎn)變，固本清源；肝切除術(shù)與肝移植術(shù)后，服用中藥可以防止肝癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移；肝動脈栓塞術(shù)與局部消融術(shù)后，中藥可以明顯減緩不良反應(yīng)；最后疾病發(fā)展到終末期，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)的治療方法，雙管齊下，以減輕患者的疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，盡可能地延長生存期，以期能夠做到“帶瘤生存”。但是，中醫(yī)對肝癌的辨證分型暫無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一些經(jīng)驗方缺乏大樣本的隨機臨床對照實驗以明確療效，以及如何更好地將中醫(yī)與西醫(yī)的治療方法結(jié)合起來，共同行抗腫瘤治療，需要在今后的實踐中不斷積累經(jīng)驗，找到治療肝癌的“最優(yōu)解”。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。