中醫(yī)治療慢性心力衰竭利尿劑抵抗所致水腫的研究進(jìn)展

林 瓏,王吟春,劉冠男,高麗霓,張辰浩

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最重要的死因[1-2]，主要表現(xiàn)為呼吸困難、液體潴留、乏力等。利尿劑是唯一可以控制CHF水鈉潴留的藥物[3-5]，在CHF的治療中起著重要作用，可以減輕心臟負(fù)荷，消除或減輕水腫。但有時(shí)在長(zhǎng)期足量使用利尿劑后，利尿效果減弱或消失，無(wú)法達(dá)到減輕水腫的預(yù)期效果，此現(xiàn)象稱為利尿劑抵抗[6]。中醫(yī)最早對(duì)心力衰竭水腫病的認(rèn)識(shí)見(jiàn)于《素問(wèn)·水熱穴論》：“故水病下為跗腫大腹，上為喘呼，不得臥者，標(biāo)本俱病。”心力衰竭伴利尿劑抵抗在中醫(yī)古代文獻(xiàn)中未被系統(tǒng)描述，根據(jù)相應(yīng)的臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)“痰飲”“水腫”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出了“平治于權(quán)衡，去菀陳莝……開(kāi)鬼門(mén)，潔凈府”的治療原則，為后世治療水腫病提供了理論依據(jù)。近年來(lái)大量相關(guān)臨床研究及基礎(chǔ)研究證明中藥可以改善心力衰竭水腫癥狀、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后，具有療效確切、毒副作用小的優(yōu)勢(shì)[7]。筆者通過(guò)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed等檢索工具檢索2014年1月—2019年1月關(guān)鍵詞為“慢性心力衰竭”“水腫”“利尿劑抵抗”“中醫(yī)藥”的相關(guān)期刊文獻(xiàn)資料，選擇報(bào)告治療病種為慢性心力衰竭利尿劑抵抗、治療方法為中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合的文獻(xiàn)，排除非心源性水腫研究，資料來(lái)源不明、與臨床實(shí)際情況明顯不符研究和綜述類文獻(xiàn)，現(xiàn)將近5年中醫(yī)藥治療CHF利尿劑抵抗所致水腫取得的成效和研究進(jìn)展報(bào)道如下。

1 中 藥

1.1中藥湯劑 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為心力衰竭水腫的病機(jī)為陽(yáng)虛水泛、心腎失調(diào)，以本虛標(biāo)實(shí)為基本特征[8-9]。真武湯治療心力衰竭利尿劑抵抗所致水腫療效顯著，臨床研究較多。馬曉昌教授認(rèn)為治療當(dāng)扶正固本，兼顧祛邪[10]。心陽(yáng)虛損，久病及腎，導(dǎo)致腎陽(yáng)虛衰，水液代謝失調(diào)，發(fā)為水腫。治療上以益氣溫陽(yáng)治氣、利水消腫治水為法，方用真武湯加減。運(yùn)用此方后患者心悸、下肢水腫等癥狀多有明顯改善[11]。

臨床研究顯示，真武湯有較強(qiáng)的利尿作用，能減少抗利尿激素的分泌，維持體內(nèi)水液代謝平衡[12]。真武湯聯(lián)合西醫(yī)治療心腎陽(yáng)虛型心力衰竭，可顯著降低血清氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natrlwetic pepticle,NT-proBNP)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，有效改善患者肢體水腫[13]。夏建文等[14]研究發(fā)現(xiàn)小劑量多巴胺、呋塞米聯(lián)合真武湯合丹參飲加減治療慢性心力衰竭合并利尿劑抵抗療效較佳。舒揮文等[15]在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用加味真武湯(真武湯加豬苓、桂枝、丹參、炙甘草)，能明顯緩解患者心悸、水腫的癥狀，增強(qiáng)心肌收縮力，降低腦鈉肽(Brain natriuretic peptide, BNP)水平，改善心力衰竭患者心功能，提高生活質(zhì)量。

基礎(chǔ)研究顯示，真武湯可使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)/絲/蘇氨酸激酶受體4(Sma and Mad Homologue 4,Smad 4)的表達(dá)水平降低，升高基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1) 水平，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)含量，起到改善心室重塑，緩解心肌肥厚，延緩心力衰竭進(jìn)展的作用[16]。真武湯通過(guò)提高心力衰竭大鼠左室射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)和左室短軸縮短率 (fractional shortening,FS)水平，降低血清生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(growth stimulation expressed gene2,ST2)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-33水平，以此來(lái)調(diào)控IL-33/ST2L信號(hào)通路，改善心室重構(gòu)，治療心力衰竭[17]。

其他利水消腫方劑也有治療慢性心力衰竭利尿劑抵抗水腫的作用。防己黃芪湯具有益氣祛風(fēng)、健脾利水的功效。曹軍等[18]發(fā)現(xiàn)防己黃芪湯與西藥聯(lián)合使用可有效改善患者病情，提高心力衰竭所致水腫的治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)。

霍娟勇[19]在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上配合益氣強(qiáng)心湯治療難治性心力衰竭利尿劑抵抗水腫，益氣強(qiáng)心湯具有溫陽(yáng)利水、益氣扶正之效，其組方為黃芪、炮附子、丹參、葶藶子、白術(shù)、茯苓、人參、干姜、白芍藥、三七、延胡索。能顯著緩解心力衰竭患者胸悶、喘促、水腫的癥狀，改善心功能，抑制心肌損傷，延緩心肌重構(gòu)。

付曉芳等[20]在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用自擬消腫方(由紫蘇葉、桔梗、淡附片、生姜、豬苓、澤瀉、白術(shù)、茯苓、丹參、白芍組成)治療慢性心力衰竭伴嚴(yán)重下肢水腫患者，結(jié)果提示該方能使患者小腿周徑顯著減少，尿量明顯增多，改善NT-proBNP、6 min步行實(shí)驗(yàn)等心功能指標(biāo)，提高生活質(zhì)量。

1.2中成藥 芪藶強(qiáng)心膠囊具有利水消腫、活血通絡(luò)的作用，主要由黃芪、人參、附子、葶藶子、丹參、澤瀉、玉竹、紅花、桂枝、香加皮、陳皮等中藥組成。在慢性心力衰竭常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上給予芪藶強(qiáng)心膠囊，可提高患者左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)，降低BNP水平，增加尿量[21]，有效緩解慢性心力衰竭患者水腫、心慌、乏力、呼吸困難等癥狀。該藥已被納入2014 版《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》推薦藥物[22]。

Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊，可降低慢性心力衰竭患者的NT-proBNP水平，具有提高LVEF、改善NYHA心功能分級(jí)、增加6 min步行距離的效果。

心脈隆注射液為復(fù)方多肽類制劑，主要成分為核苷酸、利尿肽、活性氨基酸等[24]。是由美洲大蠊干品先經(jīng)過(guò)浸漬、減壓濃縮、洗脫柱分離得到心脈隆浸膏，再經(jīng)溶液溶解而成，具有利水、活血、益氣、溫陽(yáng)的功效。仝淼等[25]發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液聯(lián)合芪紅膠囊具有利尿作用，能改善患者水腫癥狀，提高心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生存質(zhì)量。

2 中醫(yī)外治法

2.1艾灸 艾灸具有溫經(jīng)散寒、扶陽(yáng)固脫、消瘀散結(jié)的功效，具有簡(jiǎn)便易行、療效顯著、安全性高等優(yōu)點(diǎn)[26]。如《靈樞·官能》言“針?biāo)粸椋闹?。”艾灸常與針刺合用治療心力衰竭水腫。唐波炎等[27]研究發(fā)現(xiàn)在抗心力衰竭西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加用艾灸中脘、關(guān)元、氣海及三陰交穴，能有效減輕心力衰竭患者體質(zhì)量、促進(jìn)尿液排泄，使體表水腫完全消退時(shí)間縮短。艾灸對(duì)機(jī)體免疫、血液循環(huán)等都有一定的調(diào)節(jié)作用[28]，能改善心力衰竭患者水腫癥狀。冰硝散外敷配合涌泉穴艾灸治療后，小腿周徑變化明顯，較單純冰硝散外敷更能有效緩解陽(yáng)虛水泛型心力衰竭患者的下肢水腫[29]。隔姜灸是一種在皮膚與艾柱間襯隔姜片后施灸的灸法，其操作方法為：將新鮮生姜切成直徑2～3 cm，厚度約0.3 cm的薄片，中間以針刺數(shù)孔，置于腧穴或患處，再將合適大小的艾柱放在姜片上點(diǎn)燃施灸[30]。隔姜灸具有溫經(jīng)通絡(luò)、祛寒止痛的作用，丁永勇等[31]用隔姜灸治療陽(yáng)虛水泛型心力衰竭利尿劑抵抗患者較單純采用西藥治療，能更顯著增加患者尿量。

2.2穴位敷貼 中藥貼敷臍周通過(guò)皮膚吸收滲透藥效，發(fā)揮經(jīng)絡(luò)、藥物雙重治療作用，促進(jìn)膀胱氣化，增加排尿，以此激發(fā)經(jīng)氣、疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和臟腑氣血陰陽(yáng)、祛除病邪[32]。心力衰竭心腎陽(yáng)虛型水腫患者在西醫(yī)常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用肉桂、干姜、益母草、黃芪等中藥神闕穴外敷治療[33]，效果顯著。

此外，西藥常規(guī)治療聯(lián)合針灸、穴位敷貼等綜合療法，在臨床中也被廣泛采用[34]。其中，以平補(bǔ)平瀉手法中等刺激量針刺足三里、神門(mén)、內(nèi)關(guān)、復(fù)溜、三陰交，聯(lián)合耳穴埋針交感、心、神門(mén)等穴，結(jié)合穴位敷貼，用活血止痛膏將藥丸(藥丸制備：丹參、人參、紅花、附子、黃芪、葶藶子、商陸各50 g磨粉與姜汁調(diào)勻攢成藥丸)貼敷于膻中、神門(mén)穴。諸法合用起到活血化瘀、溫陽(yáng)利水之效，能改善患者心功能，避免西藥的毒副作用。

2.3中藥超聲導(dǎo)入法 中藥超聲離子導(dǎo)入法使用中藥濃縮藥膏，通過(guò)超聲波作用，經(jīng)皮膚穴位或黏膜導(dǎo)入體內(nèi)。其機(jī)制是通過(guò)空化、制熱、機(jī)械、對(duì)流運(yùn)輸?shù)仁蛊つw滲透性增加[35]，綜合了針灸、超聲理療和中藥外敷的優(yōu)點(diǎn)。此法應(yīng)用于解決利尿劑抵抗的問(wèn)題，具有療效確切、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)。常立萍等[36]采用胡椒、蔥白神闕穴超聲導(dǎo)入療法配合西藥規(guī)范化治療心力衰竭，能增強(qiáng)膀胱氣化功能、促進(jìn)排尿，從而改善心力衰竭患者氣短乏力、少尿水腫的癥狀，改善利尿劑抵抗，且有減少利尿劑及強(qiáng)心藥物劑量的作用。

3 小 結(jié)

目前，西醫(yī)對(duì)于利尿劑抵抗常見(jiàn)的處理策略有：停用影響利尿劑作用效果的藥物，換用或在使用襻利尿劑的基礎(chǔ)上加用新型利尿劑，改變給藥方式、由靜脈注射改為靜脈持續(xù)泵入、超濾等[37]。以上措施可使心力衰竭癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、低血壓等不良反應(yīng)。新藥血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦不排鈉而增加自由水的排出，能在一定程度上減輕利尿劑抵抗[38]，但價(jià)格昂貴[39]，且不能降低心力衰竭患者的遠(yuǎn)期病死率[40]。

中醫(yī)藥在改善心力衰竭水腫癥狀、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后、降低病死率等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，運(yùn)用中醫(yī)整體觀念、辨證論治的優(yōu)勢(shì)。采用中藥湯劑、中成藥、針灸、穴位敷貼等手段治療心力衰竭利尿劑抵抗所致水腫均取得較好療效，并且可以減少西藥的不良反應(yīng)，較單純應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療慢性心力衰竭療效更佳。目前尚缺乏中醫(yī)藥防治心力衰竭利尿劑抵抗水腫的大樣本臨床研究和相關(guān)的機(jī)制研究，有必要運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)手段進(jìn)行更規(guī)范的科學(xué)研究，以進(jìn)一步指導(dǎo)中醫(yī)藥治療心力衰竭利尿劑抵抗水腫的臨床實(shí)踐。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。