兒童泌尿系結(jié)石病因研究進(jìn)展

李夢(mèng)鑫，張犁，丁景泉，賈弘乾，徐彥，朱清毅，顧曉箭

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

0 引言

兒童泌尿系結(jié)石是世界范圍內(nèi)特別是發(fā)展中國(guó)家一個(gè)重要的健康問(wèn)題，常導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀，危重者可能出現(xiàn)臟器功能衰竭甚至引起患兒死亡[1]。自21世紀(jì)以來(lái)，兒童泌尿系結(jié)石發(fā)病率正在飛速提升，特別是2008年“三聚氰胺”事件后，在全國(guó)嬰幼兒的結(jié)石篩查中，相當(dāng)數(shù)量的“自發(fā)結(jié)石”被發(fā)現(xiàn)[2]。有研究顯示，在我國(guó)新疆部分地區(qū)住院的泌尿系結(jié)石患者中，兒童患者的占比甚至超過(guò)了成人[3]。結(jié)石的高復(fù)發(fā)率是困擾患兒的主要問(wèn)題。兒童結(jié)石3年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，遠(yuǎn)高于成人[4]。兒童泌尿系結(jié)石的病因研究正逐漸成為泌尿外科醫(yī)師及相關(guān)研究者關(guān)注的重點(diǎn)。本文結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)兒童泌尿系結(jié)石的病因研究進(jìn)展進(jìn)行回顧與分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 代謝因素

絕大多數(shù)的泌尿系結(jié)石患兒存在代謝紊亂問(wèn)題，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)及美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)等指南將兒童泌尿系結(jié)石列為高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)石，推薦進(jìn)行全面性的代謝評(píng)估，為結(jié)石的防治提供幫助[5-7]。兒童泌尿系結(jié)石的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括高鈣尿、高草酸尿、低枸櫞酸尿及胱氨酸尿等[6]。

1.1 高草酸尿癥

高草酸尿癥是草酸鈣結(jié)石患兒最常見(jiàn)的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。尿液中草酸鈣的溶解度是產(chǎn)生結(jié)晶體的決定因素，其受尿液草酸鹽濃度升高的影響是等摩爾尿鈣濃度升高的10倍[8]。目前，通常將高草酸尿癥分為原發(fā)性、腸源性及食源性3種。

原發(fā)性高草尿癥(PH)是一種先天性的常染色體隱性遺傳疾病，表現(xiàn)為草酸和乙二酸代謝缺陷，根據(jù)其基因缺陷的不同可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型是由于肝臟中過(guò)氧化物酶體丙氨酸：乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏造成的。Ⅱ型是由于缺乏存在于肝細(xì)胞和白細(xì)胞胞漿中的乙醛酸還原酶/羥丙酮酸還原酶。Ⅲ型與基因HOGA1有關(guān)，HOGA1編碼一種線粒體酶。

腸源性高草酸尿癥是一種由腸道對(duì)草酸的病理性高吸收引起的疾病，其患病率尚未得到系統(tǒng)的確定。據(jù)報(bào)道，兒童克羅恩病腸切除術(shù)后草酸鈣結(jié)石的患病率為28%[9]。腸源性高草酸尿多與患兒存在炎癥性腸病、慢性腹瀉及腸道菌群失調(diào)有關(guān)[10]。腸道高草酸尿的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是由兩個(gè)伴隨因素繼發(fā)的，即腸道內(nèi)草酸溶解度的增加和由于膽鹽導(dǎo)致的腸對(duì)草酸的通透性增加。

食源性高草酸尿由于草酸及其前體的攝入增加引起[11]。有研究顯示，攝入大量富含草酸鹽食物(每日約800mg草酸鹽)的患者，其尿草酸排泄量顯著高于正常人，而減少草酸鹽的攝入能夠有效緩解高草酸尿癥狀,使尿草酸排泄維持在正常水平[12]。

1.2 胱氨酸尿癥

胱氨酸尿是一種少見(jiàn)疾病，但其卻是兒童胱氨酸結(jié)石形成的最主要原因。文獻(xiàn)報(bào)道約50%的胱氨酸尿患者在10歲以前發(fā)生結(jié)石，而有40%-50%在10-20歲期間發(fā)生第一次結(jié)石[13]。關(guān)于胱氨酸尿的首次描述是在1810年，Wollaston首次發(fā)現(xiàn)其引發(fā)的不同尋常膀胱結(jié)石。二十年后，Berzelius認(rèn)識(shí)到其不是氧化物，并根據(jù)來(lái)源于膀胱將其命名為胱氨酸。

胱氨酸尿癥是屬常染色體遺傳疾病，包括完全隱性遺傳和非完全隱性遺傳兩類(lèi)，前者基因突變位于2號(hào)染色體短臂的 SLC3A1 基因，后者基因定位于 19 號(hào)染色體長(zhǎng)臂的 SLC7A9 基因[14]。胱氨酸尿以腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)二元氨基酸(胱氨酸、鳥(niǎo)氨酸、賴(lài)氨酸和精氨酸)障礙為特征[14]。

1.3 高鈣尿癥

高鈣尿通常被認(rèn)為是鈣性腎結(jié)石最常見(jiàn)的代謝危險(xiǎn)因素。1940年，F(xiàn)locks[15]首次報(bào)道了尿鈣排泄過(guò)多與結(jié)石形成之間的聯(lián)系。

根據(jù)高鈣尿癥產(chǎn)生的機(jī)制，可將其分為特發(fā)性及繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。特發(fā)性高鈣尿癥(HI)是指在沒(méi)有高鈣血癥和其他已知的高鈣尿癥原因的情況下，尿鈣排泄增加的臨床情況。隨著對(duì)特發(fā)性高鈣尿癥認(rèn)識(shí)的深入，越來(lái)越多的兒童高鈣尿癥患者被發(fā)現(xiàn)。繼發(fā)性高鈣尿癥較為少見(jiàn)，常見(jiàn)于遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、Dent 病、Bartter 綜合征、家族性低鎂血癥高鈣尿癥伴腎鈣質(zhì)沉著、高鹽高蛋白飲食及利尿劑使用等病因[10]。

1.4 低枸櫞酸尿癥

低枸櫞酸尿癥是兒童泌尿系結(jié)石患者的常見(jiàn)代謝問(wèn)題，特別是含鈣結(jié)石患兒，其定義是尿中的檸檬酸排泄量低于320mg/天[16]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，泌尿系結(jié)石患者的低枸櫞酸尿癥發(fā)生率很高，從20%到60%不等[17]。在結(jié)石患兒與正常人之間未發(fā)現(xiàn)腸道吸收、血清濃度及枸櫞酸過(guò)濾負(fù)荷的差異。相反，一些代謝異常，如遠(yuǎn)端腎小管酸中毒[18]、低鉀血癥。

枸櫞酸的抑石作用與以下幾種機(jī)制相關(guān)：①枸櫞酸鹽與鈣離子形成可溶性絡(luò)合物，從而降低尿鈣的濃度；②抑制晶體生長(zhǎng)和聚集從而減少鈣鹽的尿液過(guò)飽和；③增強(qiáng)尿液中其他結(jié)石抑制物質(zhì)的活性，如TH蛋白、焦磷酸鹽[19]。

2 解剖因素

研究表明，尿路解剖缺陷導(dǎo)致尿結(jié)石易感性，伴隨的尿液淤滯被認(rèn)為促進(jìn)結(jié)晶加速尿晶體的發(fā)展、滯留和結(jié)石的形成[20]。局部解剖結(jié)構(gòu)改變常見(jiàn)于腎盂輸尿管結(jié)合部狹窄(UPJO)、膀胱輸尿管反流(VUR)、髓質(zhì)海綿腎(MSK)及其他的泌尿系統(tǒng)異常等[21]。

2.1 腎盂輸尿管連接狹窄

腎盂輸尿管連接狹窄導(dǎo)致尿從腎盂流入輸尿管的流量減少。未經(jīng)治療的UPJO可引起腎盂積水、慢性感染或尿石癥，并常常導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性惡化。大多數(shù)UPJO病例是先天性的。

UPJO的病因有兩種：一種是內(nèi)源性的，表現(xiàn)為功能失調(diào)的平滑肌區(qū)域和過(guò)度的膠原沉積；另一種是外源性的，包括穿過(guò)異常血管和收縮纖維組織帶、炎癥性疾病和惡性腫瘤[22]。腎盂輸尿管連接處梗阻患者并發(fā)腎結(jié)石的幾率高達(dá)16%-30%。由于尿潴留和感染，UPJO患者易形成結(jié)石。腎集合系統(tǒng)梗阻，導(dǎo)致尿液淤積和結(jié)晶聚集的延遲沖洗，促進(jìn)成核、結(jié)晶生長(zhǎng)、聚集和最終結(jié)石的形成。支持上述病理生理學(xué)的一個(gè)事實(shí)是，糾正UPJO后結(jié)石的復(fù)發(fā)率非常低[23]。

2.2 膀胱輸尿管反流

膀胱輸尿管反流是兒童泌尿系結(jié)石最常見(jiàn)的解剖風(fēng)險(xiǎn)因素[24]。VUR指為尿液從膀胱逆行進(jìn)入輸尿管，它是一種解剖和功能障礙，具有潛在的嚴(yán)重后果，如復(fù)發(fā)性尿路感染、尿路結(jié)石及腎盂腎炎。在無(wú)癥狀的正常人群中，其檢出率為0.4%-1.8%[25-26]。

根據(jù)VUR潛在的病因可將其分為原發(fā)性或繼發(fā)性。原發(fā)性VUR是由于短黏膜下膀胱內(nèi)的輸尿管隧道在晚期限改變?yōu)檩斈蚬馨螂走B接處，缺乏足夠的逼尿肌的支持，形成輸尿管口的側(cè)向位移或輸尿管口畸形。繼發(fā)性VUR是一種功能性障礙，是由于下尿路功能障礙導(dǎo)致膀胱壓力異常增加而引起的反流。膀胱出口梗阻，如后尿道瓣膜、輸尿管旁憩室、神經(jīng)源性膀胱功能障礙、尿肌過(guò)度活動(dòng)或逼尿肌尿道協(xié)同障礙等功能障礙可能是繼發(fā)性VUR的潛在原因[27]。

2.3 髓質(zhì)海綿腎

髓質(zhì)海綿腎常表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)腎臟的單個(gè)或多個(gè)乳頭腎內(nèi)髓質(zhì)集合管和錐體部乳頭管呈梭形或小囊狀擴(kuò)張為主要特征的病變，多伴發(fā)感染和尿路結(jié)石形成[28]。它是腎鈣質(zhì)沉著癥和鈣性腎結(jié)石的一個(gè)眾所周知的原因。MSK在一般人群中的患病率尚不清楚，但在復(fù)發(fā)性腎鈣結(jié)石患者中較為常見(jiàn)(12%-20%)[29]。

反復(fù)性腎結(jié)石是MSK最常見(jiàn)的臨床問(wèn)題，常以腎臟散在小結(jié)石為特征。在這些結(jié)石形成患者中，高鈣尿和低枸櫞酸尿也很常見(jiàn)，并伴有相對(duì)較高的尿液pH值和尿液淤積在擴(kuò)張管中，它們是磷酸鈣及草酸鈣結(jié)石形成的原因。

3 感染因素

兒童感染性結(jié)石約占所有泌尿系結(jié)石的10%-15%，主要由六水磷酸銨鎂和碳酸磷灰石組成，其與尿路感染密切相關(guān)[30]。其并發(fā)癥包括膿腎、腎周膿腫形成及腎盂腎炎，這可導(dǎo)致腎功能衰竭，甚至某些患兒因此死亡[31]。研究顯示，約14%接受保守治療的鹿角型感染性結(jié)石患者出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能衰竭，9%的患者因腎功能惡化而需要透析治療[32]。

脲酶細(xì)菌的感染是感染性結(jié)石形成的必要條件[33]。尿素在脲酶作用下分解出銨和二氧化碳，銨離子與水合成氫氧化銨(強(qiáng)堿)，使尿pH值明顯升高，當(dāng)pH值達(dá)到7.2時(shí)，銨離子可與尿中的磷酸根及鎂離子結(jié)合，形成六水磷酸銨鎂，同時(shí)來(lái)自尿素的二氧化碳水合為碳酸，碳酸分解成碳酸氫根后，又進(jìn)一步分解為碳酸根，碳酸根與尿中的鈣和磷酸根結(jié)合形成碳酸磷灰石。

變形桿菌是最常見(jiàn)的脲酶產(chǎn)生菌，而少數(shù)其他革蘭氏陰性或陽(yáng)性菌也可以產(chǎn)生脲酶。解脲脲原體和解脲棒狀桿菌是脲酶的制造者，它們不能被傳統(tǒng)的尿培養(yǎng)分離出來(lái)，需要專(zhuān)門(mén)的鑒定試驗(yàn)[34]。有研究表明，引起泌尿系感染的產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌可能來(lái)自于腸道，屬條件致病菌[35]。此外，銨離子的存在會(huì)破壞移行細(xì)胞粘多糖層，它與水結(jié)合形成親水涂層，作為保護(hù)層，減少晶體和細(xì)菌對(duì)尿路上皮細(xì)胞的粘附。因此，銨離子與粘多糖層的結(jié)合被認(rèn)為降低了它們的親水性，從而利于細(xì)菌的附著。

4 遺傳因素

21世紀(jì)以來(lái)，遺傳因素逐步兒童泌尿系結(jié)石病因研究的一個(gè)熱點(diǎn)，與一般人群相比，結(jié)石形成者的一級(jí)親屬的腎結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是普通人的 2-16 倍[36]。研究表明，在結(jié)石門(mén)診就診的患者中，單基因遺傳病的患病率為15%，包括腎小管酸中毒、巴特綜合征、原發(fā)性高草酸尿和胱氨酸尿。對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，腎結(jié)石的病因涉及遺傳和環(huán)境因素。盡管如此，遺傳對(duì)這些特發(fā)性結(jié)石患者結(jié)石形成的影響仍然是相當(dāng)大的。目前，國(guó)際多項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)和候選基因研究，表明許多基因和分子途徑有助于形成結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)兒童泌尿系結(jié)石單基因和多基因因素的遺傳學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)以下因素在兒童泌尿系結(jié)石的病因?qū)W中起重要作用：轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道；離子、質(zhì)子和氨基酸；鈣敏感受體(G蛋白偶聯(lián)受體)信號(hào)通路；以及維生素D、草酸、半胱氨酸、嘌呤和尿酸的代謝途徑[37]。這些進(jìn)展增加了我們對(duì)兒童泌尿系結(jié)石發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，有望促進(jìn)結(jié)石患兒精準(zhǔn)醫(yī)療方法的靶向治療的未來(lái)發(fā)展。兒童泌尿系結(jié)石的單基因遺傳疾病據(jù)結(jié)石中是否含鈣分為兩大類(lèi)。

4.1 含鈣性泌尿系結(jié)石疾病

特發(fā)性高鈣尿癥為常染色體顯性遺傳的單基因疾病，也可為多基因遺傳的一部分。尿鈣排泄增加可由過(guò)量吸收或腎鈣泄漏引起。迄今為止，腺苷酸環(huán)化酶10 (ADCY10)和維生素D受體(VDR)已被報(bào)道與吸收性特發(fā)性高鈣尿癥[38]的病因有關(guān)。

巴特綜合征是一種腎小管病，以低鉀血癥性堿中毒、低血壓、高腎貧血性醛固酮增多、尿前列腺素排泄增加和伴腎鈣質(zhì)沉著的高鈣尿?yàn)樘卣鱗39]。目前，已有六個(gè)基因的突變導(dǎo)致了這種表型。Ⅰ-Ⅳ的突變基因分別為NKCC2、ROMK、CLCNKB、BSND、CaSR、ClC-5。Ⅰ-Ⅳ型是常染色體隱性遺傳，V型巴特綜合征表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。

腎小管酸中毒(RTA)是由于腎臟泌氫或重吸收碳酸氫鹽的能力下降而引起的陰離子間隙正常的代謝性酸中毒[40]，其所致的堿性尿、高尿鈣、高尿磷及低枸櫞酸尿皆為碳酸磷灰石形成危險(xiǎn)因素。兒童RTA患者應(yīng)考慮單基因缺陷。H+-ATP酶兩個(gè)亞基α4(ATP6V0A4)及β1(ATP6V1B1)的突變或者AE1基因(SLC4A1)突變可導(dǎo)致孤立的dRTA的發(fā)生[41]。碳酸酐酶Ⅱ基因(CA2)的突變則導(dǎo)致pRTA和dRTA的同時(shí)出現(xiàn)。最近的報(bào)告中顯示，在89例臨床診斷為遺傳性dRTA的患者中，有71.9%的受試者被發(fā)現(xiàn)存在ATP6V0A4、ATP6V1B1及SLC4A1的突變[42]。

原發(fā)性高草尿癥(PH)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，與過(guò)量草酸產(chǎn)生和尿草酸排泄相關(guān)，增加草酸鈣結(jié)石形成和腎鈣質(zhì)沉著的風(fēng)險(xiǎn)[43]。根據(jù)PH基因缺陷的不同可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型PH是由編碼肝臟過(guò)氧化物酶丙氨酸-乙醛酸鹽轉(zhuǎn)氨酶(AGXT或AGT)的基因缺陷所致，AGT參與乙醛酸鹽向甘氨酸的轉(zhuǎn)化，PH病例中約80%為Ⅰ型；Ⅱ型PH是由編碼胞質(zhì)酶乙醛酸鹽還原酶/羥基丙酮酸還原酶(GRHPR)的基因缺陷所致，GRHPR參與乙醛酸鹽向羥乙酸鹽的轉(zhuǎn)化，PH病例中約10%為Ⅱ型；Ⅲ型PH是由編碼線粒體4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶的HOGA1基因突變所致。

4.2 非含鈣性泌尿系結(jié)石疾病

胱氨酸尿癥是引起胱氨酸結(jié)石的遺傳學(xué)原因。胱氨酸尿癥患者腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸受損，近端腎小管重吸收濾過(guò)的胱氨酸減少，導(dǎo)致尿中胱氨酸排泄量增加。胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)基因?yàn)镾LC3A1和SLC7A9。SLC3A1基因缺陷編碼rBAT，雙親胱氨酸排泄量正常，為常染色體隱性遺傳；SLC7A9基因缺陷編碼氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，為常染色體顯性遺傳病。國(guó)外學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)研究，在胱氨酸尿患者中探索其他基因，如SLC1A5和SLC7A10，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致病突變[44-45]。

遺傳性高尿酸血癥表現(xiàn)為腎性高尿酸尿和持續(xù)性低尿酸血癥，由近端小管對(duì)尿酸的重吸收障礙引起。其相關(guān)的基因突變包括：SLC2A9、SLC22A12、GLUT9等。

5 藥物因素

藥物性結(jié)石占所有泌尿系結(jié)石的1%-2%[46]。藥物誘發(fā)結(jié)石的形成涉及兩種主要機(jī)制，因此可分為兩種主要類(lèi)型：一類(lèi)為含藥物性結(jié)石，其中藥物和/或其代謝物是結(jié)石的全部或部分成分。第二類(lèi)為藥物代謝誘導(dǎo)的泌尿系結(jié)石，其中藥物通過(guò)干擾鈣、草酸鹽、磷酸鹽、尿酸或嘌呤代謝或尿液pH值的代謝作用誘導(dǎo)結(jié)石的形成[47]。

只有有限比例的患兒服用廣泛使用的藥物治療(如三氨蝶呤、喹諾酮類(lèi)、頭孢曲松或磺胺類(lèi)藥物)后，會(huì)出現(xiàn)晶體尿或結(jié)石。這表明藥物引起的結(jié)石形成不僅與藥物本身的因素相關(guān)，而且與藥物和患者之間的相互作用因素相關(guān)[48]。特定疾病應(yīng)警惕藥物誘發(fā)腎結(jié)石的可能性。例如，胃腸疾病建議使用抗酸劑或磺酰胺衍生物；關(guān)節(jié)病或其他疼痛，使用止痛劑或抗炎劑；尿路感染，使用泌尿系抗菌劑；高血壓，使用三氨蝶呤；青光眼或癲癇，使用碳酸酐酶抑制劑或抗驚厥衍生物。

從近20年來(lái)全球范圍的資料看來(lái)，兒童及青少年尿路結(jié)石的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增長(zhǎng)，而這種增長(zhǎng)的似乎廣泛存在于發(fā)達(dá)及欠發(fā)達(dá)地區(qū)[49]。相較于微創(chuàng)手術(shù)及體外沖擊波碎石等成熟的治療手段，預(yù)防結(jié)石的形成對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)才是最好的保持健康的方式。因此，明確泌尿系結(jié)石的病因或風(fēng)險(xiǎn)因素顯得至關(guān)重要，從而通過(guò)識(shí)別高危人群和預(yù)先防止復(fù)發(fā)結(jié)石形成來(lái)有效地指導(dǎo)和治療患兒。