高血壓前期的研究進(jìn)展

任邦嘉欣 陳明

(重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400016；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

高血壓前期是指對(duì)無(wú)高血壓病史及未服用抗高血壓藥的成年人，兩次或兩次以上在不同時(shí)間測(cè)得血壓為120～139/80～89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，是2003年美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第7次報(bào)告(JNC-7)經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的討論后提出的一個(gè)定義[1]。此后，各地區(qū)指南先后對(duì)該血壓范圍進(jìn)行了定義，中國(guó)在2018年修訂中國(guó)高血壓防治指南時(shí)，仍將血壓分為正常血壓、正常高值和高血壓三類，其中定義的正常高值血壓即等同于JNC-7提出的高血壓前期[2]。隨著研究進(jìn)展，2017年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)等機(jī)構(gòu)共同制定的高血壓診療指南將已發(fā)生心血管疾病的患者或10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)≥10%的患者啟動(dòng)抗高血壓藥治療的時(shí)機(jī)及血壓控制目標(biāo)降低為130/80 mm Hg[3]，這意味著目前越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到高血壓前期在高血壓防治中的重要地位。

在本篇綜述中，筆者復(fù)習(xí)了現(xiàn)有文獻(xiàn)，目的是為臨床醫(yī)生和其他從事衛(wèi)生保健行業(yè)的專業(yè)人員在個(gè)人和人群水平上降低與高血壓前期相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 高血壓前期患病率的研究

高血壓前期是世界范圍內(nèi)發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家跨越年齡、性別、種族和地理界限的一種常見疾病，在不同國(guó)家和地區(qū)的人群中都有著相當(dāng)高的患病率。在中國(guó)，一項(xiàng)納入6個(gè)省份共47 495例成年人的研究[4]顯示：高血壓前期的患病率為36.4%，其中男性(41.1%)>女性(33.2%)，且相比以往的研究，高血壓前期的患病率較前明顯升高。韓國(guó)蔚山大學(xué)一項(xiàng)納入11 754例20歲以上韓國(guó)受試者的研究[5]發(fā)現(xiàn)：高血壓前期總體患病率為36.8%，男性(48.5%)明顯大于女性(29.2%)。Tabrizi等[6]針對(duì)伊朗2 818例年齡在15～65歲受試者的研究發(fā)現(xiàn)：高血壓前期的患病率為47.3%，其中男性(52.9%)>女性(41.8%)，且城市(48.9%)>農(nóng)村(45.8%)。此外，美國(guó)一項(xiàng)包含30 958例年齡在20歲以上受試者的研究[7]顯示：在2012年，高血壓前期的患病率為28.2%，但較1999年有所下降(31.2%)。

2 高血壓前期的危險(xiǎn)因素

在各種不同的研究中可發(fā)現(xiàn)，高血壓前期存在一些較普遍的危險(xiǎn)因素，包括：男性、高齡、高鹽飲食、超重/肥胖以及脂代謝異常等。

在眾多危險(xiǎn)因素中，超重/肥胖是高血壓前期的一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素，其對(duì)高血壓前期的早期篩查有重要意義。許多研究表明，血壓與體重指數(shù)(body mass index，BMI)之間存在顯著的相關(guān)性。如一項(xiàng)包含218例13～19歲青少年的研究[8]表明：BMI與收縮壓和舒張壓之間存在顯著的正相關(guān)性(r分別為0.254和0.216，P=0.001)，體表面積與收縮壓和舒張壓之間也存在顯著的正相關(guān)(r=0.407，P=0.001；r=0.183，P=0.007)。另一項(xiàng)包含2 008例中年女性及1 610例中年男性的研究[9]顯示：無(wú)論男女，在BMI>21 kg/m2時(shí)，基線BMI與收縮壓升高量呈正相關(guān)(男性：β=0.104，P<0.001；女性：β=0.109，P<0.001)。這種關(guān)系提示對(duì)超重/肥胖人群篩查高血壓前期的必要性：超重/肥胖人群不僅高血壓前期患病率高，其進(jìn)展為高血壓的可能性也同時(shí)增加，故對(duì)此類人群應(yīng)加強(qiáng)早期篩查及干預(yù)。

除較為公認(rèn)的危險(xiǎn)因素外，一些新的研究提出了高血壓前期更多的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入8個(gè)橫斷面研究的meta分析[10]顯示：血尿酸水平與高血壓前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。而Talikoti等[11]的研究表明：與對(duì)照組相比，高血壓前期受試者的超敏C反應(yīng)蛋白水平明顯升高。此外，Wrobel等[12]的研究表明高血壓前期的病因可能與血紅蛋白氧合的改變有關(guān)。

3 高血壓前期的危害

3.1 高血壓前期與心腦血管疾病

許多研究表明，高血壓前期是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨血壓的升高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)升高。Whelton等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，隨著收縮壓水平的升高，患者發(fā)生動(dòng)脈硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)事件增加，收縮壓每升高10 mm Hg，ASCVD的調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比為1.53(95%CI1.17～1.99)，與收縮壓水平為90～99 mm Hg的患者相比，收縮壓水平為120～129 mm Hg的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)比為4.58(95%CI1.47～14.27)。Chen等[14]的研究顯示，正常高值血壓患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.31(95%CI0.91～1.89)，冠心病風(fēng)險(xiǎn)為1.21(95%CI0.70～2.11)。值得注意的是，高血壓前期患者存在多種心血管危險(xiǎn)因素，這些因素導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加，而在大多數(shù)研究中，在評(píng)估高血壓前期風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，對(duì)常見的共病因素進(jìn)行了調(diào)整，如年齡、性別、吸煙和血脂等。

3.2 高血壓前期與代謝綜合征

高血壓前期與代謝綜合征的聯(lián)系是緊密的，美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)所定義的代謝綜合征其中一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即是血壓>130/85 mm Hg[15]。在同時(shí)患有高血壓前期與代謝綜合征的患者中，二者會(huì)共同導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是冠心病和心力衰竭[16]。但目前對(duì)二者的全因死亡率的研究并未得出明確結(jié)論，其可能與肥胖悖論相關(guān)。

在代謝綜合征的眾多癥候中，糖尿病與高血壓前期的關(guān)系尤其值得關(guān)注。研究證明，高血壓前期患者更易患糖尿病。San Antonio Heart研究[17]表明：高血壓前期患者的糖尿病患病率為12.4%(95%CI10.4～14.9)，血壓正常的糖尿病患病率為5.6%(95%CI4.7～6.8)。高血壓前期患者易患糖尿病的原因，可能與高血壓前期患者常伴有胰島素抵抗有關(guān)。在Talikoti等[11]的研究中，高血壓前期受試者的胰島素和胰島素抵抗指數(shù)較對(duì)照組明顯升高。但目前仍需更多的研究以明確高血壓前期與糖尿病的關(guān)系。

3.3 高血壓前期的靶器官損害

眾所周知，長(zhǎng)期處于高血壓狀態(tài)的患者，其心臟會(huì)受到相應(yīng)的損害，而高血壓前期亦對(duì)心臟功能及結(jié)構(gòu)有一定影響。韓國(guó)一項(xiàng)納入52 111例受試者的研究[18]發(fā)現(xiàn)：與正常血壓人群相比，高血壓前期患者相對(duì)室壁厚度增加的OR為2.35(95%CI2.10～2.64)，左室肥厚的OR為1.82(95%CI1.49～2.21)，表明高血壓前期患者已出現(xiàn)一定程度的心臟結(jié)構(gòu)改變。

高血壓前期除損害心臟外，對(duì)腎臟同樣存在損害。一項(xiàng)包含7個(gè)前瞻性研究的meta分析[19]顯示：高血壓前期患者相比于理想血壓人群，其患慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加(pooledRR1.28，95%CI1.13～1.45)。提示高血壓前期是新發(fā)慢性腎臟病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，一項(xiàng)包含1 059例患者的研究[20]發(fā)現(xiàn)：在高血壓前期患者中，血糖水平與尿微量白蛋白有顯著相關(guān)性，糖尿病亞組與正常血糖亞組的OR為2.68(95%CI1.54～4.67)；而在理想血壓人群中，血糖水平與尿微量白蛋白無(wú)顯著相關(guān)性。這項(xiàng)研究提示高血壓前期并發(fā)糖尿病患者更易出現(xiàn)腎損害。

4 高血壓前期的生化標(biāo)志物

目前針對(duì)高血壓前期的生化標(biāo)志物的研究較少。Turgunova等[21]對(duì)938例受試者進(jìn)行的研究表明：高血壓前期患者的膽固醇水平、LIGHT蛋白較理想血壓組人群的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年來(lái)，針對(duì)環(huán)狀RNA的研究越來(lái)越多，有學(xué)者認(rèn)識(shí)到環(huán)狀RNA可在高血壓患者的多種組織和體液中檢測(cè)到[22]。Wu等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA hsa-circ-0005870在高血壓患者血清中表現(xiàn)出顯著下調(diào)，因此，該環(huán)狀RNA可能是診斷高血壓的一個(gè)新的生物標(biāo)志物。該研究還發(fā)現(xiàn)，hsa-circ-0005870-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)可能是原發(fā)性高血壓發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制。除此之外，越來(lái)越多的環(huán)狀RNA對(duì)高血壓前期或高血壓患者的診斷或隨訪意義被發(fā)現(xiàn)。

5 高血壓前期的治療

5.1 高血壓前期的非藥物治療

自從提出高血壓前期這個(gè)概念后，非藥物治療，即生活方式干預(yù)，一直是針對(duì)高血壓前期最基礎(chǔ)的干預(yù)措施。所謂生活方式干預(yù)，包括減輕體重、增加體育活動(dòng)、減少鹽的攝入以及保持良好的睡眠等措施。美國(guó)的一項(xiàng)大型高血壓防治計(jì)劃提出DASH(Dietary Approach to Stop Hypertension)飲食，這種飲食模式富含新鮮蔬果、低脂乳品、禽肉、魚、大豆和堅(jiān)果，少糖、少紅肉，其飽和脂肪酸和膽固醇低，富含鉀、鎂、鈣等微量元素、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)和纖維素[24]。DASH飲食可有效降低血壓。Hashemi等[25]對(duì)80例高血壓前期的2型糖尿病患者進(jìn)行的研究顯示：給予DASH飲食的患者較糖尿病飲食患者收縮壓明顯降低。所以針對(duì)當(dāng)前高血壓前期患者，DASH是最優(yōu)的膳食方案。

5.2 高血壓前期的藥物治療

目前針對(duì)高血壓前期的藥物治療問題，最主要的即是高血壓前期是否需藥物治療。根據(jù)現(xiàn)有的研究可知，抗高血壓藥治療能給高血壓前期患者帶來(lái)獲益是毋庸置疑的。Volpe等[26]對(duì)近年幾項(xiàng)有關(guān)正常高值血壓藥物治療的研究進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高或非常高的患者，在改變生活方式后血壓控制仍不理想的情況下給予單藥降壓治療可帶來(lái)獲益，其中，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物具有較好的藥物耐受性及依從性。PREVER-Prevention研究[27]顯示：氯噻酮/阿米洛利組的高血壓發(fā)病率明顯低于安慰劑組(HR0.56，95%CI0.38～0.82)。但值得注意的是，在該研究中降壓治療組患者的遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組無(wú)明顯差異。該結(jié)果可能與隨訪時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)。Thomopoulos等[28]進(jìn)行的納入24項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的meta分析顯示：降壓治療可降低血壓在正常高值范圍且無(wú)心肌梗死、左心室功能不全和心力衰竭病史的受試者的致命性和非致命性心血管事件的發(fā)生率。

近年出現(xiàn)的一些新型抗高血壓藥對(duì)高血壓前期患者的療效也是值得關(guān)注的。如目前大量研究已證實(shí)具有明確的降壓作用的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。Kario等[29]對(duì)SACRA研究結(jié)果中血壓為130～159/80～99 mm Hg的人群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)恩格列凈10 mg/d治療組24小時(shí)收縮壓下降10 mm Hg(95%CI6.7～13.4)，較對(duì)照組明顯下降。另外如中樞型抗高血壓藥腦氨基肽酶A抑制劑，NEW-HOPE 2b期研究[30]顯示，在高風(fēng)險(xiǎn)、多樣化人群中，氨基肽酶A抑制劑Firibastat或比其他單藥治療更為有效。雖然目前對(duì)新型抗高血壓藥的研究仍集中在臨床高血壓患者群體，但其是否能用于高血壓前期患者控制血壓，以及給予相應(yīng)治療后其心血管事件等的改變值得進(jìn)一步研究。

雖然研究證明及時(shí)給予高血壓前期藥物治療可為患者帶來(lái)獲益，但在實(shí)際臨床工作中，考慮到患者的依從性和經(jīng)濟(jì)條件等，藥物治療通常是在非藥物治療一段時(shí)間后未能達(dá)到理想降壓效果后開始的。因此，高血壓前期患者是否給予藥物治療需結(jié)合患者個(gè)體情況而定，對(duì)伴有心血管疾病高危因素的患者則應(yīng)更加積極地給予抗高血壓藥治療。

6 總結(jié)與展望

高血壓前期是一個(gè)由正常血壓向高血壓進(jìn)展的過渡階段，也是高血壓防治中的一個(gè)至關(guān)重要的階段。在2009年，美國(guó)高血壓協(xié)會(huì)(ASH)提出高血壓的新概念，即：高血壓是一種由多種病因引起的、進(jìn)行性的心血管綜合征，是一種能導(dǎo)致心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能改變的綜合征[31]。新概念淡化了血壓值在高血壓診斷中的重要程度，而更為重視心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能改變。目前對(duì)高血壓前期的研究已證明，高血壓前期雖未達(dá)臨床高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但已對(duì)人體產(chǎn)生了有害影響。因此，加強(qiáng)高血壓前期的檢測(cè)、篩查以及治療，尤其是藥物治療，應(yīng)當(dāng)是高血壓防治的重中之重。

此外，根據(jù)現(xiàn)有的研究可看出，高血壓前期雖已不是一個(gè)新概念，但相關(guān)的研究仍有欠缺，對(duì)高血壓前期的藥物治療方案、高血壓前期伴有其他合并癥的研究仍較少，今后仍需開展更多的相關(guān)研究，以積累更多的研究資料，從而能對(duì)高血壓前期患者采取更合理的診療方案。