胸腔鏡下肺楔形切除術在早期肺癌的應用

羅于杰 綜述，朱 冰 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院胸心外科，重慶400010)

目前，肺癌的發(fā)病率和病死率均位居所有惡性腫瘤首位[1],且發(fā)病率逐年增高。肺癌按其病理類型可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(NSCLC)。由于小細胞肺癌惡性程度高，即使早期被發(fā)現(xiàn)，也往往已發(fā)生轉移，預后極差。對于小細胞肺癌而言，目前一線治療方案是聯(lián)合化療，一般不建議手術。對于肺癌而言，早發(fā)現(xiàn)、早治療可以極大地改善預后。不同學科對于早期肺癌的定義均不同，在病理學中早期肺癌強調的是無淋巴結轉移和血管侵襲，而在影像學中早期非侵襲性肺癌定義為肺磨玻璃結節(jié)(GGO)中實性成分最大直徑與腫瘤最大直徑的比值小于0.5[2]。目前，臨床上有較多學者把原位癌和依據(jù)肺癌TNM分期標準處于ⅠA期的NSCLC歸類為早期肺癌[3]。早期肺癌可起源于支氣管黏膜上皮、支氣管腺體和肺泡上皮，可以向支氣管管腔內或向鄰近肺組織內生長，通常體積較小，一般不伴有周圍組織侵犯，常無遠處器官轉移，對肺組織的功能未造成影響或僅有輕度影響[4]。目前，早期肺癌的治療提倡的是多學科的綜合治療，但以外科手術為主的綜合治療方式作為首選治療方式已被得到公認[5]。隨著時代的不斷變遷，手術方式從傳統(tǒng)開放手術到微創(chuàng)手術再到機器人手術，機器人手術由于價格高、安全性無法保障等多方面因素尚未在臨床上被廣泛普及應用，目前應用最廣的依然是電視胸腔鏡輔助下的微創(chuàng)手術。對于肺切除而言，隨著1995年美國肺癌研究組的一項前瞻性多中心隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與肺葉切除術相比，有限的肺切除術不能改善圍手術期的發(fā)病率、死亡率或術后晚期肺功能。因切除有限會導致較高的死亡率和局部復發(fā)率，即使對于周圍性T1N0 NSCLC患者，也必須考慮選擇肺葉切除術[6]。此后肺葉切除術聯(lián)合系統(tǒng)淋巴結清掃術成為無手術風險的早期肺癌患者的標準治療術式。但隨著經(jīng)濟的發(fā)展、人們生活水平的提高，人們對健康體檢的意識也逐漸加強，加之醫(yī)療設備的精確度不斷提高，使得亞厘米級的肺小結節(jié)在臨床上越來越多地被發(fā)現(xiàn)。隨著新版《肺癌TNM分期》的發(fā)布，以及臨床實際的不斷變化。根據(jù)第 8 版《肺癌 TNM 分期》，RAMI-PORTA 等[7]比較了臨床分期(c)cⅠA1、cⅠA2、cⅠA3及病理分期(p)為pⅠA1、pⅠA2、pⅠA3 期的患者術后 5 年生存率的差異，結果顯示分期為cⅠA1、cⅠA2、cⅠA3的患者 5 年生存率分別為 92%、83% 及 76%。分期為 pⅠA1、pⅠA2、pⅠA3患者的 5 年生存率分別為 91%、86%及81% 。由此可見，即使對于ⅠA期的NSCLC，也應有更精細的分期，以選擇更為合適的治療手段。隨著人們對肺癌分期逐漸精細化，微創(chuàng)外科的理念也逐步得到人們的重視[8]，這不僅表現(xiàn)在對切口的微創(chuàng)化，更要求在完整切除腫瘤的基礎上盡可能多地保留患者肺功能，縮短手術時間，以減輕手術對患者的打擊。多年前，胸腔鏡下亞肺葉切除術已用于早期肺癌的治療。一般而言，亞肺葉切除術包括肺段切除術和楔形切除術。利用三維CT支氣管血管成像技術定位病變可以為肺段切除或亞肺段聯(lián)合切除方式提供便利，且目前已經(jīng)有大量的研究支持肺段切除術在ⅠA期NSCLC中的應用[9-10]，其適用范圍已經(jīng)得到美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南推薦。但肺段切除術時間相對較長[11]，且段間平面的處理面積更大，增加術后漏氣發(fā)生率[12]，從而延長患者住院時間。就上述問題而言，對于切除范圍和臨床預后之間的平衡點，依然有值得突破的地方。胸腔鏡下楔形切除術是一種非解剖性肺實質切除術，該術式無須解剖支氣管、血管，直接楔形切除包含病變在內的部分肺組織，其適應證主要為肺轉移性腫瘤，其他手段不能明確病理且臨床不排除腫瘤可能的肺結節(jié)，以直徑小于3 cm的肺良性結節(jié)，以及本文將討論肺功能差或全身狀態(tài)不佳的早期原發(fā)性肺癌。目前，楔形切除術尚無絕對禁忌證，非解剖性切除及切除范圍有限是限制其應用的主要因素。對于部分早期肺癌患者而言，接受楔形切除術可能是一個更好的選擇，但選擇楔形切除術需要考慮以下問題。

1 楔形切除術的根治效果

腫瘤的直徑、病理類型、手術切緣等方面均會影響手術效果，就腫瘤直徑而言，當腫瘤直徑小于1 cm時，可以選擇楔形切除術，這一點大家的觀點是比較一致的[5,13-14]，TSOU等[13]回顧性研究了424例亞厘米級肺癌患者的預后。按手術方法區(qū)分的三組，電視胸腔鏡手術下楔形切除術273例，肺段切除術57例和肺葉切除術94例。所有病例中，共有9例發(fā)生復發(fā)或轉移事件，其中有7例發(fā)生在楔形切除術組，2例發(fā)生在肺葉切除術組。該研究平均隨訪時間為779 d(2.16年)，在隨訪期間，楔形切除術、肺段切除術和肺葉切除術組的無瘤生存率分別為97.4%、100.0%和97.9%。三組之間的無瘤生存率無明顯差異(P>0.05)。采用楔形切除術可以有肺段切除術和肺葉切除術相似的無瘤生存期。隨著越來越多亞厘米級肺癌在臨床工作中的出現(xiàn)，選擇楔形切除術的治療效果是可靠的。亞厘米級肺癌在分期上主要是ⅠA1期。IJSSELDIJK等[5]的一項研究得出了相似結論，該研究進行了一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析，比較T1a NSCLC的肺葉切除術和實質保留切除術的腫瘤學結果。對于pT1a腫瘤，將肺葉切除術(n=15 003)與實質保留切除術(n=1 224)進行比較，5年總生存期(OS)發(fā)生率無差異，相對風險為0.92[95%置信區(qū)間(95%CI)0.84～1.01]。在納入的大多數(shù)研究中，楔形切除術治療效果與肺葉切除術和肺段切除術相當。對于腫瘤直徑大于1 cm的ⅠA期NSCLC，大多數(shù)研究已不支持行楔形切除術，但對于老年肺癌患者常常合并心肺功能不全或其他疾病，為了降低手術對患者的傷害率，同時保證腫瘤的切除，也不得不考慮亞肺葉切除術。XUE等[14]進行了一項薈萃分析，共納入9項研究，合計7 272例患者。對于ⅠA期的NSCLC，腫瘤直徑小于或等于1 cm的部分肺段切除術和楔形切除術之間的總生存期(OS)發(fā)生率無顯著差異，結果為1.07(95%CI0.78～1.46，P=0.68)。研究認為，對于腫瘤直徑小于或等于1 cm的患者，外科醫(yī)生可以根據(jù)患者情況和腫瘤位置選擇肺段切除術或楔形切除術。但該研究同時指出，對于腫瘤直徑小于或等于2 cm的ⅠA期NSCLC，肺段切除術優(yōu)于楔形切除術[風險比(HR)=0.82，95%CI0.70～0.97，P=0.02]。由此可見，當腫瘤直徑大于1 cm時，肺段切除術已優(yōu)于楔形切除術。但也有學者認為，對于由于各種原因造成的不適合肺葉切除術的患者，對于Ⅰ期的肺癌患者而言，楔形切除術可能是一個優(yōu)于肺段切除術的選擇。TSUTANI等[15]研究了99例不適合行肺葉切除術的患者，對患者多因素分析的傾向得分進行了評估，并比較了進行楔形切除術和肺段切除術患者的手術結局后對60例行楔形切除術，39例行肺段切除術。該研究結果顯示，手術程序是嚴重術后并發(fā)癥的獨立預測因素[節(jié)段切除術，優(yōu)勢比(OR)=8.18，P=0.021]。楔形切除術[5年OS 發(fā)生率為61.3%，5年無復發(fā)生存期(RFS)發(fā)生率為49.4%]和節(jié)段切除術(5年OS及RFS發(fā)生率分別為68.2%、56.8%，P=0.95、 0.93)。傾向得分調整后的多變量Cox分析顯示，手術程序不是OS(肺段切除術，HR=1.21，P=0.62)或RFS(肺段切除術，HR=1.07，P=0.84)的獨立因素。該研究認為，與楔形切除術相比，肺段切除術術后并發(fā)癥發(fā)生率更高，但未能顯示出明顯的生存優(yōu)勢。對于臨床Ⅰ期NSCLC不適合肺葉切除的患者，楔形切除術可能是最佳選擇。近年來，由于肺腺癌已成為肺癌最常見的病理類型，對肺腺癌的研究遠比鱗癌更為深入，目前鱗癌的亞型分類主要為角化與非角化，但這一分類對預后無明確的指導意義，且鱗癌的好發(fā)部位往往是中央型，這類肺癌并不適合楔形切除術。而肺腺癌則根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會(IASLC/ATS/ERS)國際多學科分類標準分為浸潤前病變、微浸潤性腺癌(MIA)、浸潤性腺癌和浸潤性腺癌變異型。根據(jù)組織學類型將浸潤性腺癌分為5個亞型，分別是以貼壁狀組織為主的腺癌、以腺泡狀組織為主的腺癌、以乳頭狀組織為主的腺癌、以微乳頭狀組織為主的腺癌和以實性組織為主伴有黏液產物的腺癌等。其中對于原位腺癌、微浸潤性腺癌和以貼壁狀組織為主的腺癌侵襲性均較弱，楔形切除術后復發(fā)率依然較低，因此是相對安全的。而以實性成分為主和微乳頭狀成分為主的腺癌，侵襲性高，楔形切除是術后復發(fā)的危險因素之一，故不推薦此種病理類型的肺癌采用楔形切除術。楔形切除術主要適用于肺外周1/3位置處的病變，故大多數(shù)情況下可以保證手術切緣，按照一般腫瘤學原則是切緣應距病變處至少2 cm或大于腫瘤的最大直徑。當心肺及全身狀態(tài)尚可及腫瘤直徑大于1 cm時，則不建議選擇楔形切除術。而對于心肺功能不佳，無法耐受長時間手術及大范圍肺切除的患者，這一標準可適當放寬至2 cm。就術中冰凍病理結果而言，在腫瘤位置合適及可以保證切緣且滿足上述直徑要求的情況下，結果為原位腺癌、微浸潤性腺癌和以貼壁狀組織為主的腺癌時可以選擇楔形切除術，如為其他類型的腺癌，則提示預后不良，楔形切除術往往不能達到理想的治療效果。

2 肺功能的保留

目前，關于手術方式對于術后肺功能的影響，研究較多的是肺段切除術與肺葉切除術之間的差異性。但其中也穿插了部分楔形切除術，大家依然可以從這些研究中獲得一些思考。大多數(shù)學者都將術后肺功能的測定劃為2個時間段，即術后短期肺功能與術后長期肺功能的恢復情況。從理論上來講，肺段切除術切除的范圍更小，余肺組織更多，術后肺功能恢復效果顯著好于肺葉切除術。實際上也有大量的研究結果顯示，術后1～6個月，即術后短期內肺段切除術肺功能恢復情況好于肺葉切除術[16-17]。但當復查肺功能時間延長，即就長期肺功能的恢復而言，一些研究者卻得出了一些不同的觀點。SUZUKI等[18]回顧性分析pT1aN0M0 NSCLC患者行肺段切除術(n=37)或肺葉切除術(n=33)后，評估術前和術后6個月以上的放射肺體積和重量，并將術后值與根據(jù)術前值計算出的預測值進行比較，最后得出，長期隨訪期間未觀察到節(jié)段切除術的功能優(yōu)勢的結論，可能歸因于肺葉切除術后代償性肺膨脹情況優(yōu)于肺段切除術。KIM 等[19]學者的研究認為，亞肺葉切除術組和肺葉切除術組后3、12個月時，亞肺葉切除術組均更好地保留了肺功能。有學者認為，這種差異是由于該研究中亞肺葉切除術組包含了楔形切除術，而隋天一等[20]的亞肺葉切除術方式全部為肺段切除術。該研究同時還發(fā)現(xiàn)，在隨訪期間，肺葉切除術組的用力肺活量(FVC)和一氧化碳彌散量(DLCO)的改善程度均明顯優(yōu)于亞肺葉切除術組，但兩組第一秒用力呼氣量(FEV1)改善程度無顯著差異。GU等[21]分析了75例電視胸腔鏡手術下肺葉切除術，34例電視胸腔鏡手術下肺段切除術，15例電視胸腔鏡手術下楔形切除術前和術后6個月進行肺活量測試，并以未行肺切除術的電視胸腔鏡手術下縱隔手術作為對照組。該研究結果顯示，肺葉切除術后的FVC損失明顯大于節(jié)段切除術后(P=0.048)，并且遠大于楔形切除術后(P<0.001)。肺葉切除術后FEV1丟失與肺段切除相似(P=0.273)，二者均顯著大于楔形切除術后(P<0.01)。在這三組中，肺對DLCO損失程度相似(P=0.293)。楔形切除和縱隔手術之間的任何肺活量指數(shù)均無顯著差異(FVC：P=0.856； FEV1：P=0.671； DLCO：P=0.057)。由此可以認為，楔形切除術幾乎不影響肺功能，而就平均每切除1個肺段后損失的肺功能而言，電視胸腔鏡手術下肺葉切除每個肺段肺功能喪失約5%，而電視胸腔鏡手術下肺段切除術每個肺段肺功能喪失約10%。術后呼吸功能的相關并發(fā)癥主要發(fā)生于術后2周內，對于胸科手術而言，術后2周內手術打擊本身相較于肺切除范圍對于呼吸功能的影響更大。且大部分學者都認同無論何種術式，長期的術后回復過程中肺功能均有不同程度的改善。雖然GU等[21]認為楔形切除術幾乎不影響肺功能，但對于本身并無其他嚴重影響肺功能的基礎疾病患者，無須為保留更多肺功能而行楔形切除術。

3 淋巴結的切除

淋巴結轉移是肺癌最常見和最重要的轉移途徑，且對腫瘤的分期和預后也有重要影響[22]。淋巴結清掃是肺癌手術治療的重要組成部分，根據(jù)歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會分類，淋巴結清掃的方式分為5種：(1)系統(tǒng)性淋巴結清掃；(2)系統(tǒng)性淋巴結采樣；(3)肺葉特異性淋巴結清掃；(4)選擇性淋巴結活檢；(5)擴大性淋巴結清掃。其中，除了系統(tǒng)性淋巴結清掃的范圍及標準比較統(tǒng)一外，其余的淋巴結切除方式尚無統(tǒng)一認定的標準，盡管淋巴結清掃方式的選擇依賴于術中病理結果[23]，但具體如何選擇仍存在爭議。就楔形切除術后的淋巴結切除問題而言，比較統(tǒng)一的觀點是術中冰凍報告為原位腺癌時，可不考慮繼續(xù)行淋巴結清掃或采樣。其他形式NSCLC均需考慮淋巴結切除的問題。有研究提示，微浸潤腺癌、以伏壁樣為主型浸潤性腺癌均未見淋巴結轉移[13]。這似乎提示這2種類型的NSCLC可不必行淋巴結切除，BRENDON等[24]研究了196例行楔形切除術的患者，其中138例(70%)切除了淋巴結(淋巴結采樣，中位淋巴結數(shù)目 4個)，而其余58例(30%)沒有切除。兩組患者之間的臨床或病理特征無明顯差異。在切除淋巴結的患者中，有6例(4.3%)淋巴結陽性。與無淋巴結采樣組相比，淋巴結采樣組的患者無局部區(qū)域復發(fā)的可能性更高(5年復發(fā)率 92%vs. 74%，P=0.025)，遠期預后更佳，且兩組之間手術時間、估計失血量、胸腔引流管持續(xù)時間或住院時間均無統(tǒng)計學差異。有研究結果顯示，更大數(shù)量的淋巴結切除與更準確的淋巴結分期和術后更長的生存期有關[25]。但這并不意味著對于行淋巴結切除術療效就好，系統(tǒng)性采樣建議右肺常規(guī)采樣第 2R、4R、7 和 10R 組，左肺常規(guī)采樣第 5、6、7 和第 10L組。對于臨床Ⅰ期的患者而言，有研究認為，系統(tǒng)性淋巴結采樣與系統(tǒng)性淋巴結清掃術5年總生存期發(fā)生率一致，臨床預后相當[26]。在肺切除術式方面選擇楔形切除術后，意味著腫瘤在直徑上均已符合楔形切除術的要求，目前暫無關于直徑1 cm以下時再進行細分，以區(qū)別不同直徑下淋巴結的轉移情況的研究。故主要影響部分在于病理類型、原位腺癌時，可不考慮繼續(xù)行淋巴結清掃或采樣。對于其他病理類型，由于心肺功能或全身狀況不佳被迫選擇楔形切除術的患者，則可以考慮行系統(tǒng)淋巴結采樣，以求在盡量減少手術打擊的同時進一步明確分期，以指導后續(xù)治療。

4 圍手術期并發(fā)癥

圍手術期的嚴重并發(fā)癥對患者生命的威脅更為急迫，即使是非致命性并發(fā)癥的發(fā)生，也會對患者的就醫(yī)體驗和住院費用產生負面影響。這些情況又會進一步影響患者后續(xù)治療的依從性。影響圍手術期并發(fā)癥發(fā)生的因素眾多[27]，就手術治療本身而言，切除范圍、手術時間、手術切口、手術方式、淋巴結清掃等原因都會影響術后胸部并發(fā)癥的發(fā)生。術后常見并發(fā)癥包括肺不張、肺部感染、切口感染、心律失常、膿胸、肺動脈栓塞、呼吸衰竭等。趙迪等[28]的研究結果顯示，肺段切除術組和肺楔形切除術組在并發(fā)癥總發(fā)生率方面無統(tǒng)計學差異，但楔形切除術的手術時間及住院時間更短是被廣泛認同的。

5 小 結

胸腔鏡下肺楔形切除術作為一種微創(chuàng)的非解剖性的肺切除術方式，具有操作方便、對肺功能影響小等優(yōu)點。但在肺癌治療中，依然需要綜合考慮患者的腫瘤直徑、位置、比鄰結構、病理類型、淋巴結轉移情況、心肺功能及一般身體狀況。對早期肺癌而言，往往是CT表現(xiàn)為小結節(jié)而無臨床癥狀甚至手術入胸腔后仍難以發(fā)現(xiàn)，即楔形切除術常常遇到的定位困難。但隨著導航支氣管鏡、三維CT支氣管血管成像技術等定位技術的不斷發(fā)展，這一困難將不再成為楔形切除術的障礙。當楔形切除術從技術角度上講已不再限制其本身的應用時，在早期肺癌治療中，楔形切除術可能發(fā)揮更大作用。綜合上述多種因素，最受人關注的仍是楔形切除術對早期肺癌的臨床療效，這需要有前瞻性、多中心、隨機對照試驗進一步研究。