SGLT2抑制劑在2型糖尿病人群中心血管獲益證據(jù)及機制的最新研究進展

謝 暢 綜述，周建中 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

目前，糖尿病是威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，2019年全球糖尿病患病率成人為9.3%[1]，且糖尿病患者死亡風險是無糖尿病人群的2倍[2]。有研究表明，因心血管疾病導致的2型糖尿病患者死亡占其潛在死因的50.0%以上[3]。有研究表明，強化降糖與常規(guī)治療在降低心血管事件方面無顯著差異，表明嚴格的降糖并不能使患者獲得顯著的心血管獲益[4]。自發(fā)現(xiàn)羅格列酮會增加糖尿病患者心血管風險后[5]，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)要求，所有新降糖藥必須完善心血管結(jié)局研究(CVOTs)，表明降糖藥的心血管風險深受關(guān)注。鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種新型降糖藥物。SGLT主要包括2種亞型，即SGLT1和SGLT2。其中SGLT2幾乎全部位于腎臟近端小管上皮細胞，負責重吸收從腎小球中濾過的葡萄糖[6]；SGLT2抑制劑通過減少原尿中葡萄糖的重吸收，從而降低血糖水平。該藥由于其獨特的降糖機制，同時，還具有降壓、減體重、降低尿蛋白及尿酸水平等作用而備受關(guān)注。已有多項大型臨床試驗結(jié)果顯示，其對2型糖尿病患者合并已確診心血管疾病或多種危險因素人群的心、腎結(jié)局有益，更使其成為近年來的研究熱點[7-9]?，F(xiàn)將SGLT2抑制劑心血管獲益的相關(guān)文獻、對相關(guān)臨床試驗的心血管獲益證據(jù)及其作用機制綜述如下。

1 SGLT2抑制劑的心血管獲益臨床證據(jù)

最早關(guān)于SGLT2抑制劑的CVOTs是于2015年發(fā)布、評估恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究[7]。此研究納入了7 020例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，主要復(fù)合終點為心血管不良事件(MACE)，包括非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和心血管死亡。有研究表明，恩格列凈組患者較安慰劑組降低了主要復(fù)合終點的風險[風險比(HR)=0.86]。其結(jié)果顯示，恩格列凈顯著降低了患者35.0%的心力衰竭(心衰)住院率(HR=0.65)。NEAL等[8]評估了卡格列凈的CVOTs，結(jié)果顯示，卡格列凈組患者較安慰劑組更能減少發(fā)生MACE的風險(HR=0.86)，降低患者心衰住院率(HR=0.67)。達格列凈的DECLARE-TIMI 58研究[9]是目前SGLT2抑制劑最大的CVOTs，共納入17 160例患者，包含10 186例無心血管疾病者。結(jié)果顯示，達格列凈沒有降低MACE風險的作用，但確證其顯著降低了心衰患者住院率及心血管死亡風險(HR=0.83)。納入人群基礎(chǔ)疾病的差異可能是導致其結(jié)果與上述2項研究結(jié)論不同的原因。納入以上3項研究的meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑減少了11.0%的主要MACE，此效應(yīng)主要表現(xiàn)在合并心血管疾病患者中；SGLT2抑制劑降低了30.0%的心衰住院風險，且此效應(yīng)與患者是否合并心血管疾病無關(guān)[10]。有學者分別對超過30、40萬的2型糖尿病患者進行了真實世界研究，結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑使心衰住院相對風險分別降低了39.0%、36.0%[11-12]。

2019年發(fā)布的DAPA-HF研究[13]是達格列凈針對射血分數(shù)降低性心衰的一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗，共納入4 744例射血分數(shù)降低性心衰患者(合并或不合并2型糖尿病)，主要結(jié)局事件為心血管死亡或心衰惡化(因心衰住院或就診)。結(jié)果顯示，在心衰標準治療基礎(chǔ)上無論是否患2型糖尿病，達格列凈均降低了26.0%的主要結(jié)局事件風險(HR=0.74)?；诙囗棿笠?guī)模臨床研究結(jié)果對SGLT2抑制劑心血管獲益的支持，2019年歐洲心臟病學會心衰指南中增添了推薦，應(yīng)考慮對2型糖尿病患者、有心血管疾病高危風險的患者使用SGLT2抑制劑，以預(yù)防和延緩心衰，降低心衰患者住院率[14]。

最新發(fā)布的VERTIS-CV研究為評估埃格列凈對2型糖尿病心血管結(jié)局影響的大型臨床研究，共納入8 246例2型糖尿病患者，終點事件也是MACE，最新發(fā)布的初步結(jié)果顯示，埃格列凈組患者MACE與安慰劑組比較，并未表現(xiàn)出顯著差異(HR=0.97)，次要復(fù)合終點(心血管住院或死亡、心衰)總體發(fā)生率也接近，但與安慰劑組比較，其降低30.0%的心衰患者住院風險(HR= 0.7，95%可信區(qū)間：0.54～0.90)。結(jié)局顯示主要為MACE可能并非SGLT2抑制劑的類效應(yīng)，但埃格列凈仍表現(xiàn)出其降低心衰住院率的效果[15]。

2 心血管獲益原因

2.1改善心血管疾病危險因素

2.1.1降低血糖 SGLT2抑制劑具有不同于其他降糖藥物的作用機制。生理狀態(tài)下腎小球每天濾過180 g葡萄糖，這些葡萄糖經(jīng)腎小管時幾乎被完全重吸收，其中90%以上經(jīng)由SGLT2實現(xiàn)[6]。SGLT2抑制劑選擇性抑制SGLT2，減少尿糖重吸收，促進尿糖排泄，最終實現(xiàn)降低血糖的作用。據(jù)文獻報道，使用SGLT2抑制劑后每天可從尿液中排除葡萄糖60～120 g[16-19]。由于該機制，SGLT2抑制劑可產(chǎn)生獨立于胰島素外的降糖效果。一項meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑可使糖化血紅蛋白降低0.6%～1.0%[20]。

2.1.2降壓 高血壓是心血管疾病的獨立危險因素。一項meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑能使2型糖尿病患者收縮壓及舒張壓分別降低2.46、1.46 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[21]。這種降壓作用主要來源于其利鈉及滲透性利尿作用[22]，還涉及體重減輕、動脈順應(yīng)性提高等機制[23-24]。

2.1.3減體重 有研究表明，SGLT2抑制劑可減輕2型糖尿病患者體重2～3 kg[20]。SGLT2抑制劑減輕體重的機制可能與增加尿糖排泄使熱量流失、減少脂肪、滲透性利尿致體液流失等有關(guān)[20，23-25]。有研究表明，恩格列凈與小鼠腹部脂肪堆積顯現(xiàn)出劑量依賴負相關(guān)，其機制與編碼SGLT的基因Slc5a1、Slc5a2表達上調(diào)有關(guān)[26]。另有研究表明，卡格列凈通過激活小鼠肝臟腺苷酸活化蛋白激酶，磷酸化乙酰輔酶A羧化酶，減少脂質(zhì)生成并促進其分解[27]。GIACCARI[28]提出了一種猜想，其作用機制可能為SGLT2抑制劑在不影響胰島素水平的情況下降低血糖，刺激機體產(chǎn)生一系列反饋機制，包括胰高血糖素分泌增多，糖異生增強，更多的游離脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)橥愐怨┙o全身組織利用，從而減體重。但該設(shè)想缺乏證據(jù)支持。

2.1.4減少蛋白尿，改善腎功能 尿蛋白與腎功能密切相關(guān)，同時，與心血管事件風險有關(guān)。一項綜合了3項CVOTs的meta分析表明，SGLT2抑制劑可使腎臟疾病進展的風險降低45.0%[10]。有研究表明，恩格列凈可降低小鼠尿蛋白肌酐比值[29]。另一項納入了51項隨機對照試驗的meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑具有顯著降低T2DM患者尿蛋白的作用[30]。其機制是糖尿病狀態(tài)下腎小管表面SGLT表達增強，從而增加氯化鈉和葡萄糖重吸收，使到達致密斑的氯化鈉水平降低，通過管球反饋，擴張入球小動脈，導致腎血流量增加，繼而產(chǎn)生高濾過狀態(tài)，損害腎小球；應(yīng)用SGLT2抑制劑后通過抑制上述機制恢復(fù)腎小球血流動力學，改善腎功能[31]。

2.1.5降低血尿酸 血尿酸水平與2型糖尿病患者心血管風險呈正相關(guān)[32]。一項納入62項隨機對照試驗共34 941例患者的meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑能顯著降低血尿酸水平(加權(quán)均數(shù)差=-37.73 μmol/L)[33]。其機制目前尚不明了，結(jié)合部分研究結(jié)果猜想可能與尿中葡萄糖增加促進了尿酸排泄從而降低血尿酸水平有關(guān)[34]。

2.2SGLT2抑制劑對心臟的直接影響機制

2.2.1改善心室負荷 良好的心泵功能需心室前后負荷穩(wěn)態(tài)支持。SGLT2抑制劑可減少原尿中鈉離子(Na+)和葡萄糖重吸收，通過滲透作用產(chǎn)生利尿、排水作用[35]，從而降低心室前負荷。值得探討的是，傳統(tǒng)利尿劑并未觀察到心血管結(jié)局獲益，可能由于降低血容量可能會加重組織灌注不足。而相對于血容量減少，SGLT2抑制劑更多的是減少了組織間液量，在不影響灌注情況下降低前負荷[35]。除先前描述的降低血壓外，SGLT2抑制劑還通過改善動脈硬化從而降低后負荷。CHERNEY等[36]研究表明，恩格列凈可降低脈搏波速度。LEE等[37]發(fā)現(xiàn)，達格列凈能改善2型糖尿病小鼠動脈僵硬度、內(nèi)皮功能障礙和血管平滑肌功能障礙。毫無疑問，改善心臟前后負荷會產(chǎn)生顯著的心血管獲益。尤其對心衰患者的管理產(chǎn)生了積極影響，甚至可能打破現(xiàn)有的心衰治療格局。

2.2.2改善心臟代謝 通過調(diào)整心臟能量供給和提高底物效率改善心臟能量代謝可能是SGLT2抑制劑獲得心血管獲益的又一機制[38-39]。在2型糖尿病和(或)心衰情況下心肌細胞過度依賴脂肪酸供能，脂肪酸代謝需更多的氧參與，其過程會產(chǎn)生更多自由基，中間代謝產(chǎn)物可能具有脂毒性，損害肌漿網(wǎng)鈣攝取功能致心肌舒張功能障礙[39-40]。有研究表明，以酮體作為底物的代謝方式能使射血分數(shù)降低的慢性心衰患者獲益[41]。SGLT2抑制劑可通過多種途徑增加酮體β羥丁酸[40，42]，有學者假設(shè)，β羥丁酸可能成為心臟的一種替代能量來源，其供能可改善心功能，提高機械效率[43]。酮體供能對心臟的益處仍需進一步明確，但很可能在SGLT2抑制劑的心血管獲益中發(fā)揮了積極作用。

2.2.3抑制心肌細胞Na+/氫離子(H+)交換 心衰狀態(tài)下心肌細胞內(nèi)Na+代償性增加，通過Na+/鈣離子(Ca2+)交換器的Ca2+內(nèi)流增加肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣水平，從而改善心衰[44]。然而，細胞內(nèi)Na+、Ca2+升高也會導致心肌收縮功能減弱，增加心律失常的風險[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈通過抑制離體兔和大鼠心室肌細胞內(nèi)Na+/H+交換器1(NHE1)，降低細胞內(nèi)Na+和Ca2+，同時，增加線粒體Ca2+濃度，從而改善心肌收縮功能[46]。在其他SGLT2抑制劑的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)[47]。鑒于心肌細胞中無SGLT2表達，故SGLT2抑制劑對NHE1的具體作用機制仍不明了。一項新的研究表明，SGLT2抑制劑可能通過抑制NHE1改善細胞脂肪毒性損傷，并減少二磷酸腺苷刺激的血小板活化，從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊、抑制血栓形成等作用[48]。抑制NHE1可能是SGLT2抑制劑實現(xiàn)心血管獲益的另一種機制，但目前的研究未能完全揭示其具體作用方法，仍需進一步研究以明確。

2.2.4減少心肌纖維化 心衰的終末階段改變是心肌纖維化，機制是心肌成纖維細胞和細胞外基質(zhì)蛋白的沉積致心臟結(jié)構(gòu)重塑[49]。有研究表明，恩格列凈能顯著改善糖尿病小鼠心肌纖維化[50]。具體機制可能為SGLT2抑制劑活化M2巨噬細胞，抑制心肌成纖維細胞分化，從而抑制膠原纖維合成，最終表現(xiàn)出減少心肌纖維化作用。另有研究表明，SGLT2抑制劑減弱轉(zhuǎn)化生長因子-β1誘導的成纖維細胞活化，并減少細胞介導的細胞外基質(zhì)重塑[51]。心肌纖維化是當前非常棘手的問題，如SGLT2抑制劑的抗心肌纖維化作用能得到進一步證實，那么將會對許多心血管疾病的治療具有巨大作用。

3 小 結(jié)

SGLT2抑制劑作為一種新型的不同于傳統(tǒng)的降糖藥，具有獨特的作用機制，其降糖療效已被許多的研究肯定。而且SGLT2抑制劑在合并心血管疾病或高危因素的2型糖尿病患者中的獲益也被諸多大型臨床試驗證實，甚至在無心血管疾病高危因素的患者中依然能降低心衰住院率。其獨特的心血管獲益機制可能包括降低危險因素(血壓、體重、蛋白尿、尿酸等)，改善心臟前后負荷，調(diào)整心臟代謝，抑制Na+/H+交換，抗心肌纖維化等。但也有部分機制仍未得到公認，需進一步驗證。當然可能還有更多未被明確的機制等待被發(fā)現(xiàn)。在未來，憑借其獨特的心血管獲益，SGLT2抑制劑可能不僅是內(nèi)分泌醫(yī)師手中的武器，更會成為心血管醫(yī)師的法寶。尤其是在心衰治療領(lǐng)域所展現(xiàn)出的效應(yīng)，甚至可能打破如今的心衰治療模式。如今達格列凈的心衰適應(yīng)證已被FDA批準，意味著其將成為治療心衰的又一強大助力。