替考拉寧在特殊生理病理患者中負荷劑量的研究進展*

黃麟杰，劉慧敏，熊 琳 綜述，李志浩 審校

(湖北醫(yī)藥學院附屬國藥東風總醫(yī)院藥學部，湖北 十堰 442008)

替考拉寧是游動放線菌屬發(fā)酵產(chǎn)生的一種殺菌性糖肽類抗菌藥物。其通過抑制細菌細胞壁合成來抑制細菌生長，抗菌譜與萬古霉素相似，具有抗革蘭陽性菌作用，尤其是對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)具有較強的抗菌作用[1]。替考拉寧與萬古霉素比較，安全性較高，腎損害、紅人綜合征發(fā)生率較低，正成為臨床治療MRSA感染的主要藥物。替考拉寧口服不吸收，靜脈用藥血漿蛋白結(jié)合率達90.00%以上，主要以原型藥物經(jīng)腎臟排泄。其在體內(nèi)的代謝過程易受年齡、感染、腎功能、蛋白狀況等因素影響，導致藥物清除、分布發(fā)生變化，消除半衰期延長。所以，往往需要對高齡、重癥感染、兒童、腎功能不全、低蛋白血癥患者進行體內(nèi)血藥濃度監(jiān)測[2-3]。替考拉寧的臨床療效與血清谷濃度息息相關，為維持較好的療效，替考拉寧谷濃度一般維持為10～15 mg/L，重癥感染、混合感染或MRSA感染引起的心內(nèi)膜炎、敗血癥及化膿性關節(jié)炎的替考拉寧谷濃度需維持在20 mg/L以上[4-5]。替考拉寧血清谷濃度到達時間與初始負荷劑量相關，而替考拉寧不良反應發(fā)生率也與其血藥濃度高低相關[6]。因此，對不同感染患者應選擇適宜的負荷劑量。受藥物敏感性、體內(nèi)分布容積、肌酐清除率等因素的影響替考拉寧在不同生理病理狀態(tài)中的負荷劑量存在差異?，F(xiàn)將替考拉寧在不同生理病理狀態(tài)中使用的負荷劑量綜述如下，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 替考拉寧在老年患者中的負荷劑量

老年患者由于生理機能的改變，肝、腎功能出現(xiàn)了生理性減退，導致藥物的清除與代謝能力減低。有研究表明，老年患者更易達到替考拉寧的目標谷濃度[7]?！短婵祭瓕幣R床應用劑量專家共識》(專家共識)[8]指出，老年患者前3 d用藥劑量為常規(guī)劑量，維持替考拉寧谷濃度為10 mg/L，中國說明書的常規(guī)負荷劑量為每次400 mg，每12 小時1次(前3劑)。林春燕等[9]對老年重癥肺炎患者按說明書給藥，負荷劑量為12 mg/kg，每12 小時1次，之后劑量為12 mg/kg、每24 小時1次維持治療，3次給藥后替考拉寧谷濃度達標率(≥15 μg/mL)僅為15.00%，臨床有效率為80.00%。祖育娜等[10]采用400 mg/12 h負荷劑量連續(xù)給藥6次，臨床有效率達91.60%，與常規(guī)給藥組比較，替考拉寧不良反應發(fā)生率無顯著差異。替考拉寧谷濃度主要受肌酐清除率的影響，老年患者尤其是重癥感染者往往容易合并多種疾病，甚至出現(xiàn)急性腎功能不全、低蛋白血癥等，多種藥物聯(lián)合應用也影響了替考拉寧在體內(nèi)的代謝、排泄。因此，老年患者尤其是重癥患者為盡快達到目標血藥濃度建議增加重癥老年患者負荷給藥頻次，提高臨床有效率。

2 替考拉寧在兒童中的負荷劑量

與成年人比較，嬰幼兒血漿蛋白結(jié)合率低，細胞外液容量大，替考拉寧分布容積增大，游離型血藥濃度增加，而兒童尤其是新生兒身體各項功能尚未發(fā)育完全，血-腦屏障弱，肝酶系統(tǒng)不成熟，代謝藥物能力差，腎臟未發(fā)育成熟，需根據(jù)年(月)齡或腎功能發(fā)育情況調(diào)整替考拉寧負荷劑量和給藥間隔時間，避免藥物積蓄[11-12]。專家共識[8]推薦的負荷劑量為不滿2個月齡新生的負荷劑量為16 mg/kg，每天1次，維持劑量為8 mg/kg，每天1次，2個月齡以上兒童負荷劑量為10 mg/kg，每12 小時1次，給藥3次，維持劑量為10 mg/kg，每24 小時1次。一項納入39例革蘭陽性菌感染兒童(1個月至16歲)的研究中給予替考拉寧10 mg/kg，每12 小時1次，給藥3次，維持劑量為10 mg/kg，每24 小時1次，4 d后替考拉寧谷濃度達標率(Cmin<10 mg/L)為53.85%。RAMOS-MARTN等[13]探索了替考拉寧在新生兒或早產(chǎn)兒中的給藥方案，納入18例26～44周新生兒，采用新生兒負荷劑量為16 mg/kg，每天1次，維持劑量為8 mg/kg，每天1次，僅38.30%的患兒在120 h后達到了有效治療的血藥濃度(Cmin>15 mg/L)。一項納入60例新生兒(26～43周)的研究采用替考拉寧16 mg/kg，每天1次，維持劑量為8 mg/kg、每天1次的給藥方案。以曲線下面積(AUC)/最低抑菌濃度(MIC)≥400為達標值，體重小于1 kg患兒替考拉寧血藥濃度達標率僅為68.50%，故低體重(<1 kg)患兒可能需要更高的給藥劑量[14]。

3 替考拉寧在孕產(chǎn)婦及哺乳婦女中的負荷劑量

目前，替考拉寧在孕產(chǎn)婦及哺乳期婦女應用的資料有限，動物實驗提示，大劑量替考拉寧會增加懷孕大鼠胎死率和新生鼠病死率[15]。其說明書及相關指導原則均不建議替考拉寧用于已(或可能)妊娠及哺乳期婦女。

4 替考拉寧在不同感染患者中的負荷劑量

4.1重癥感染患者 重癥感染患者病情往往比較危急，致死率高。我國三級醫(yī)院重癥監(jiān)護病房平均病死率為12.80%[16]，血流感染者病死率可達42.00%[17]。重癥感染患者炎性反應高，常伴組織灌注改變、功能器官受損、血漿蛋白水平改變等，導致藥物血藥濃度改變[18]。楊睿等[19]對46例中重度下呼吸道感染患者進行了研究，分別給予替考拉寧負荷劑量800 mg、每天2次和負荷劑量為400 mg、每天2次。結(jié)果顯示，替考拉寧高劑量組患者治療率為88.89%，細菌清除率為83.33%；低劑量組患者治療有效率僅為71.43%，細菌清除率為67.68%。二者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。一項納入20例(4個月至10歲)革蘭陽性菌感染兒童重癥監(jiān)護病房患兒的研究，給予替考拉寧負荷劑量10 mg/kg，每12 小時1次，連續(xù)給藥3次，而后10～15 mg/kg、每24 小時1次作為維持劑量。<1歲以下患兒替考拉寧血藥濃度達標率為92.00%，≥1歲患兒替考拉寧達標率僅為65.00%。提示對重癥感染患兒(≥1歲)可能需要更高的負荷劑量[20]。

4.2腎功能不全患者 腎臟是替考拉寧主要代謝途徑，當腎功能受損時替考拉寧體內(nèi)消除受到明顯影響，半衰期延長[21]。腎功能不全患者需調(diào)整經(jīng)腎排泄的抗菌藥物劑量，減少腎臟毒性，避免藥物蓄積。嚴重腎功能不全患者需腎臟替代治療，采用血液或腹膜透析，以清除體內(nèi)代謝物。專家共識[8]指出，肌酐清除率大于或等于10 mL/min患者替考拉寧負荷劑量為6～12 mg/kg，每12 小時1次，給藥3次，其負荷劑量使用范圍大，未針對不同肌酐清除率進行詳細的劑量劃分。葉紅波等[22]采用NONMEN法優(yōu)化了專家共識腎功能不全患者的給藥方案，以AUC/MIC≥345和負荷劑量后替考拉寧谷濃度大于30 mg/L為達標條件，比較5組肌酐清除率(10、20、30、40、50 mL/min)和3組體重(50、70、90 kg)患者替考拉寧達標率。其將專家共識負荷劑量范圍按每組遞增0.1 mg/kg劃分為61組，根據(jù)累積反應百分率和達標率確定各肌酐清除率不同體重患者負荷劑量的起始量。結(jié)果顯示，肌酐清除率為20～50 mL/min、體重為50 kg時負荷劑量為9.2～11.1 mg/kg，體重為70 kg時負荷劑量為9.0～10.2 mg/kg，體重為90 kg時負荷劑量為8.8～9.8 mg/kg。GAO等[23]研究了136例患兒(2個月至10歲)不同腎功能情況下替考拉寧的負荷劑量。結(jié)果表明，在腎功能增強[腎小球濾過率估計值(eGFR)>130 mL/(min·1.73 m2)]和正常腎功能[eGFR 90～130 mL/(min·1.73 m2)]患兒替考拉寧負荷劑量為12 mg/kg，每12 小時1次，給藥3次，維持劑量為10 mg/kg，輕度腎功能不全[eGFR 60～90 mL/(min·1.73 m2)]患兒需要3次負荷劑量(12 mg/kg，每12 小時1次)，然后8 mg/kg、每天1次維持治療；中度腎功能不全[eGFR 30～60 mL/(min·1.73 m2)]患兒替考拉寧負荷劑量為6 mg/kg，每12 小時1次，給藥3次，維持劑量為5 mg/kg、每天1次。連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)包括連續(xù)血液透析(CVVHD)、連續(xù)血液濾過(CVVH)和連續(xù)血液濾過透析(CVVHDF)，其中替考拉寧因蛋白結(jié)合率高，相對分子質(zhì)量較大，CVVH和CVVHD均不能有效濾過替考拉寧。對采用CVVH治療的患者，其替考拉寧推薦負荷劑量為1 200 mg；采用CVVHD治療的患者負荷劑量為800 mg，CVVHDF可能對替考拉寧進行部分消除，目前，尚無確切的推薦劑量[24]。

4.3血液腫瘤患者 血液腫瘤患者由于藥物治療的原因容易出現(xiàn)中性粒細胞減少、免疫功能降低等不良反應，嚴重時合并細菌感染。在針對革蘭陽性菌感染的血液惡性腫瘤患者治療中替考拉寧與萬古霉素比較，腎毒性較低，對血小板的影響較小，臨床應用較廣泛[25]。胡薩薩等[26]采用蒙特卡羅方法對粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱的血液腫瘤患者替考拉寧使用劑量進行了優(yōu)化。其收集111例血液腫瘤患者197份替考拉寧血藥濃度，將替考拉寧在血液腫瘤患者中常規(guī)負荷組(400 mg、每12 小時1次)與未負荷組(400 mg、每天1次)進行比較，2組患者達標率(10～15 mg/mL)均小于25.00%，且2組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，當MIC≥1時在達到AUC/MIC>345，替考拉寧負荷濃度需提高至600 mg。愛爾蘭一項關于替考拉寧在血液腫瘤患者中的藥代動力學研究，該研究收集了30例成年患者血漿，中位體重為69.1 kg，中位肌酐清除率為71 mL/min，中位血漿蛋白值為29 g/L，采用三室模型擬合了替考拉寧的濃度-時間曲線。結(jié)果顯示，血液腫瘤患者肌酐清除率、蛋白結(jié)合率均會影響替考拉寧血藥濃度，血液腫瘤患者蒙特卡羅的模擬達標負荷劑量為12 mg/kg，每12 小時1次，給藥5次。而對兒童腫瘤患者而言，有研究探討了85例兒童(6個月至16歲)替考拉寧給藥劑量，對嬰兒(1個月至2歲)而言，為達到有效谷濃度(>10 mg/L)，其負荷劑量需要達到18 mg/kg，而兒童(2～12歲)負荷劑量為14 mg/kg，青少年(12～18歲)負荷劑量為12 mg/kg[27]。

4.4體外膜肺氧合(ECMO)患者 非動脈ECMD是一種機械性心肺轉(zhuǎn)流，在心臟康復中具有橋梁作用[28]。ECMO患者易出現(xiàn)嚴重血流動力學不穩(wěn)定，需長期使用多種侵入性設備，感染風險極高[29-31]。因此，替考拉寧作為抗菌藥物常用于預防和治療ECMO期間感染[32]。ECMO期間由于循環(huán)的作用替考拉寧藥物的藥代動力學特征具有顯著變化。循環(huán)藥物會被ECMO電子部件吸附、隔離甚至滅活[33-34]。此外，危重患者本身往往伴全身性炎癥反應，甚至多臟器衰竭、低蛋白血癥等[35]。目前，CHEN等[36]設計了一項有限的在ECMO患者中進行的前瞻性臨床研究，觀察了替考拉寧在ECMO患者中的適宜劑量。共納入10例ECMO患者，中位年齡為62.5歲，中位體重為67.5 kg，中位ECMO持續(xù)時間為6.82 d，流速為1 650～2 520 mL/min，中位流速為2 256 mL/min。結(jié)果顯示，肌酐清除率和血漿蛋白數(shù)仍然是影響替考拉寧血藥濃度的關鍵因素，對輕、中度感染，未接受CRRT治療的ECMO患者前3劑負荷劑量為600 mg，每12 小時1次，而接受CRRT治療的ECMO患者負荷劑量為800 mg，每12 小時1次；而嚴重感染未采用CRRT的ECMO患者前3劑負荷劑量為1 000 mg，每12 小時1次，而采用CRRT的ECMO患者負荷劑量為1 200 mg，每12 小時1次。

5 小 結(jié)

替考拉寧作為治療耐藥性金黃色葡萄球菌感染的代表藥物，與萬古霉素比較，腎毒性小，不良反應較少，應用廣泛[36-37]。替考拉寧的起效時間與給藥負荷劑量相關，替考拉寧血藥濃度易受體重、肌酐清除率、血漿蛋白值等多因素影響[38-39]。老年患者可依據(jù)感染情況適度提高負荷劑量的給藥量，嬰幼兒或兒童患者在給予負荷劑量時因考慮患者年齡和體重，而腎功能不全患者按肌酐清除率分類給予不同劑量替考拉寧，使其可迅速達到有效血藥濃度，對采用CRRT患者也需關注儀器設備對替考拉寧的消除作用。對重癥感染、血液腫瘤、ECMO患者而言，雖然已有文獻對其負荷劑量進行了闡述，但需要對各種人群進行細化研究。希望通過對替考拉寧在特殊人群及嚴重感染、腎功能不全、血液腫瘤、ECMO等特殊生理狀態(tài)患者的負荷劑量進行綜合分析，提高替考拉寧在臨床使用中的達標率，縮短起效時間，同時，不增加藥物不良反應發(fā)生率，為優(yōu)化臨床給藥方案、實現(xiàn)精準治療提供依據(jù)。