初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者綜合治療進(jìn)展

王培培 吳斌

結(jié)直腸癌是一種常見的惡性消化道腫瘤，近年來發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢［1］。根據(jù)2018年國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為了中國女性第三大癌癥、男性第四大癌癥［2］。結(jié)直腸癌在美國是第二大常見的癌癥死亡原因。肝臟是結(jié)直腸癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。約15%～25%的患者在初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）［3］。其中約20%～30%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者初始可切除。對于這部分患者手術(shù)后仍有50%～60%會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)。占絕大多數(shù)的潛在可切除和不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者如何通過化療、靶向治療、免疫治療、手術(shù)治療等綜合治療后獲益，是我們臨床工作的研究重點(diǎn)［4］。

一、診療現(xiàn)狀

目前，臨床上肝轉(zhuǎn)移灶（liver metastases，LM）不可切除應(yīng)符合：（1）轉(zhuǎn)移灶侵犯或者位于大血管附近，包括肝后下腔靜脈、門靜脈分叉處和3支肝靜脈的所有主干；（2）肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶同時(shí)累及門靜脈分支與肝靜脈分支；（3）術(shù)前評估手術(shù)切除肝組織較多，殘余肝容積≤30%～50%，或者經(jīng)評估術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭［5］。通過對比2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）V4版和2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）V6版指南，我們可以發(fā)現(xiàn)有關(guān)初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的一些共識。首先推薦所有肝轉(zhuǎn)移患者接受多學(xué)科協(xié)作治療（multidiscilinary team，MDT）。對臨床或超聲/CT檢查懷疑肝轉(zhuǎn)移時(shí)，建議行肝臟增強(qiáng)MRI檢查。對初始無法手術(shù)切除的結(jié)直腸癌，推薦檢測患者KRAS及NARS基因、BRAF基因狀況。對于初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)MDT討論可進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，推薦術(shù)前化療或化療聯(lián)合靶向藥物治療。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀合并始終無法切除的肝轉(zhuǎn)移的患者是否必須切除原發(fā)灶目前仍有爭議。

結(jié)合指南及臨床實(shí)際工作，目前臨床主流觀點(diǎn)認(rèn)為對初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者一般先行化療聯(lián)合靶向治療轉(zhuǎn)化治療，部分患者轉(zhuǎn)移灶可轉(zhuǎn)變?yōu)榭赏饪魄谐?。對于轉(zhuǎn)化治療成功的患者進(jìn)行手術(shù)切除。這部分轉(zhuǎn)化治療成功的患者肝轉(zhuǎn)移灶經(jīng)手術(shù)切除后5年生存率可超過30%［6］，與單純姑息治療的患者相比明顯提高。不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶其5年生存率低于20%［7］。對這類患者臨床上主張以延長生存期為目的，治療過程中若出現(xiàn)梗阻、出血、穿孔等原發(fā)灶常見并發(fā)癥，可考慮姑息性原發(fā)灶切除。

二、化療聯(lián)合靶向治療進(jìn)展

西妥昔單抗（cetuximab）和貝伐珠單抗（bevacizumab）自2004年被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）以來，多項(xiàng)研究證實(shí)化療聯(lián)合靶向藥物對于mCRC患者的生存延長獲益明顯［8］。NCCN指南和CSCO指南也建議對于初始不可切除CRLM患者，如進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，推薦術(shù)前化療或化療聯(lián)合靶向藥物治療。2018年法國一項(xiàng)多中心回顧性研究［9］（EREBUS隊(duì)列）報(bào)道了對初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）和野生型KRAS患者使用西妥昔單抗治療，探討西妥昔單抗治療的安全性和對患者生存情況影響。隊(duì)列中所有患者的中位無進(jìn)展生存期為9.2（8.5～9.8）個(gè)月，LM切除患者的中位無進(jìn)展生存期為13.0（11.6～15.1）個(gè)月。所有患者中位OS為23.0（20.6～26.3）個(gè)月，對于轉(zhuǎn)化治療后行LM切除的患者，中位OS超過36個(gè)月。

一項(xiàng)前瞻性、單臂Ⅱ期臨床研究［10］評估了貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX（卡培他濱和奧沙利鉑）用于不可切除肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者新輔助治療的療效和安全性。其研究結(jié)果表明無法切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對貝伐珠單抗聯(lián)和XELOX耐受性及安全性較好。

帕尼單抗是第一種完全人源化單克隆抗體，靶向作用于表皮生長因子受體。使用帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX或帕尼單抗+FOLFIRI用于多發(fā)的或不可切除肝轉(zhuǎn)移患者的一項(xiàng)多中心非盲的二期臨床研究中［9］，報(bào)道了帕尼單抗+FOLFOX和帕尼單抗+FOLFIRI可用于KRAS野生型的77例初始不可切除肝轉(zhuǎn)移患者的一線治療。入組CRLM患者中FOLFOX組和FOLFIRI組分別45%和59%轉(zhuǎn)化治療成功，患者LM接受手術(shù)切除。

抗EGFR單抗單獨(dú)或聯(lián)合伊立替康目前被認(rèn)可作為KRAS野生型的標(biāo)準(zhǔn)三線治療無法切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。由于伊立替康的毒副作用，在三線治療中很難實(shí)施。一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床研究報(bào)道西妥昔單抗和S-1聯(lián)合用于治療KRAS野生型CRLM患者，這些患者既往都曾接受氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康三藥聯(lián)合化療［10］。入組患者總緩解率（overall response rate，ORR）為29.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為73%?；颊咴谟盟庍^程中耐受性良好，西妥昔單抗和S-1聯(lián)合用藥可嘗試作為三線治療的選擇方案。

約15%的患者可以通過全身化療將初始CRLM轉(zhuǎn)化為可外科切除。一項(xiàng)歐洲多中心Ⅱ期試驗(yàn)報(bào)道通過應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注（hepatic arterial infusion，HAI）+氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康三藥聯(lián)合化療+西妥昔單抗轉(zhuǎn)化治療成功率提高到30%［11］。在患者身體耐受的情況下，首選推薦患者行三藥化療，并根據(jù)腫瘤部位及KARS、NRAS情況選擇合適的靶向藥物。但三藥化療聯(lián)合靶向治療需關(guān)注患者一般情況，警惕藥物毒副作用。

瑞格菲尼是一種口服多靶點(diǎn)磷酸激酶抑制劑，其靶向作用涉及腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖的多個(gè)蛋白激酶，包括VEGFR1-3，TIE-2等［12］。已證明對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存有益［13］。目前指南已推薦瑞格菲尼作為CRLM患者的三線治療。其常見的藥物不良反應(yīng)為乏力/疲乏（≥30%）、食欲減低、發(fā)音困難等。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)KSCC1402/HGCSG1402，研究在使用瑞格菲尼期間口服地塞米松能否可以減輕患者副反應(yīng)。將患者分為口服地塞米松組和安慰劑對照組，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性口服地塞米松組等級≥2的疲勞和/或不適的副反應(yīng)發(fā)生率顯著降低（P＜0.05）。臨床上對于使用瑞格菲尼作為三線治療的患者可考慮預(yù)防性口服地塞米松，可有效改善瑞格菲尼相關(guān)的疲勞/不適。

有研究報(bào)道酪氨酸激酶抑制劑誘導(dǎo)的甲狀腺功能減低可延長部分癌癥患者生存［14-15］。瑞格菲尼是否會(huì)誘導(dǎo)CRLM患者出現(xiàn)甲狀腺功能減低？瑞格菲尼誘導(dǎo)的甲狀腺功能減低是否會(huì)影響CRLM患者的預(yù)后？2019年一項(xiàng)來自韓國的前瞻性臨床研究結(jié)果顯示［16］：在68例初始不可切除CRLM患者使用瑞格菲尼后出現(xiàn)亞臨床型甲狀腺功能減退患者39例（57.4%），甲狀腺功能減退11例（16.2%）。癥狀型甲狀腺功能減退患者與亞臨床甲狀腺功能減退患者相比，平均PFS分別為9.1和3.8個(gè)月（P=0.018）；中位OS：19.2個(gè)月vs.9.4個(gè)月（P=0.012）。癥狀型甲狀腺功能減退患者與甲狀腺功能正常者中位PFS為9.1個(gè)月vs.1.8個(gè)月（P＜0.001）；中位OS 19.2個(gè)月vs.4.7個(gè)月（P=0.001）。瑞格菲尼誘導(dǎo)的甲狀腺功能減低狀態(tài)可能會(huì)影響CRLM患者的臨床預(yù)后。我中心建議接受瑞戈替尼治療的CRLM患者應(yīng)積極監(jiān)測甲狀腺功能狀態(tài)。

三、免疫治療進(jìn)展

目前FDA批準(zhǔn)將帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武利尤單抗（Nivolumab）推薦為dMMR/MSI-H的進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的末線治療方案。近期發(fā)表在《Nature Medicine》的一篇荷蘭的多中心前瞻性隨機(jī)對照研究［17］。通過對早期的結(jié)直腸癌患者行新輔助免疫治療，在接受納武利尤單抗新輔助治療的患者（20個(gè)dMMR和15個(gè)pMMR腫瘤）中，20例dMMR患者中12例病理完全緩解。有趣的是在pMMR的早期結(jié)腸癌患者中，有2例患者也達(dá)到PR，此研究針對于Ⅱ期及Ⅲ期結(jié)腸癌患者。在2020年的ASCO會(huì)議上，有關(guān)“K藥”的keynote 177三期臨床研究進(jìn)行了報(bào)道，此研究為第一個(gè)MSI-H一線帕博利珠單抗對比標(biāo)準(zhǔn)治療（化療±bev或cet）的Ⅲ期研究［18-25］。與單純化療/靶向治療比較，帕博利珠單抗一線免疫治療MSI-H型mCRC患者，可以顯著改善患者的PFS。中位PFS從8.2個(gè)月延長到16.5個(gè)月（HR：0.6，P=0.0002）。帕博利珠單抗應(yīng)成為MSI-H mCRC的新型一線標(biāo)準(zhǔn)治療［19］。在臨床工作中，MSI-H及dMMR的患者相對較少，而對于MSS的mCRC的患者的免疫治療的探索也在繼續(xù)。Fran?ois Ghiringhelli團(tuán)隊(duì)在ASCO會(huì)議上口頭報(bào)道了一項(xiàng)Ⅰb期臨床研究的中期結(jié)果，通過Durvalumab和Tremelimumab聯(lián)合FOLFOX一線治療RAS突變型mCRC患者［20］，PD-L1阻斷劑聯(lián)合CTLA-4阻斷劑探索性治療MSS的患者，從不良事件角度，三聯(lián)治療安全可行。三聯(lián)治療6個(gè)月PFS率為62.5%，1年P(guān)FS率為50%，ORR達(dá)62.5%（CR為31.3%）證明了三聯(lián)治療的初步抗腫瘤活性。相信以后陸續(xù)會(huì)有免疫治療用于晚期結(jié)腸癌的高質(zhì)量臨床研究發(fā)表。

四、原發(fā)灶切除研究進(jìn)展

對于出現(xiàn)梗阻、出血、穿孔等原發(fā)灶常見并發(fā)癥時(shí)，臨床多推薦行姑息性切除原發(fā)灶。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀合并始終無法切除的肝轉(zhuǎn)移的患者是否必須切除原發(fā)灶目前仍有爭議。本中心的臨床經(jīng)驗(yàn)是對于始終無法切除的肝轉(zhuǎn)移的患者，在沒有梗阻、出血、穿孔等原發(fā)灶并發(fā)癥情況下，不建議進(jìn)行原發(fā)灶切除，筆者認(rèn)為無法做到R0切除，無法改變患者的總體OS。此外，除手術(shù)本身存在圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)影響到化療等全身治療的進(jìn)行。近期的臨床研究也就此問題進(jìn)行了一些報(bào)道。一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，將納入研究的48例原發(fā)性無癥狀的同時(shí)性不可切除CRLM患者分為兩組，一組行原發(fā)灶腫瘤切除+全身化療，另一組僅行化療。原發(fā)灶切除組患者的2年腫瘤特異性生存期（cancer specific survival，CSS）較化療組相比明顯提高（72.3%vs.47.1%，P＜0.01），而兩組患者的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。一項(xiàng)納入147例患者的回顧性研究結(jié)果顯示，納入患者分為原發(fā)灶切除組（91例）和非外科治療組（56例），通過多變量Cox分析，原發(fā)灶切除組的中位生存期明顯長于非外科治療組（21.8個(gè)月vs.17.0個(gè)月，P=0.01），但兩者總生存期無相關(guān)性（P=0.06）［22］。一項(xiàng)國內(nèi)回顧性研究，納入194例不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，了解原發(fā)性腫瘤切除對不可切除晚期結(jié)直腸癌患者總生存期的影響。125例接受姑息性切除，69例僅接受化療。結(jié)果顯示：對于左半結(jié)腸癌患者，原發(fā)性腫瘤切除延長了8個(gè)月的中位總生存時(shí)間（姑息性切除vs.無姑息性切除：22個(gè)月vs.14個(gè)月，P=0.009）；然而，對于右半結(jié)腸癌患者，姑息性切除并沒有獲益（12個(gè)月vs.10個(gè)月，P=0.910）。左半結(jié)腸癌患者可能受益于原發(fā)性腫瘤切除術(shù)的總生存率。

五、局部治療進(jìn)展

為了肝轉(zhuǎn)移灶治療的徹底性，手術(shù)R0切除優(yōu)于局部治療。對于大多數(shù)無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，可采用射頻或微波消融等方式對局部病灶加以控制。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是一種有效的微創(chuàng)治療方法，廣泛應(yīng)用于不能切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。然而，化療栓塞誘導(dǎo)低氧微環(huán)境，增加新生血管生成，可能促進(jìn)早期進(jìn)展。聯(lián)合血管生成抑制劑如貝伐珠單抗是否可以提高經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的療效。6例CRLM患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞，患者耐受性良好，疾病控制率為83%，生活質(zhì)量得到明顯改善［23］。來自國內(nèi)復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院一項(xiàng)回顧性研究，納入了81例化療效果不佳的晚期結(jié)直腸癌患者行TACE（transcatheter arterial chemoembolization），化療方案A組為雷替曲塞+奧沙利鉑+吡柔比星，B組氟脲苷+奧沙利鉑+吡柔比星。兩治療組的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組均未發(fā)生治療相關(guān)性死亡，兩組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［24］。

發(fā)表在《J Natl Cancer Inst》的一項(xiàng)歐洲多中心的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究，納入了119例不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)分為2組，1組行射頻消融等局部治療+全身化療等系統(tǒng)治療，另一組僅行全身化療。其研究結(jié)果提示積極局部治療組的OS為45.6個(gè)月，而僅全身治療組為40.5個(gè)月（P＜0.01）。臨床上積極的局部治療可能在一定程度上延長結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的OS［25］。丹麥一項(xiàng)納入45例初始不可切除肝轉(zhuǎn)移患者的臨床研究，采用奧沙利鉑肝內(nèi)動(dòng)脈灌注化療+全身5-Fu治療，對于KRAS野生型聯(lián)合西妥昔單抗。58%的患者從初始不可切除轉(zhuǎn)變成可切除肝轉(zhuǎn)移灶。入組患者平均OS為38.7個(gè)月，PFS為12.9個(gè)月［26］。

電化療是化療藥物與可逆細(xì)胞膜電穿孔相結(jié)合的一種新型消融技術(shù)。既往多用于皮膚腫瘤的治療，一項(xiàng)前瞻性的研究報(bào)道術(shù)中電化療治療無法切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移。此研究中應(yīng)用博萊霉素為基礎(chǔ)的電化療聯(lián)合開腹肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。根據(jù)術(shù)中探及肝轉(zhuǎn)移灶的部位及大小，電化學(xué)治療是通過針形電極在術(shù)中直視下觸及轉(zhuǎn)移瘤。研究中有5名患者行電化學(xué)治療，無術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生，這5例患者有4例無進(jìn)展生存期在6個(gè)月以上［27］。

由于全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需致死劑量，放射治療的定位多為姑息治療。但隨著放療技術(shù)的不斷更新，放射治療能夠?yàn)镃RLM患者提供更多的選擇。意大利的一項(xiàng)多中心前瞻性二期臨床研究驗(yàn)證了立體定向體放射治療不可切除肝轉(zhuǎn)移灶是安全有效的［28］。2019年一項(xiàng)納入472例初始不可切除CRLM患者的多中心隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)選擇性內(nèi)放射治療聯(lián)合改良FOLFOX（mFOLFOX6）化療比單純?nèi)砘熛啾瓤梢蕴岣呋颊叱跏疾豢汕谐无D(zhuǎn)移灶的切除率［29］。

六、問題與展望

初始不可切除CRLM患者身體耐受的情況下，推薦患者化療聯(lián)合靶向治療，并需根據(jù)原發(fā)腫瘤部位、KARS、NRAS情況、身體一般情況選擇合適的靶向藥物。HAI作為二線治療，聯(lián)合全身化療仍然能提供較高的緩解率，且患者耐受性較好。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀合并始終無法切除的肝轉(zhuǎn)移的患者是否必須切除原發(fā)灶目前仍有爭議。令人興奮的是，近年有關(guān)初始不可切除CRLM的前瞻性隨機(jī)對照研究報(bào)道越來越多。未來希望隨著高質(zhì)量的前瞻性臨床研究的報(bào)道，能使更多CRLM患者從綜合治療中獲益。