英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）在結(jié)直腸癌臨床研究中的應(yīng)用

余其澳 宋歡 汪曉東 李立

結(jié)直腸癌是威脅人類身體健康的主要癌癥之一，據(jù)估計(jì)僅2018年全球就新出現(xiàn)180萬(wàn)結(jié)直腸癌患病病例和88.1萬(wàn)死亡病例。其在全球的發(fā)病率為第三位（10.8%），死亡率為第二位（9.2%）[1]。在結(jié)直腸癌相關(guān)問(wèn)題的研究過(guò)程中，生物樣本庫(kù)（Biobank）起到了難以替代的作用，在這之中，英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）是國(guó)際上最大的生物樣本庫(kù)之一[2-4]。

生物樣本庫(kù)是指通過(guò)規(guī)范化收集、處理和儲(chǔ)存的健康與患病生物所擁有的生物大分子、細(xì)胞、組織和器官等樣本的生物樣本管理系統(tǒng)，生物樣本包括人體器官、組織、全血、血漿、血清、生物體液或經(jīng)初步處理過(guò)的生物樣本（DNA、RNA、蛋白質(zhì)等）以及與這些生物樣本相關(guān)的臨床、病理、治療、隨訪、知情同意等資料及其相關(guān)的質(zhì)量控制、信息管理[3]。UK Biobank于1999年設(shè)立，2006年開(kāi)始運(yùn)營(yíng)，2006～2010年間于全英國(guó)范圍招募了50萬(wàn)樣本貢獻(xiàn)者。其宗旨被定為：向全球范圍內(nèi)獲得準(zhǔn)許的對(duì)“最常見(jiàn)以及威脅生命的疾病”進(jìn)行重要研究的研究者提供樣本庫(kù)中的材料[2]。

本文大致從以下兩個(gè)方面探討UK Biobank在結(jié)直腸癌臨床治療及研究中的應(yīng)用以及優(yōu)勢(shì)——UK Biobank與結(jié)直腸癌的病因分析、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立。

一、UK Biobank與結(jié)直腸癌的病因分析

針對(duì)大群體進(jìn)行研究時(shí)使用過(guò)去的數(shù)據(jù)記錄管理方法有諸多弊端，主要可以歸結(jié)于以下兩點(diǎn)：首先，盡管健康記錄的數(shù)字化程度不斷提高，但大部分醫(yī)療保健系統(tǒng)仍依賴于紙質(zhì)記錄和手工記錄數(shù)據(jù)，從而導(dǎo)致數(shù)據(jù)記錄不標(biāo)準(zhǔn)化、容易出錯(cuò)[5]。其次，此前的臨床研究數(shù)據(jù)往往被硬件設(shè)備、法律、知識(shí)產(chǎn)權(quán)要求、安全和保密協(xié)議所約束[6]，如果沒(méi)有一個(gè)大型的計(jì)劃來(lái)將其統(tǒng)一整合，不僅使得大樣本群體的研究變得十分困難，也幾乎斷絕了那些沒(méi)有設(shè)備、資源的小型研究團(tuán)隊(duì)參與研究的可能。為了解決以上問(wèn)題，各國(guó)相繼提出了建立Biobank的計(jì)劃，試圖通過(guò)建立規(guī)范地收集、整理、存儲(chǔ)與提供的樣本管理系統(tǒng)助力臨床研究。以下分別從環(huán)境因素、內(nèi)源因素、生活方式與結(jié)直腸癌患病的關(guān)系的臨床研究中討論Biobank在結(jié)直腸癌臨床研究中存在的優(yōu)勢(shì)。

（一）環(huán)境因素

借由Biobank的大量數(shù)據(jù)，可深入研究外界環(huán)境因子或者環(huán)境因子與基因之間的相互作用與結(jié)直腸癌患病之間的關(guān)系。這對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防和通過(guò)個(gè)體生活環(huán)境預(yù)測(cè)其患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)具有一定的指導(dǎo)意義。通過(guò)Biobank了解到患者的經(jīng)濟(jì)情況能夠分析患者所生活的社會(huì)環(huán)境對(duì)其患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響。如Pang等[7]對(duì)來(lái)自中國(guó)慢性病前瞻性研究的512 715名成年人進(jìn)行社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況與結(jié)直腸癌患病之間的關(guān)系的分析，使用比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來(lái)估計(jì)地區(qū)水平（GDP、可支配收入等）和個(gè)人水平（受教育程度、家庭收入等）與相關(guān)癌癥的矯正風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）。發(fā)現(xiàn)GDP、可支配收入及家庭收入與結(jié)直腸癌發(fā)病率呈正相關(guān)且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中區(qū)域GDP分為三檔：＜60000、60000～99999、＞99999（CNY）。分別對(duì)應(yīng)的結(jié)直腸癌HR及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為：1.00（0.92～1.09）、1.73（1.64～1.82）、1.95（1.84～2.07）?？芍涫杖敕譃槿龣n：＜20 000、20 000～39 999、＞39 999（CNY）。分別對(duì)應(yīng)的HR及 95%CI為：1.00（0.93～1.08）、1.41（1.33～1.49）、1.87（1.77～1.98）。家庭收入分為五檔：＜2 500、2 500～4 999、5 000～9 999、10 000～19 999、20 000～34 999、＞35 000（CNY）。對(duì)應(yīng)的HR及95%CI為：1.00（0.81～1.24）、1.16（1.00～1.35）、1.31（1.19～1.44）、1.59（1.49～1.69）、1.79（1.67～1.92）、1.86（1.70～2.02）。在沒(méi)有Biobank進(jìn)行統(tǒng)一收集的情況下，除非研究需要，社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況和身體狀況的記錄往往處于分離的狀態(tài)，可能對(duì)研究造成不小的阻礙。

環(huán)境中的生物化學(xué)因子對(duì)結(jié)直腸癌的患病亦存在影響，但由于化學(xué)物質(zhì)在環(huán)境中的分布情況通常是復(fù)雜的，準(zhǔn)確的測(cè)量化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的暴露水平還存在許多客觀問(wèn)題。Biobank中存有數(shù)百個(gè)性狀和數(shù)百萬(wàn)個(gè)相關(guān)基因變異的信息?；诖祟悢?shù)據(jù)，研究者可以通過(guò)直接確定化學(xué)物質(zhì)與基因之間的相互作用從而研究化學(xué)物質(zhì)與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系，Tan等[8]對(duì)UK Biobank中的數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析，從遺傳學(xué)的角度探討結(jié)直腸癌與環(huán)境化學(xué)物質(zhì)之間的關(guān)系，觀測(cè)到某些化學(xué)物質(zhì)和結(jié)直腸癌患病率之間的正相關(guān)性差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且檢測(cè)出了5種與結(jié)直腸癌患病有關(guān)的化學(xué)物質(zhì)——致癌物質(zhì)兩種：甲硝基亞硝胍（methylnitronitrosoguanidine）、異煙肼（isoniazid），具有抑制癌癥發(fā)生及發(fā)展能力的三種：PD 0325901、舒林酸硫化物（sulindac sulfide）及入核受體抑制劑（importazole）。

以上的研究表明，在研究環(huán)境因素與結(jié)直腸癌患病的關(guān)系之中，Biobank的出現(xiàn)使得研究以往因樣本數(shù)量不足、數(shù)據(jù)記錄的不標(biāo)準(zhǔn)或缺失而難以進(jìn)行的研究課題成為可能，我們不否認(rèn)現(xiàn)在單一研究的標(biāo)準(zhǔn)樣本能夠基本達(dá)到甚至超越Biobank的樣本數(shù)量，例如同樣是分析某類型患者社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境與癌癥患病的關(guān)系的Ellis等[9]和Warren等[10]的研究樣本分別為加州癌癥登記處（California Cancer Registry）的897 833例樣本和美國(guó)南方社區(qū)研究的47 596例有效樣本。相較于此類研究，Biobank在臨床研究中的優(yōu)勢(shì)在于，于研究者而言，Biobank中只用上線下載即可獲得的大量高質(zhì)量數(shù)據(jù)，顯然更易于獲取[8]。

（二）內(nèi)源因素

癌癥的成因與內(nèi)源因素關(guān)系頗大，基于Biobank中全面的基因組、機(jī)體內(nèi)生化因子等數(shù)據(jù)，研究者能夠更加簡(jiǎn)便地研究某一內(nèi)源因素對(duì)結(jié)直腸癌患病的影響。

GeneATLAS是龐大的資源，根據(jù)UK Biobank隊(duì)列存儲(chǔ)了數(shù)百個(gè)性狀和數(shù)百萬(wàn)個(gè)相關(guān)基因變異的信息，為研究人員從UK Biobank獲取數(shù)據(jù)提供了方便的方式[11]，基于此，研究者能夠通過(guò)基因標(biāo)記間接評(píng)估內(nèi)源生化因子與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系，早期有關(guān)25-羥基維生素D（25（OH）D）水平在癌癥風(fēng)險(xiǎn)與死亡率的作用的研究存在有相當(dāng)大的爭(zhēng)議。Ong等[12]對(duì)UK Biobank中的受試者使用5個(gè)25（OH）D基因標(biāo)記評(píng)估基于基因預(yù)測(cè)的25（OH）D濃度是否與總體癌癥易感性和癌癥死亡率相關(guān)。在個(gè)體癌癥風(fēng)險(xiǎn)方面，使用固定效應(yīng)反方差加權(quán)模型對(duì)公開(kāi)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。關(guān)聯(lián)估計(jì)使用因果優(yōu)勢(shì)比（casual odds ratio，COR）來(lái)表示，結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)25（OH）D的濃度與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在相互作用（COR：0.94，95%CI：0.79～1.13）。Cho等[13]在對(duì)來(lái)自UK Biobank的3 523例結(jié)直腸癌患者和10 522例正常對(duì)照組分析線粒體三羧酸循環(huán)的遺傳變異與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系，用條件logistic回歸模型估計(jì)結(jié)直腸癌的優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）和95%CI。發(fā)現(xiàn)rs35494819（SUCLG2）的突變與結(jié)直腸癌患病之間的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[每增加一個(gè)次要等位基因的OR為0.82（95%CI0.74～0.92）]。并且在結(jié)直腸癌中，三羧酸循環(huán)變異體和肥胖、能量攝入和劇烈體育活動(dòng)的相互作用差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌的檸檬酸循環(huán)的SNPs之間有顯著的SNP-SNP相互作用。

其同樣為研究體內(nèi)生化因子與結(jié)直腸癌患病的關(guān)系提供了樣本，Peila等[14]調(diào)查了性激素和性激素結(jié)合球蛋白與結(jié)直腸癌患癌風(fēng)險(xiǎn)在流行病學(xué)中的關(guān)系，選取UK Biobank中的206 508名男性和219 106名女性為樣本，使用比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型以評(píng)估結(jié)直腸癌患病的風(fēng)險(xiǎn)。指出未發(fā)現(xiàn)性激素和性激素結(jié)合球蛋白與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。Larsson 等[15]、Knuppel等[16]和 Murphy 等[17]對(duì) UK Biobank中的樣本分別進(jìn)行胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和患癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性的研究，均表示血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1循環(huán)水平的升高和結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加存在因果關(guān)系。同時(shí)Murphy等[17]也發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）的循環(huán)水平升高預(yù)示著更高的結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)。He等[18]有關(guān)循環(huán)肝功能與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，基線處的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶，總膽紅素，γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，總蛋白和白蛋白循環(huán)水平與患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），多變量風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及95%CI分別為 0.62（0.51～0.75）、0.63（0.53～0.75）、 0.85（0.72～1.02）、 0.74（0.61～0.89）、0.70（0.59～0.84）和0.66（0.55～0.79）。與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌和直腸癌相比，近端結(jié)腸癌的此種相關(guān)性更強(qiáng)，但早、中、晚發(fā)結(jié)直腸癌的此種相關(guān)性一致。

不僅是機(jī)體內(nèi)的生物化學(xué)物質(zhì)，利用Biobank的數(shù)據(jù)也能夠研究機(jī)體的宏觀健康狀況與結(jié)直腸癌患病的關(guān)系，Hillreiner等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)心肺健康與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究。心肺健康被定義為75%最大心率下的體力工作能力，標(biāo)準(zhǔn)化體重（PWC75%）。實(shí)驗(yàn)樣本為59 191名UK Biobank中的受試者。使用多變量比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來(lái)獲取多變量矯正風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI）。發(fā)現(xiàn)在比較PWC75%的第75和第25百分位時(shí)，結(jié)直腸癌的多變量矯正風(fēng)險(xiǎn)比為0.78（95%CI：062～0.97），表明心肺健康與結(jié)腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（HR：0.74，95%CI：0.56～0.97），與直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（HR：0.88，95%CI：0.62～1.26）。

以上研究表明基于Biobank的研究有助于發(fā)現(xiàn)或證實(shí)機(jī)體內(nèi)生物化學(xué)因子及機(jī)體的健康狀況與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，并可以借這些聯(lián)系提出相應(yīng)的能預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患癌的生物學(xué)標(biāo)志物。并且不難看出，Biobank可以為內(nèi)源因素中多個(gè)不同的研究方向提供充足的研究樣本，無(wú)論是基因、內(nèi)源生化因子還是機(jī)體的宏觀健康狀況，Biobank都有相應(yīng)的樣本儲(chǔ)備，這一特性是具有前瞻性的，可以為未來(lái)可能的研究方向提供樣本，而不是在研究人員確定研究方向之后再開(kāi)始收集有關(guān)的研究數(shù)據(jù)，顯著地縮短了研究周期。

（三）生活方式

建設(shè)UK Biobank時(shí)，研究員通過(guò)24小時(shí)的在線膳食評(píng)估收集食物和飲料攝入的信息[2]。以往有關(guān)飲食和結(jié)直腸癌患病之間的關(guān)系的研究大多基于20世紀(jì)90年代的飲食攝入情況。而現(xiàn)在得益于Biobank中大量患者的病理、治療、隨訪數(shù)據(jù)，患者生活方式（膳食等）與結(jié)直腸癌患病之間的聯(lián)系可被更加精確地研究并為結(jié)直腸癌的早期預(yù)防給出意見(jiàn)。Bradbury等[20]使用飲食頻率問(wèn)卷來(lái)調(diào)查UK Biobank中的475 581名受試者。使用比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來(lái)估計(jì)膳食因素調(diào)整后的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)比。發(fā)現(xiàn)與平均每天攝入21克紅肉和加工肉制品的參與者相比，平均每天攝入76克紅肉和加工肉制品的參與者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)要高出20%（95%CI：4%～37%）（P＜0.05）。Knuppel等[21]也得出了類似的結(jié)論。Bradbury同時(shí)在研究中指出，尚無(wú)證據(jù)表明其他肉類（魚、家禽等）與結(jié)直腸癌患癌相關(guān)。與不攝入酒精的參與者相比，攝入酒精超過(guò)10克/天的參與者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了8%（95%CI：4%～12%）（P＜0.01）。無(wú)證據(jù)表明奶酪、水果、蔬菜、茶和咖啡會(huì)影響結(jié)直腸癌患癌風(fēng)險(xiǎn)。

Biobank在這方面的作用對(duì)比其余的研究計(jì)劃所使用的樣本，如Bernstein等[22]用作研究樣本的護(hù)士健康研究（NHS）以及Tabung等[23]用作樣本的衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究（HPFS），并無(wú)太大優(yōu)勢(shì)可言。

總的來(lái)說(shuō)，在Biobank結(jié)直腸癌的病因分析中起到的作用大致有以下幾點(diǎn)：（1）提供多樣的高質(zhì)量的樣本，盡管單一研究的樣本能夠達(dá)到甚至超越Biobank的樣本數(shù)量以及質(zhì)量，但為單一的研究而收集的樣本數(shù)據(jù)較為有限，相較之下，Biobank存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)更加多元，能夠?yàn)楦黝愌芯恳韵鄬?duì)較低的資源消耗提供相應(yīng)的大量高質(zhì)量樣本，且存在只使用Biobank中的數(shù)據(jù)就能完成大部分有關(guān)病因分析的臨床研究的可能；（2）過(guò)去大規(guī)模研究樣本的獲取對(duì)于小型研究團(tuán)隊(duì)而言幾乎不可能實(shí)現(xiàn)，但Biobank的出現(xiàn)使得這一切成為可能[24]；（3）減少了研究者為進(jìn)行研究花費(fèi)的數(shù)據(jù)收集整理的時(shí)間，縮短研究周期。

二、UK Biobank與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

臨床應(yīng)用上，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型作為評(píng)估和量化風(fēng)險(xiǎn)與效益的基本工具，能為醫(yī)療工作者的決策提供更加直觀理性的信息，為臨床研究者更加精準(zhǔn)地篩選合適的研究對(duì)象。而且隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展及技術(shù)進(jìn)步，數(shù)據(jù)分析的能力逐漸升高，臨床預(yù)測(cè)模型更傾向于采用更大的數(shù)據(jù)更復(fù)雜的模型和算法，達(dá)到更精確的結(jié)果。基于Biobank中大量的數(shù)據(jù)可以建立或者改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型、評(píng)價(jià)已有風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力和指明未來(lái)的研究方向。而在臨床上，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型主要分為診斷模型和預(yù)后模型[25]，以下分別從這兩個(gè)方面來(lái)說(shuō)明Biobank在結(jié)直腸癌臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立之中的應(yīng)用。

（一）診斷模型

UK Biobank能用于檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的效果，使用這種檢測(cè)能力，讓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力的驗(yàn)證更加簡(jiǎn)便。如Jia等[26]利用全基因組相關(guān)研究構(gòu)建了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（polygenic risk scores，PRS）并用其對(duì)多種癌癥的突變體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。發(fā)現(xiàn)在對(duì)UK Biobank中的400 812名參與者進(jìn)行中位數(shù)為5.8年的隨訪后，與平均風(fēng)險(xiǎn)人群相比，PRS最高的前5%的個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～3倍，這表明PRS能在癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高時(shí)識(shí)別出較大比例的人群，證明PRS存在用于個(gè)性化癌癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的潛在的臨床效用。

Biobank也可被用于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效果的橫向比較，Li等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)探究基于常見(jiàn)基因多態(tài)性的預(yù)測(cè)實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的分期可能性的研究。先在蘇格蘭結(jié)直腸癌病例對(duì)照研究中對(duì)此前發(fā)布的11項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)針對(duì)116個(gè)結(jié)直腸癌單核苷酸多態(tài)性的加權(quán)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（wPRS116）具有最好的預(yù)測(cè)能力。并且其預(yù)測(cè)性能在UK Biobank中得到了證實(shí)。實(shí)驗(yàn)表明，在英國(guó)的一般人群中，利用遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析可以實(shí)現(xiàn)中等程度的風(fēng)險(xiǎn)鑒別，這可能有助于識(shí)別由于遺傳易感性而具有更高患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的亞群體。Saunders等[28]在不確定生活方式/環(huán)境（基于問(wèn)卷的/經(jīng)典的/表型的）危險(xiǎn)因素的情況下，外部驗(yàn)證及比較為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患病而建立的常見(jiàn)基因多態(tài)性（單核苷酸多態(tài)性）的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的研究表明：在不考慮年齡的情況下，增加表型危險(xiǎn)因素可以改善對(duì)男性的結(jié)直腸癌辨別能力，但對(duì)女性沒(méi)有效果。而添加表型危險(xiǎn)因素和年齡則提高了對(duì)所有病例的鑒別度。其中表現(xiàn)最好的模型包括單核苷酸多態(tài)性、表型危險(xiǎn)因素和年齡。同時(shí)指出在未來(lái)的分層結(jié)直腸癌篩查項(xiàng)目中都應(yīng)該考慮將基因和生活方式/環(huán)境信息納入的可能。

（二）預(yù)后模型

通過(guò)對(duì)Biobank的數(shù)據(jù)研究可以發(fā)現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物從而指導(dǎo)術(shù)后輔助治療以改善患者的預(yù)后。Kodeda等[29]評(píng)估了原發(fā)性直腸癌的基因改變預(yù)測(cè)直腸癌局部復(fù)發(fā)的能力，使用瑞典薩爾格林斯卡醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中的兩組直腸癌切除患者（R0），一組較早出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，一組在93個(gè)月的隨訪后近似認(rèn)為痊愈。用CGH陣列（比較基因組雜交）分析原發(fā)腫瘤的DNA后發(fā)現(xiàn)在腫瘤局部復(fù)發(fā)的DNA中4q31.1-31.22區(qū)域的拷貝數(shù)增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即此區(qū)域的擴(kuò)增可能表示存在局部復(fù)發(fā)的高可能性。Messick等[30]的一項(xiàng)評(píng)價(jià)癌胚抗原細(xì)胞黏附分子-7（CEACAM-7）作為生物標(biāo)志物對(duì)直腸癌復(fù)發(fā)的的預(yù)測(cè)研究，研究員從克利夫蘭診所的結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)庫(kù)和冷凍組織Biobank中選取樣本，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)分析直腸黏膜組織和直腸癌組織中CEACAM-7 mRNA的表達(dá)。得出CEACAM-7在直腸癌中的表達(dá)相較正常黏膜降低了21倍（P＜0.01），在復(fù)發(fā)腫瘤中CEACAM-7的表達(dá)水平相對(duì)較低，即可以通過(guò)其存在于長(zhǎng)期存活者和復(fù)發(fā)性疾病患者之間的表達(dá)差異引入潛在的腫瘤標(biāo)志物，以定義輔助治療獲益最大的患者子集。Messick等[31]在對(duì)原發(fā)結(jié)直腸癌及其相應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的分子差異進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的分子特征，特別是CpG島的甲基化分子表型在原發(fā)腫瘤和相應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶之間是不同的。因此在輔助治療的決定中應(yīng)該將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)腫瘤的分子表型納入考慮。

三、結(jié)論

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代，無(wú)論是腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療或者是個(gè)體化醫(yī)療，都是以群體的遺傳背景等數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)信息，通過(guò)深入的數(shù)據(jù)分析找出規(guī)律，指導(dǎo)個(gè)人的特征性診療。Biobank在這之中的作用是難以替代的，其重要作用主要有以下三點(diǎn)：其一，以UK Biobank為主的Biobank為結(jié)直腸癌的臨床研究提供了大量而且全面的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和生物樣本，為精準(zhǔn)醫(yī)療的建設(shè)發(fā)展做出了彌足輕重的貢獻(xiàn)，其所有的樣本也在試驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化并應(yīng)用于臨床醫(yī)療的過(guò)程中占據(jù)著不可或缺的地位，對(duì)于結(jié)直腸癌的病因探究、預(yù)防、治療、診斷有巨大的影響[4]。其二，Biobank因其樣本采集存儲(chǔ)整理的標(biāo)準(zhǔn)化，擁有多樣的高質(zhì)量的樣本，相較為有限幾個(gè)對(duì)象的研究而收集的樣本，Biobank數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)更加多元，能夠?yàn)楦鞣N研究以相對(duì)較低的資源消耗提供相應(yīng)的大量高質(zhì)量樣本，且存在只使用Biobank中的數(shù)據(jù)就能完成大部分臨床研究的可能。其三，此前的臨床研究數(shù)據(jù)往往被拘束在硬件設(shè)備、法律、知識(shí)產(chǎn)權(quán)要求、安全和保密協(xié)議造就的孤島上，Biobank的建立使得那些沒(méi)有設(shè)備或機(jī)會(huì)來(lái)產(chǎn)生或獲得這些數(shù)據(jù)的小型研究小組也能夠獲得這些寶貴的數(shù)據(jù)資源[24]。