腦創(chuàng)傷治療的新靶點(diǎn)：腦-腸軸

李亞丹，周子偉，吳迪，雷平△

腦創(chuàng)傷是我國(guó)青壯年死亡的主要病因之一，其所造成的運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知障礙以及心理障礙嚴(yán)重影響著患者及其家庭成員的生活質(zhì)量。如何提高腦創(chuàng)傷的救治成功率、減輕神經(jīng)功能損傷仍是目前亟待解決的問題。腦創(chuàng)傷后，其病理變化不僅僅發(fā)生在腦組織局部，其他器官也會(huì)發(fā)生一系列的病理生理變化。具有“第二大腦”之稱的腸道在腦創(chuàng)傷后會(huì)出現(xiàn)腸道內(nèi)環(huán)境紊亂，包括腸道滲透性改變、局部炎癥反應(yīng)以及腸道菌群的改變［1］。當(dāng)腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變后，腸道內(nèi)的內(nèi)毒素、丙氨酸及其他有害物質(zhì)可透過腸壁入血，并透過損傷的血腦屏障加劇小膠質(zhì)細(xì)胞激活，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞和損傷相關(guān)模式分子聚集到損傷灶，觸發(fā)氧化應(yīng)激，發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡，抑制軸突再生，進(jìn)而加重腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性損傷，形成惡性循環(huán)［2］。

1884 年美國(guó)心理學(xué)家William James 發(fā)現(xiàn)胃痛可以引起焦慮，進(jìn)而提出腦和腸道之間可能存在相互作用的假設(shè)。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，人在精神緊張時(shí)容易出現(xiàn)腹瀉［3］，而應(yīng)用有益細(xì)菌（益生菌）有助于治療憂郁癥［4］。近年Cepeda 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，大腦和腸道之間存在雙向信息傳遞，并將連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的雙向通路稱之為腦-腸軸或腸-腦軸。Benakis 等［6］報(bào)道調(diào)節(jié)腸道菌群可以通過腦-腸軸途徑減少缺血性腦卒中的梗死面積，并改善神經(jīng)功能。腦-腸軸也因此成為了近期的研究熱點(diǎn)。本文就腦-腸軸及其在腦創(chuàng)傷中的功能作用進(jìn)行綜述，為尋找腦創(chuàng)傷的治療新策略開拓思路。

1 腦-腸軸的信息交流特點(diǎn)

腦-腸軸是雙向作用和傳遞信息的，其包括腦-腸方向和腸-腦方向，當(dāng)前關(guān)于腦-腸軸的研究大多是基于動(dòng)物模型，在體的臨床研究主要還是回顧性研究，相關(guān)的前瞻性研究和大型臨床試驗(yàn)十分少見。在腦-腸方向，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)在腦組織損傷后，腸道系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)不同程度的內(nèi)環(huán)境紊亂。Katzenberger團(tuán)隊(duì)利用依文思藍(lán)滲漏實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)果蠅在腦創(chuàng)傷后，其腸道的滲透性會(huì)增加［7］。Liu等［8］發(fā)現(xiàn)小鼠在遭受腦創(chuàng)傷后會(huì)出現(xiàn)腸道水腫、黏膜萎縮、絨毛變短和潰瘍形成；在創(chuàng)傷小鼠的小腸內(nèi)灌注FITC-葡聚糖會(huì)導(dǎo)致其滲透性增加。同時(shí)，腦創(chuàng)傷后也伴隨著腸道菌群移位，內(nèi)毒素釋放增加以及腸道屏障間緊密連接的破壞［9］，但具體的作用機(jī)制目前仍不十分明確。在臨床中也觀察到腦創(chuàng)傷患者會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)胃腸功能紊亂，如腹瀉、便秘以及胃腸道出血等。在腸-腦方向，調(diào)節(jié)腸道功能及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有助于減輕腦損傷后的神經(jīng)功能缺損。Benakis等［6］發(fā)現(xiàn)糾正腦梗死小鼠的腸道功能紊亂可以改善神經(jīng)功能；調(diào)節(jié)腦梗死小鼠腸道菌群內(nèi)益生菌數(shù)量會(huì)明顯減少梗死面積。Humbel 等［10］發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道功能可以改善腦創(chuàng)傷患者的神經(jīng)和心理預(yù)后。隨著腦-腸軸雙向信息交流現(xiàn)象的不斷發(fā)現(xiàn)，關(guān)于其作用機(jī)制的研究也在相繼開展。目前研究證實(shí)，兩者可以通過多種途徑進(jìn)行溝通聯(lián)系，這些途徑包括炎癥介質(zhì)、周圍神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及腸道的微生物菌群等［11］。

2 腦-腸軸間的信息交流途徑

2.1 炎癥介質(zhì) 在腦創(chuàng)傷和腦卒中等急性腦損傷疾病中，腦組織會(huì)釋放多種炎癥介質(zhì)；腸道也會(huì)出現(xiàn)固有細(xì)胞凋亡，炎癥細(xì)胞激活并釋放大量炎癥介質(zhì)。大量的炎癥介質(zhì)通過循環(huán)系統(tǒng)的傳輸在腦和腸之間進(jìn)行信息交流。腦損傷后，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等釋放的炎癥介質(zhì)通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)到腸道，激活腸道細(xì)胞的相應(yīng)受體，使得腸道也發(fā)生了免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而造成了腸道水腫和內(nèi)環(huán)境紊亂。Ma 等［12］發(fā)現(xiàn)腦創(chuàng)傷大鼠腸道內(nèi)核因子（NF）-κB 和白細(xì)胞黏附分子出現(xiàn)高表達(dá)，腸道細(xì)胞腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β 和IL-6 等促炎性細(xì)胞因子表達(dá)也明顯升高。在慢性疾病中，腦-腸軸同樣扮演著重要角色。Mulak 等［13］發(fā)現(xiàn)在自閉癥譜系的斑馬魚中存在著神經(jīng)-腸道系統(tǒng)的功能失調(diào)。Horioka 等［14］通過檢測(cè)帕金森病患者糞便后發(fā)現(xiàn)鈣蛋白、乳鐵蛋白、α1-抗胰蛋白酶和連接蛋白等與腸道炎癥和滲漏有關(guān)的蛋白都呈現(xiàn)出了高表達(dá)。反之，腸道損傷后，杯狀細(xì)胞、柱狀細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等分泌的炎癥介質(zhì)也會(huì)反向作用于神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而誘發(fā)腦組織的炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)功能損傷。Lasselin等［15］發(fā)現(xiàn)脂多糖（LPS）可以促使腸道通透性增加，造成腸道的細(xì)菌移位到循環(huán)系統(tǒng)，激活Toll樣受體（TLR）-4 信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織內(nèi)的促炎因子分泌增多，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Wang 等［16］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用芍藥酮可以降低腦卒中大鼠腸道內(nèi)及外周血中TNF-α、IL-1β 的表達(dá)水平，并減少腦損傷的面積。在臨床中，腦創(chuàng)傷患者在數(shù)月，甚至數(shù)年后仍可以檢測(cè)到腸道內(nèi)存在高水平的炎癥介質(zhì)，長(zhǎng)期的腸道炎癥反應(yīng)大大增加了患者罹患帕金森和其他神經(jīng)退行性疾病的概率［17］。Atalay 等［18］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可減輕腸道炎癥反應(yīng)，顯著改善腦創(chuàng)傷后的認(rèn)知和記憶損傷。上述研究均提示炎癥介質(zhì)在腦-腸軸中發(fā)揮著重要的作用。

2.2 周圍神經(jīng) 腸道系統(tǒng)周圍包繞著大量的神經(jīng)元，是神經(jīng)系統(tǒng)之外具有最多神經(jīng)細(xì)胞的器官。周圍神經(jīng)中的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)始發(fā)于腦，經(jīng)頸、胸后入腹腔與腸道相連接，是腦和腸道之間進(jìn)行信息交流的重要途徑。在腦-腸方向，Ghalaenovi 等［19］發(fā)現(xiàn)腹腔注射交感神經(jīng)受體拮抗劑拉貝洛爾可以減輕腦創(chuàng)傷后的腸道損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用迷走神經(jīng)刺激術(shù)可以減少腦創(chuàng)傷后生長(zhǎng)激素依賴的腸道炎癥反應(yīng)，其伴隨的腸易激綜合征也得到了明顯緩解［20］。這些已經(jīng)間接說明交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)參與了腦-腸軸間的信息交流，但這些相互作用是通過何種生物電信號(hào)來完成的，目前仍未可知。

神經(jīng)遞質(zhì)包括生物原胺類、氨基酸類、肽類等，不同遞質(zhì)的神經(jīng)反饋?zhàn)饔每梢詫?duì)腦損傷預(yù)后產(chǎn)生不同影響。色氨酸可以轉(zhuǎn)換為神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺。Jenkins 等［21］發(fā)現(xiàn)小鼠大量攝取色氨酸后可導(dǎo)致記憶減退和情緒失控。Svensson等［22］發(fā)現(xiàn)刺激迷走神經(jīng)可以增加神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放，進(jìn)而減少腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性損傷和改善創(chuàng)傷后的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能損傷。Rosengren 等［23］發(fā)現(xiàn)因胃潰瘍行迷走神經(jīng)切斷術(shù)的患者腦組織中氨基丁酸的含量明顯減少，這也使得該組人群罹患帕金森病的概率明顯降低。

2.3 內(nèi)分泌系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)包括中樞腺體和外周靶腺，中樞腺體有下丘腦和垂體，外周靶腺有甲狀腺、腎上腺和性腺等。下丘腦-垂體-腎上腺內(nèi)分泌途徑是腦-腸軸間信息交流的重要方式。在腦-腸方向，Lauffer 等［24］發(fā)現(xiàn)腦創(chuàng)傷可以激活下丘腦-垂體-腎上腺途徑，促進(jìn)腎上腺分泌應(yīng)激性激素（糖皮質(zhì)激素和胃泌素等），長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)激可以導(dǎo)致內(nèi)分泌功能失調(diào)，腸道功能紊亂。此外，睡眠剝奪和長(zhǎng)期疼痛等不良應(yīng)激可以通過肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而加速促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，進(jìn)而增加腸道的滲透性［25］。腦創(chuàng)傷后，下丘腦分泌的膽囊收縮素和降鈣素可以誘發(fā)腸道應(yīng)激性潰瘍［26］。在腸-腦方向，Haghikia等［27］發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病小鼠體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平降低，通過負(fù)反饋?zhàn)饔每梢源碳は虑鹉X釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，加重創(chuàng)傷后的神經(jīng)功能損傷；施予腸道激素可以改善大鼠腦創(chuàng)傷后的運(yùn)動(dòng)功能缺陷。Yang 等［28］給予腦梗死小鼠血管活性腸肽后發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活數(shù)量明顯減少，腦梗死面積也出現(xiàn)下降。以上均說明內(nèi)分泌系統(tǒng)中的腸肽類遞質(zhì)是腦-腸軸信息傳遞的重要組成部分。

2.4 腸道菌群 腸道微生物菌群是機(jī)體的重要組成部分，主要棲息在腸道，也是腦-腸軸信息交流的重要途徑，在腦創(chuàng)傷、腦梗死和神經(jīng)免疫性疾病等諸多疾病中均發(fā)揮了重要作用。腦創(chuàng)傷后2 h，腸道菌群即發(fā)生紊亂失調(diào)，腸道內(nèi)益生菌數(shù)量減少，條件致病菌數(shù)量增多，這種改變往往可以持續(xù)至傷后數(shù)年。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥、老年性癡呆和心理應(yīng)激的患者常出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，并與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［29］。相應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則證實(shí)改善腸道菌群失調(diào)有利于疾病的恢復(fù)［30］。一項(xiàng)前瞻性觀察試驗(yàn)顯示，長(zhǎng)期服用乳酸桿菌的人群與未服用的人群比較，癡呆、抑郁和焦慮等相關(guān)疾病的發(fā)生率明顯降低［31］。Arya等［32］證實(shí)小鼠腦梗死后給予腸道營(yíng)養(yǎng)和益生菌治療可以減輕腸道損傷。Hall等［33］發(fā)現(xiàn)腸道中微生物菌群賴以生存的甲胺N-氧化物水平與腦梗死的復(fù)發(fā)存在正相關(guān)。相反，將腦卒中小鼠腸道內(nèi)的微生物菌群移植入新發(fā)腦卒中小鼠，則會(huì)使得神經(jīng)功能損傷進(jìn)一步惡化［34］。為了探究腸道菌群的潛在作用機(jī)制，Alhasson等［35］在大鼠創(chuàng)傷疾病模型中發(fā)現(xiàn)，微生物菌群的改變可激活TLR-4 信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致腸道緊密連接的損傷，使得腸道的通透性增加。此外，腸道微生物菌群還可以通過NRF2信號(hào)通路抑制低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激，從而達(dá)到保護(hù)血腦屏障的作用［36］。

3 腦創(chuàng)傷的治療現(xiàn)狀及趨勢(shì)

腦創(chuàng)傷包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷無法扭轉(zhuǎn)，只能預(yù)防其發(fā)生，而繼發(fā)性損傷則是可治可防的。腦創(chuàng)傷后損傷組織局部的炎癥反應(yīng)是把雙刃劍，既可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞，幫助機(jī)體清除細(xì)胞碎片，阻止細(xì)胞毒性物質(zhì)的擴(kuò)散；同時(shí)也可以誘發(fā)繼發(fā)性損傷［37］。臨床上曾有許多研究者嘗試采用多種抑制炎癥反應(yīng)的藥物來治療腦創(chuàng)傷，如皮質(zhì)醇、他汀、細(xì)胞抑制因子等，但均未證明有效，甚至有的被證實(shí)患者預(yù)后更差。這可能是由于藥物在減少繼發(fā)性損傷的同時(shí)也抑制了炎癥反應(yīng)的良性作用。因此，如何找到更精確的靶點(diǎn)及平衡點(diǎn)或許是治療的關(guān)鍵，而腦-腸軸可能是腦創(chuàng)傷治療新策略的突破口。

目前腦創(chuàng)傷的臨床治療主要是通過增加腦灌注、減少組織缺氧、降低腦代謝、預(yù)防癲癇，以及應(yīng)用藥物和手術(shù)控制高顱壓。早期控制癲癇已被證實(shí)可以改善遠(yuǎn)期的神經(jīng)功能預(yù)后［38］。應(yīng)用普萘洛爾抑制交感神經(jīng)興奮，可以顯著提高患者的生存率［39］。非典型抗精神病藥奎硫平可以減少血腦屏障損傷，改善患者的精神評(píng)分［40］。然而，這些往往都只是重點(diǎn)關(guān)注了患者急性期的干預(yù)，卻忽略了慢性期的治療。腦創(chuàng)傷患者的顱內(nèi)炎癥反應(yīng)和腸道菌群的變化可持續(xù)數(shù)年，因此針對(duì)患者慢性恢復(fù)期的治療同樣至關(guān)重要。針對(duì)腦-腸軸的菌群調(diào)節(jié)治療可能成為腦創(chuàng)傷患者慢性期治療的重要靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

腦-腸軸在腦創(chuàng)傷的病理生理過程中扮演著重要角色。腦創(chuàng)傷后會(huì)出現(xiàn)腸道內(nèi)環(huán)境的改變，包括結(jié)構(gòu)、功能、微生物菌群和免疫功能。腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡可以使得腦創(chuàng)傷進(jìn)一步惡化，恢復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)則可以改善腦創(chuàng)傷的預(yù)后。腦-腸軸已成為探索腦創(chuàng)傷治療策略的新靶點(diǎn)，但距離臨床轉(zhuǎn)化還有很長(zhǎng)的路要走。