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    血腦屏障與阿爾茨海默病病變的研究進(jìn)展

    2021-12-05 17:22:40黃洋曾妙姜希娟甘家麗黃培鋒楊琳
    神經(jīng)損傷與功能重建 2021年8期

    黃洋,曾妙,姜希娟,甘家麗,黃培鋒,楊琳

    血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)是分隔大腦組織與外周環(huán)境的功能單位,由血管內(nèi)皮細(xì)胞通過緊密連接蛋白(ZO-1、occludin、claudin-5等)、黏附連結(jié)蛋白相互緊密連接構(gòu)成基本框架,周細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞終足覆蓋包裹內(nèi)皮細(xì)胞所構(gòu)成,進(jìn)而限制外周大分子蛋白、細(xì)胞毒性物質(zhì)、外周免疫細(xì)胞等進(jìn)入神經(jīng)中樞,維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,維護(hù)腦細(xì)胞的正常功能[1]。研究證實(shí),BBB與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),同時(shí)也是防治AD的重要策略[2-5]。AD主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知、記憶及行動(dòng)能力障礙。神經(jīng)元外淀粉樣蛋白(Amyloid-β,Aβ)沉積、神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白高度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失是AD的主要病理改變[6,7]。其病理機(jī)制復(fù)雜:早期主要是毒性蛋白Aβ激活炎癥信號(hào)通路及Ca2+信號(hào)通路誘發(fā)神經(jīng)元凋亡及神經(jīng)突觸丟失;疾病后期Aβ誘發(fā)神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白高度磷酸化,致使其與微管蛋白結(jié)合降低,損傷神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu),最終導(dǎo)致患者認(rèn)知、記憶等能力障礙誘發(fā)癡呆[8-10]。血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞損傷是BBB破裂、血管通透性增加的主要原因,血管通透性增加致使外周有害物質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)激活小膠質(zhì)細(xì)胞,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量促炎因子如:白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等,進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)元凋亡[11];同時(shí)BBB破裂又能減少Aβ的外周清除,增加外周Aβ重新進(jìn)入腦,增加腦內(nèi)Aβ含量,損傷神經(jīng)元,誘發(fā)癡呆[12]。因此,恢復(fù)BBB結(jié)構(gòu)完整,降低血管通透性,增加Aβ清除,改善腦微環(huán)境,是治療AD的新靶點(diǎn)。

    1 BBB破裂增加腦內(nèi)Aβ蓄積

    研究發(fā)現(xiàn),腦內(nèi)生成的Aβ通過與BBB上載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)結(jié)合而被轉(zhuǎn)運(yùn)到腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表面,進(jìn)而與脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(lipoprotein receptor-related protein-1,LRP-1)結(jié)合,并在ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-g glycoprotein(P-gP)的協(xié)助下進(jìn)行Aβ的外周清除,將Aβ跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)出腦[13,14]。同時(shí),腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的晚期糖基化終產(chǎn)物(receptor for advanced gyration end products,RAGE)可與外周游離Aβ結(jié)合將其重新攝取入腦內(nèi)[15]。當(dāng)BBB上LRP-1含量降低,RAGE含量增高,將會(huì)導(dǎo)致Aβ外周清除受阻,重新入腦增多,加劇其腦內(nèi)蓄積[16]。Anushruti等[17]發(fā)現(xiàn)慢性腦缺血時(shí),表皮生長(zhǎng)因子(heparin-binding EGF-like growth factor,HB-EGF)通過激活低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxiainducible factor-1alpha,HIF-1α)刺激基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的表達(dá),進(jìn)而損傷腦血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面LRP-1含量降低,RAGE含量增高,Aβ重吸收增強(qiáng),外周清除受阻,最終誘發(fā)神經(jīng)元損傷,導(dǎo)致小鼠認(rèn)知及記憶功能下降。

    Abhay等[18]敲除AD轉(zhuǎn)基因模型小鼠APPwo/0的血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β(platelet-derived growth factorβ,pdgfrβ)基因復(fù)制周細(xì)胞缺失AD模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠腦內(nèi)Aβ40、Aβ42水平較單純的APPwo/0小鼠高,同時(shí)腦內(nèi)血管淀粉樣病變?cè)龆?,海馬及皮質(zhì)淀粉樣斑塊數(shù)量也增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),周細(xì)胞缺失使Aβ半衰期延長(zhǎng),Aβ清除發(fā)生障礙;同時(shí)周細(xì)胞缺失還促進(jìn)tau蛋白高度磷酸化,降低其與微管蛋白親和力,導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞都是BBB的細(xì)胞組成,兩者的損傷缺失都將導(dǎo)致BBB結(jié)構(gòu)破裂,導(dǎo)致Aβ外周清除受阻,發(fā)生腦內(nèi)蓄積。同時(shí),RAGE水平增高還將導(dǎo)致Aβ重新進(jìn)入腦內(nèi),加重Aβ腦內(nèi)蓄積。

    2 BBB破裂誘發(fā)神經(jīng)元死亡

    腦組織通過BBB將腦細(xì)胞與外周分離開,一旦BBB結(jié)構(gòu)破裂,屏障功能受損,必將導(dǎo)致外周毒性蛋白進(jìn)入腦內(nèi),進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)元損傷。研究發(fā)現(xiàn)[19],各種血管危險(xiǎn)因素,如吸煙、高血壓、糖尿病及各種腦血管病變均可導(dǎo)致周細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、丟失,BBB通透性增高,外周纖溶酶、凝血酶、纖維蛋白等進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),損傷神經(jīng)元;此外,血漿白蛋白進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)將導(dǎo)致血漿膠體滲透壓改變,誘發(fā)顱內(nèi)水腫,進(jìn)而壓迫神經(jīng)血管,導(dǎo)致神經(jīng)元低灌注發(fā)生,引發(fā)神經(jīng)元的損傷。周細(xì)胞內(nèi)表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白-α(smooth muscle a-actin,α-SMA),還參與腦血流量的調(diào)節(jié)[20]。研究證實(shí),周細(xì)胞缺失將導(dǎo)致腦血流量的減少,直接導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙、代謝廢物不能及時(shí)清除,誘發(fā)神經(jīng)元的死亡[21,22]。

    3 Aβ導(dǎo)致BBB破裂的內(nèi)在機(jī)制

    對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠及SAMP8快速衰老AD模型小鼠的研究均發(fā)現(xiàn),小鼠腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,BBB通透性明顯增高[23,24],細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷與Aβ密切相關(guān)。Yoonjin等[25]利用微流體技術(shù)3D離體培養(yǎng)ReN Cells(一種能夠表達(dá)APP/PSEN1基因,進(jìn)而合成Aβ的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞)發(fā)現(xiàn)Aβ水平增高,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞活性降低,細(xì)胞膜上緊密連接蛋白claudin-1及claudin-5蛋白水平降低,進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MMP-2及活性氧水平增高,MMP-2能夠降解緊密連接蛋白,活性氧能誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷,導(dǎo)致BBB通透性增高;而減少Aβ生成后,BBB通透性降低。Elvis等[26]離體培養(yǎng)小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞rBMVEC復(fù)制BBB模型,觀察Aβ類似物質(zhì)Aβ25-35對(duì)BBB的影響,結(jié)果表明,細(xì)胞內(nèi)活性氧水平增高,細(xì)胞活性降低,BBB通透性增高。可見,在AD病變過程中,Aβ能夠誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致BBB破裂。

    Matthew等[27]對(duì)攜帶載脂蛋白E4(apolipoprotein E-4,APOE4)的AD患者尸檢發(fā)現(xiàn),患者腦內(nèi)周細(xì)胞數(shù)量明顯較不攜帶APOE4的AD患者減少;對(duì)APOE4轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn),小鼠腦內(nèi)LRP-1水平降低,導(dǎo)致LRP-1依賴的促炎信號(hào)通路親環(huán)素A(cyclophilin A,CypA)/MMP-9被激活,進(jìn)而誘發(fā)周細(xì)胞損傷。此外,Nina等[28]對(duì)AD患者尸檢發(fā)現(xiàn),患者腦內(nèi)周細(xì)胞數(shù)量減少與Aβ40水平密切相關(guān);研究證實(shí)纖維狀A(yù)β40處理周細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶caspase3/7活性增強(qiáng),周細(xì)胞凋亡增加。在AD發(fā)展中,Aβ能誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞損傷導(dǎo)致BBB破裂,同時(shí)AD高致病基因APOE4亦能通過LRP-1/CypA/MMP-9信號(hào)通路誘發(fā)周細(xì)胞損傷。

    4 血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞移植,修復(fù)BBB結(jié)構(gòu)及功能可改善AD癡呆癥狀

    Zhang等[29]將血管內(nèi)皮祖細(xì)胞植入APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠海馬內(nèi),結(jié)果顯示海馬區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量增多,緊密連接蛋白ZO-1、occludin、claudin-5表達(dá)增高,BBB通透性降低;同時(shí)淀粉樣斑塊數(shù)量減少,Aβ誘導(dǎo)的凋亡因子Bax、caspase-3活性降低,抗凋亡因子bcl-2表達(dá)增加,神經(jīng)元凋亡減少;小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力得到顯著改善。提示改善腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可以有效治療AD。

    同樣的治療效果在周細(xì)胞移植治療AD中得到了驗(yàn)證。Masaya等[30]將C3H/10T1/2小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為周細(xì)胞并注射入APP/PS1小鼠右半腦內(nèi),探究周細(xì)胞對(duì)AD的治療作用。3周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn),右腦較左腦血液循環(huán)明顯改善,同時(shí)腦內(nèi)Aβ40、Aβ42水平明顯降低,海馬區(qū)淀粉樣斑塊數(shù)量也顯著降低,其內(nèi)在機(jī)制是周細(xì)胞通過其表面的LRP-1增加了對(duì)Aβ的攝取,并通過其內(nèi)在的Aβ降解酶降解Aβ,減少腦內(nèi)Aβ沉積。這提示,腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞修復(fù)能夠有效恢復(fù)BBB細(xì)胞及分子結(jié)構(gòu);恢復(fù)BBB屏障與轉(zhuǎn)運(yùn)功能改善認(rèn)知及記憶損傷,是治療AD的有效策略。

    5 問題與展望

    BBB是腦實(shí)質(zhì)與外周聯(lián)系的橋梁,血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞是BBB重要的細(xì)胞組成,一旦二者發(fā)生損傷,將導(dǎo)致BBB功能障礙,進(jìn)而誘發(fā)多種神經(jīng)疾病,如AD。同時(shí),AD也能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞損傷,導(dǎo)致BBB功能障礙,加劇AD的病理改變。因此,修復(fù)BBB結(jié)構(gòu),恢復(fù)其功能具有延緩AD進(jìn)展的作用。但如何促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞修復(fù)損傷BBB,降低AD對(duì)BBB的損傷還需更深入的研究。

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