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    中醫(yī)藥治療肺癌惡性胸腔積液研究進(jìn)展?

    2021-12-05 13:52:16韓建宏田建輝
    西部中醫(yī)藥 2021年5期
    關(guān)鍵詞:胸膜胸腔積液

    于 盼,韓建宏,田建輝,3△

    1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科,上海 200032;2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院;3 上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所

    肺癌是全球發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤,在我國的死亡比重已超過35%[1-2]。肺癌晚期常見的并發(fā)癥有胸腔積液、肺部感染、電解質(zhì)紊亂、上腔靜脈壓迫綜合征、肺栓塞等,其中原發(fā)性肺癌并發(fā)胸腔積液的發(fā)病率為25%~52%[3],是肺癌晚期主要的并發(fā)癥,腫瘤累及縱膈淋巴結(jié)、心臟或主要血管,或發(fā)生完全性支氣管阻塞、淋巴管轉(zhuǎn)移等,導(dǎo)致胸膜腔內(nèi)漿液滲出增加引發(fā)惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE),患者出現(xiàn)咳嗽、氣急、胸悶、胸痛等癥,嚴(yán)重者出現(xiàn)循環(huán)、呼吸衰竭進(jìn)而威脅生命[4]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)建議將導(dǎo)管引流和胸膜固定術(shù)作為肺癌MPE 的常規(guī)治療,但留置胸腔引流管后患者KPS 評分普遍下降,生活質(zhì)量較差[5]。近年來,中醫(yī)藥在治療肺癌MPE中取得了一定進(jìn)展,本文對近年來肺癌MPE患者的證候分布、臨床內(nèi)外治法和中藥制劑等進(jìn)行歸納總結(jié),期望為臨床治療提供思路。

    1 中醫(yī)學(xué)對肺癌MPE的認(rèn)識

    中醫(yī)學(xué)將肺癌歸為“肺積”“息賁”等范疇,而現(xiàn)代研究結(jié)合了細(xì)胞、分子、基因水平的深入研究,田建輝[6]在整理有關(guān)肺癌歷代中醫(yī)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,以“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想為指導(dǎo),提出“正虛伏毒”是肺癌核心病機(jī)的觀點。中醫(yī)學(xué)無“惡性胸腔積液”概念,可根據(jù)疾病的臨床表現(xiàn)將其歸為“懸飲”“支飲”“癖飲”等范疇,《金匱要略·痰飲咳嗽脈證并治》:“飲后水流在脅下,咳唾引痛,謂之懸飲。”癌毒積聚,損傷肺脾腎三臟之氣。肺失宣肅,脾失健運,腎失蒸騰,導(dǎo)致運化無權(quán),通調(diào)滯澀,無力升清降濁;三焦氣機(jī)失調(diào),氣道壅閉,導(dǎo)致水液代謝不利。肺癌的致病還與脾胃、肝密切相關(guān)[7],《諸病源候論》:“凡脾胃不足,虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病?!蹦[瘤患者通常兼情志郁悶,氣機(jī)升降失常?!胺e之成也,正氣不足,而后邪氣踞之?!眲⒓蜗妫?]將本病的病機(jī)特點概括為:正虛(氣陰兩虛、陰虛、肺脾兩虛、陰陽兩虛)、邪實(痰飲內(nèi)停、氣滯血瘀)?!安√碉嬚?,當(dāng)以溫藥和之?!薄督饏T要略》所載葶藶大棗瀉肺湯、苓桂術(shù)甘湯、己椒藶黃丸等方溫肺化飲、逐水祛邪,沿用至今。

    2 證候特點

    對于肺癌MPE 的辨證分型,目前尚無明確的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。周岱翰[9]認(rèn)為肺癌合并胸腔積液主要有飲停胸脅和肺腎兩虛型,陳鰲石[10]認(rèn)為本病可分為痰飲停胸及氣陰兩虛型,林麗珠[11]則從肺腎二臟論治此病,認(rèn)為腎陽虛衰為其本,膀胱氣化失常為其標(biāo)。《血證論》載:“瘀血化水,亦發(fā)水腫,是血病而兼水也”,可見水瘀互結(jié)證為其證型之一。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的螺旋CT 表現(xiàn)以MPE 最多見,肺癌MPE 證型以氣虛證、痰濕證、血瘀證、陰虛證最多見[12]。綜合近年來研究發(fā)現(xiàn),構(gòu)成肺癌MPE 證候的基本要素有:陰虛、氣虛、血瘀、痰濕等[13];而氣陰兩虛、氣虛血瘀、氣滯血瘀、氣虛痰濕、痰瘀互阻、肝脾不調(diào)、脾腎陽虛證是多項證候要素組合后出現(xiàn)的基本證型[14]。有學(xué)者[15]認(rèn)為肺癌患者出現(xiàn)胸腔積液的早期多表現(xiàn)為飲停胸脅證,晚期則以氣陰兩虛、肺腎兩虛證為主。中醫(yī)藥療效與辨證的準(zhǔn)確性密切相關(guān),但臨床患者病情復(fù)雜,通常難以單純的實證或虛證來概括。

    3 肺癌MPE的治療

    3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于肺癌MPE 的治療方式主要有:單純胸腔穿刺引流、經(jīng)胸腔鏡胸膜固定術(shù)、胸腔內(nèi)灌注化療等[16]。然而胸腔局部復(fù)發(fā)率與導(dǎo)管引流相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高,胸腔灌注療法臨床療效在單純西醫(yī)治療中相對較好。如紅霉素是胸膜固定術(shù)中有效的胸膜硬化劑,洛鉑聯(lián)合紅霉素灌注化療可通過降低血漿內(nèi)洛鉑濃度減輕全身不良反應(yīng)[17]。近年來抗腫瘤血管生成是有效控制MPE 的途徑之一,貝伐珠單抗聯(lián)合化療能使部分患者擺脫呼吸困難和胸痛的癥狀,減少積液,但侵入性操作仍存在出血、血栓栓塞、傷口延遲愈合等風(fēng)險[18]。胸腔鏡下腔內(nèi)注射多西紫杉醇治療肺癌MPE 可有效緩解呼吸困難,具有良好的安全性和臨床療效[19]。隨著免疫檢查點抑制劑的深入研究,發(fā)現(xiàn)肺癌MPE中少量免疫細(xì)胞有強(qiáng)烈的程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表達(dá),高表達(dá)PD-L1 的患者生存期明顯延長。腔內(nèi)注射抗B7-H4 單克隆抗體(B7-H4,一種細(xì)胞表面免疫調(diào)節(jié)性蛋白)可有效抑制肺癌MPE小鼠模型胸水形成[20]。

    3.2 中醫(yī)藥治療

    3.2.1 歷代相關(guān)文獻(xiàn)與經(jīng)方“諸病水液,澄澈清冷,皆屬于寒”,古代醫(yī)家多從“寒”論治此病,倡導(dǎo)“溫藥和之”?!督饏T要略》:“支飲不得息,葶藶大棗瀉肺湯主之?!薄夺t(yī)學(xué)三字經(jīng)》:“葶藶大棗瀉肺湯治支飲,滿而肺氣閉,氣閉則呼吸不能自如,用此苦降以泄其實邪?!陛闼炞訛a肺平喘,消腫行水,有祛肺臟水邪之功;大棗則有健脾益氣,顧護(hù)胃氣之力。“病懸飲者,十棗湯主之?!薄度该苑健罚骸叭艨人裕坏门P,面浮腫,脈弦急或遲,由肺胃停寒,支乘于心,氣不得下,謂之支飲,宜先用十棗湯瀉之?!笔畻棞嗪?,雖以棗湯送服可顧護(hù)胃氣,仍不宜過量,以防損傷脾胃。取“大積大聚,衰其大半而止,過者死”之意?!安√碉嬚撸?dāng)以溫藥和之?!薄督饏T要略心典》有載:“苓桂術(shù)甘湯,溫中燥濕,治痰飲之良劑,即所謂溫藥也?!薄胺蚨虤庥形?,當(dāng)從小便去之,苓桂術(shù)甘湯主之。”

    3.2.2 臨床與基礎(chǔ)研究 研究顯示,口服中藥湯劑在治療肺癌MPE 方面具有提高患者免疫功能、減輕化療不良反應(yīng)、改善臨床癥狀、延長生存期等作用。澤漆湯對肺癌原位模型小鼠具有抑制作用[21],用于臨床取得了顯著療效[22]。在“燥濕相混致癌論”學(xué)說指導(dǎo)下,利水滋陰、扶正祛邪的葶藶澤漆湯可破堅逐水、益氣養(yǎng)陰。通過調(diào)節(jié)肺癌MPE 患者Th1、Th2 細(xì)胞因子失衡,提高IL-2 水平,降低IL-4 水平,從而延長患者生存期[23-24]。肺、脾、腎3 臟失調(diào),可采用清肺固金湯合葦莖湯清熱化痰、止咳平喘、利水滲濕,從而減少患者胸腔積液量[25]。本病的發(fā)生還與邪毒犯肺、肺失宣降有關(guān),故有學(xué)者采用小陷胸湯合葦莖湯以寬胸散結(jié)、清熱解毒、化痰利水[26]。水通道蛋白(aquaporins,AQPs)是一組在水液跨膜轉(zhuǎn)運過程中不可或缺的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白,研究表明,葶藶大棗瀉肺湯可有效抑制肺癌模型小鼠壁層胸膜上的AQP1 及mRNA 表達(dá)[27],而苓桂術(shù)甘湯具有上調(diào)模型大鼠腎組織中AQP2 表達(dá)的作用[28]。消水方可減少肺癌模型大鼠轉(zhuǎn)移瘤的形成,糾正Th17/Treg 免疫失衡,從而有效控制胸水量[29]。

    3.2.3 外治法 肺其華在毛,中藥外敷法可使藥物之氣透過肌表直入臟腑,體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)整體觀念、內(nèi)病外治、內(nèi)外合治的辨證論治理念。以西醫(yī)常規(guī)治療為基礎(chǔ),在患者患側(cè)胸壁外敷攻癌利水散可增強(qiáng)治療效果[30]。消水膏外敷可明顯提高M(jìn)PE的控制率,減少西醫(yī)治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)[31]。十棗湯熨燙療法(自制十棗湯藥袋加熱后置于患者季肋處熨燙)可明顯減少胸腔積液的生成[32]。消水散外敷可提高患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平,降低CD8+水平,抑制腫瘤細(xì)胞活性[33]。溫陽益氣、利水消腫之溫陽化飲方聯(lián)合艾灸有助于標(biāo)本同治[34],針刺聯(lián)合中藥外敷法治療肺癌MPE 效果更佳[35]??拱┫嗟挠行С煞滞钙ず髸p傷胸膜間皮細(xì)胞隨即激發(fā)炎癥應(yīng)答,促進(jìn)模型小鼠單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)的表達(dá)并引起胸膜纖維化,減輕腫瘤細(xì)胞在胸膜轉(zhuǎn)移模型胸腔內(nèi)的浸潤程度,進(jìn)而提高小鼠生存質(zhì)量,延長生存期[36]。

    3.2.4 中藥注射液 中藥注射液是從多種中藥材中提取有效活性成分并將其組合,以注射的方式進(jìn)入人體發(fā)揮藥效的制劑,具有安全性高、見效迅速等特點,臨床常用于肺癌MPE 的治療[37]。益氣養(yǎng)陰、散結(jié)消癖的康萊特(薏苡仁提取物)注射液,具有調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的作用,可增加促凋亡因子Bax 的mRNA 表達(dá),減少凋亡抑制因子Survivin、Bcl-2 的mRNA 表達(dá)[38]。此外,康萊特聯(lián)合洛鉑可降低非小細(xì)胞肺癌患者胸腔積液中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和SiSo 細(xì)胞受體結(jié)合腫瘤抗原(receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells,RCAS1)水平,安全性得到保障[39]??鄥⒅靼Y瘕積聚,心腹結(jié)氣,又可逐水。復(fù)方苦參注射液清熱涼血、解毒利濕,其主要成分苦參堿具有改變腫瘤細(xì)胞核內(nèi)DNA 酶切圖譜,誘導(dǎo)端粒酶功能凋亡等作用[40],能抑制肺癌晚期MPE 的產(chǎn)生[41]。β-欖香烯可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,逆轉(zhuǎn)化療耐藥[42],欖香烯注射液能夠改善肺癌MPE 患者的生存質(zhì)量,提高治療組KPS評分[43]。

    4 小結(jié)與展望

    肺癌晚期患者極易出現(xiàn)MPE,意味著腫瘤病變已轉(zhuǎn)移至胸膜,是肺癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志。以“扶正治癌”為原則的中醫(yī)藥在緩解肺癌患者化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng),提高患者生存質(zhì)量,延長生存期等方面具有優(yōu)勢。但目前中醫(yī)藥在肺癌MPE的臨床治療中仍存在一些問題:1)辨證的準(zhǔn)確性直接影響湯藥口服的療效,而針對本病的辨證分型尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn);如何對轉(zhuǎn)移性胸腔積液進(jìn)行中醫(yī)辨證施治需進(jìn)一步研究;2)相關(guān)臨床研究尚未達(dá)到多中心、大樣本、隨機(jī)對照的研究水平,肺癌MPE 的臨床研究仍有較大提升空間;3)MPE 作為肺癌晚期常見并發(fā)癥,發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,探索揭示其發(fā)病過程對臨床治療用藥具有指導(dǎo)意義;4)隨著液態(tài)活檢技術(shù)的快速發(fā)展,胸腔積液在疾病的診斷、治療及預(yù)后評估方面具有較大發(fā)展?jié)摿?,如何運用液態(tài)活檢技術(shù)提高肺癌合并MPE 的診斷和治療效果將是未來急需解決的問題。

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