蘇奎國教授治療肺間質(zhì)纖維化經(jīng)驗(yàn)?

蔡 萱，張合雷，王 浩，靳培培，申曉華 指導(dǎo)：蘇奎國

1 河北省中醫(yī)學(xué)院研究生院，河北 石家莊 050200；2 中國人民解放軍66389部隊(duì)

肺間質(zhì)纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是由多種原因引起的肺間質(zhì)炎癥性疾病，主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細(xì)支氣管，是一種嚴(yán)重危害人類健康的肺間質(zhì)病變。臨床分為繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（secondary pulmonary fibrosis，SPF）和特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），以IPF為多見［1］。臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、喘憋、咳嗽咳痰，以限制性通氣障礙、低氧血癥、彌散功能降低等為特點(diǎn)［2-3］。該病患者預(yù)后較差，中位生存率僅為2～4 年［4］。西醫(yī)治療本病急性期主要采用激素、免疫抑制劑等，輔以支持療法，效果不理想且副作用明顯，易使機(jī)體免疫力下降，而引起繼發(fā)感染。糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、干擾素等藥物已成為指南中不推薦使用的藥物［5］。

蘇奎國教授系河北省中醫(yī)院呼吸一科主任醫(yī)師、教授、碩士研究生導(dǎo)師，師從北京中醫(yī)藥大學(xué)名中醫(yī)姜良鐸教授。蘇奎國教授從事臨床、科研、教學(xué)三十余載，治療肺病以“取藥輕靈，驅(qū)邪外出，慎用收斂，勿傷及脾胃”為原則，擅長PF、久治不愈的發(fā)熱等疑難雜癥的診治。現(xiàn)將蘇奎國教授治療PF經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 病名

中醫(yī)古籍中未記載與肺間質(zhì)纖維化相對應(yīng)的病名，且關(guān)于肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)病名各家尚未達(dá)成共識，比較有代表性的是“肺痿”和“肺痹”［6］。《金匱要略?肺痿肺癰咳嗽上氣病》云：“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者……為肺痿之病?！保?］《素問?痹論篇》云：“五藏皆有合，病久而不去者，內(nèi)舍于其合也……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺。”［8］蘇奎國教授認(rèn)為PF 是本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，“痹中有痿”“痿中有痹”，不能單以一名概而論之，應(yīng)根據(jù)患者的癥狀及病理改變分而論之。PF 早期臨證常表現(xiàn)為咳嗽咳痰、活動后氣短加重，可伴有風(fēng)濕免疫性疾病，病理特點(diǎn)為肺泡炎性改變，毛細(xì)血管增生、擴(kuò)張、充血，管壁增厚，因此早期肺間質(zhì)纖維化可稱為“肺痹”。隨著PF 的慢性發(fā)展，晚期常出現(xiàn)呼吸困難、咳吐濁唾涎沫、乏力、脈沉數(shù)等癥狀，伴有肺功能降低、低氧血癥甚至呼吸衰竭、右心衰竭，病理表現(xiàn)為肺泡喪失、肺容積減少、大量纖維結(jié)締組織增殖而收縮，毛細(xì)血管數(shù)量減少甚至閉鎖［9］，故可稱為“肺痿”。蘇奎國教授認(rèn)為PF 總體是肺痹→肺痿的慢性過程，但在一定條件下又可相互影響，臨證當(dāng)祥審明辨。

2 病因病機(jī)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積、肌成纖維細(xì)胞增殖與分化、Th1/Th2 平衡失調(diào)、凝血纖溶系統(tǒng)功能失衡、氧化應(yīng)激等機(jī)制都與PF 的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[10]。結(jié)締組織病，放射性、藥物性、過敏性或職業(yè)相關(guān)性因素等均可導(dǎo)致PF。

蘇奎國教授認(rèn)為PF 的病因可分為內(nèi)因和外因，內(nèi)因?yàn)楦?；病位主要在肺，涉及脾、腎、肝，久則累及心；基本病機(jī)為虛、痰、瘀、毒，肺氣失宣、肺腎虧虛、痰瘀互結(jié)、熱毒內(nèi)壅。本虛標(biāo)實(shí)，因“至虛之處，便是留邪之地”，虛實(shí)夾雜，治療應(yīng)分期論治。外因?yàn)橥飧辛?、藥毒、環(huán)境毒邪等；內(nèi)因包括先天稟賦不足、后天失養(yǎng)、久病不愈、年老體衰復(fù)加內(nèi)傷七情、飲食不節(jié)等。肺氣虧虛，吸入清氣不足；脾陽虛弱，水谷精微化源不足；腎氣虧虛，攝納不足；加之先天精氣不足使氣的生化乏源。此外，外感邪氣、過于勞累、久病均耗傷人體之氣。氣虛則津無以化，陰液虧虛，氣陰兩虛，陰損及陽，陰陽兩虛。肺主通調(diào)水道、主治節(jié)，肺氣虛無力輸布津液，腎陽虧虛則蒸化失常，脾陽虛則散布失常，水液停積為痰濕。氣為血之帥，氣虛無力鼓動血脈，瘀血內(nèi)生；衛(wèi)外失固，營衛(wèi)失和，絡(luò)脈痹阻亦可加重血瘀，故當(dāng)活血化瘀、軟堅散結(jié)。痰瘀同源，相互化生，痰瘀日久終釀成毒。瘀毒耗傷正氣，使正氣益虛，外邪乘虛而入，而正氣無力鼓邪外出，病情反復(fù)，纏綿難愈。故益氣固本當(dāng)貫穿本病治療的始終，并合理應(yīng)用祛邪藥以清熱解毒，使補(bǔ)而不助邪，祛邪不傷正。蘇教授認(rèn)為病期不同，病機(jī)有別，PF 病理演變大致為氣虛→陰損及陽，陰陽俱虛→痰瘀互結(jié)，瘀熱化毒→正虛邪入的反復(fù)狀態(tài)。

3 分期論治

蘇奎國教授認(rèn)為辨證論治、四診合參，中西結(jié)合是治療PF的關(guān)鍵。穩(wěn)定病情，提高PF患者的生活質(zhì)量是中藥治療PF的目的。PF病因多樣，起病隱匿，早期癥狀不明顯，來醫(yī)院就診大多已至中晚期，蘇奎國教授強(qiáng)調(diào)40歲以后每年定期查胸部CT的重要性。早期為雙肺磨玻璃表現(xiàn)，晚期多呈蜂窩狀改變，應(yīng)將胸部CT、檢驗(yàn)指標(biāo)、肺功能檢查結(jié)果結(jié)合，方能對癥下藥。本病患者大多表現(xiàn)為本虛，瘀、痰、毒互結(jié)，故急當(dāng)治標(biāo)，緩則標(biāo)本兼治。正氣虧虛、痰瘀互結(jié)貫穿始終，提出了疏風(fēng)宣肺、補(bǔ)益肺腎、化痰祛瘀散結(jié)、清熱解毒的治則。同時用心理療法提高患者自信心，促使患者積極治療以提高療效。

3.1 急性加重期“急則治標(biāo)”，主要針對西醫(yī)綜合治療中藥物用量及療程，肺間質(zhì)纖維化急性發(fā)作，糾其根本，在于肺部感染，關(guān)鍵在于抗炎、化痰治療，蘇教授對于激素的使用本著盡量不用、盡早減量的原則，因?yàn)殚L期應(yīng)用激素沖擊治療后常加重感染，產(chǎn)生激素依賴。急性加重期以肺失宣降、痰瘀阻絡(luò)為主，急則宣肺、豁痰、化瘀治標(biāo)。伴有外感肺失宣降應(yīng)重在祛邪。

3.1.1 宣肺豁痰 外邪分寒熱，以熱居多，即使外感風(fēng)寒之邪，也易內(nèi)郁日久而化熱。故不可多投溫?zé)崴幬?。風(fēng)寒襲肺治以辛溫解表、散寒通絡(luò)，方用小青龍湯加減：炙麻黃、干姜、細(xì)辛、五味子、清半夏、厚樸、杏仁等。風(fēng)熱犯肺治以辛涼解表、化痰通絡(luò)，方用銀翹散加減：金銀花、連翹、杏仁等。風(fēng)燥傷肺治以疏風(fēng)清熱、潤燥通絡(luò)。方用桑杏湯加減：桑葉、杏仁、浙貝母、北沙參等。

3.1.2 清熱解毒、化痰祛瘀 痰瘀互結(jié)，日久化熱，蘊(yùn)而為毒，故當(dāng)清熱解毒、祛瘀化痰。可加敗醬草、黃芩、黃柏、丹參等。

3.2 牽延期激素為純陽之品，使用日久必致陰液虧損，進(jìn)一步導(dǎo)致陰陽、氣血失調(diào)，痰飲、瘀血潴留、三焦郁滯、經(jīng)絡(luò)不通等的復(fù)雜病機(jī)。因此注重補(bǔ)益肺腎，通降肺氣，化痰祛瘀。針對激素治療后的PF，要守方守法，慢病緩圖，調(diào)理臟腑陰陽氣血，使疾病逐漸好轉(zhuǎn)，減少患者對激素的依賴及激素不良反應(yīng)、發(fā)作頻率，提高生活質(zhì)量。

本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜為牽延期的病機(jī)特點(diǎn)?！按蠓步j(luò)虛，通補(bǔ)最宜”“久病當(dāng)以緩攻，不致重?fù)p”，故當(dāng)通補(bǔ)兼施，寓通于補(bǔ)，通不致虛，補(bǔ)不留邪，調(diào)理陰陽，暢通氣血，恢復(fù)臟腑功能，使虛復(fù)、痰消、瘀除、毒解而肺絡(luò)自通，咳喘易平[11]。蘇教授認(rèn)為牽延期以痰瘀阻絡(luò)、肺腎虧虛為主，當(dāng)益氣固本、宣肺祛痰、軟堅散結(jié)、健脾理氣、溫腎納氣。

3.2.1 補(bǔ)益肺腎，化痰解毒 PF 長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑后易出現(xiàn)肺腎兩虛，瘀毒阻絡(luò)證，此當(dāng)補(bǔ)益肺腎、化痰解毒通絡(luò)。藥物組成可有太子參、北沙參、天冬、五味子、當(dāng)歸、丹參、浙貝母、熟地黃、山茱萸、敗醬草等。

3.2.2 宣肺祛痰、軟堅散結(jié) PF 反復(fù)發(fā)作，痰、瘀、毒互結(jié)，肺氣壅滯，治療可加瓜蔞、清半夏、黃芪、土鱉蟲、水蛭等藥。

3.2.3 健脾理氣、溫腎納氣 腎陽虧虛，陽虛水泛可謂PF 的最終病理轉(zhuǎn)歸，可用六味地黃湯合平胃散加減治療。

4 臨床研究

4.1 基本方藥桑蘇二陳湯是蘇奎國教授臨床經(jīng)驗(yàn)方，藥物組成：桑葉10 g，紫蘇葉10 g，敗醬草15 g，陳皮10 g，清半夏10 g，石菖蒲10 g，茯苓15 g，浙貝母10 g，瓜蔞15 g，荊芥10 g，防風(fēng)10 g，黃芩10 g，黃連6 g，知母10 g，桑白皮15 g，炙麻黃6 g，杏仁10 g，厚樸10 g，枳實(shí)10 g，廣藿香10 g，佩蘭10 g。外邪襲肺用紫苑、生姜、炙麻黃等宣肺化痰；發(fā)熱者加連翹、蒲公英、金銀花、梔子、黃柏清熱解毒；久咳者加五味子、烏梅、細(xì)辛等，五味子性溫，味酸、甘，斂肺止咳，益氣生津；肺陰虛者加生地黃、太子參、北沙參、百部、川貝母潤肺化痰；偏于腎陰虛者加六味地黃丸、黃精等滋補(bǔ)腎陰；腎陽虛者加淫羊藿等；脾腎陽虛寒飲內(nèi)停加干姜溫肺化飲；血瘀加姜黃、水蛭、土鱉蟲，癥瘕積聚加龜甲、鱉甲軟堅散結(jié)；氣虛加黃芪、紅芪、黨參、太子參、靈芝；咳血加當(dāng)歸、仙鶴草、槐米等；郁滯加柴胡、赤芍；脾虛加白扁豆、雞內(nèi)金、砂仁、焦三仙、佛手、瓦楞子健脾化濕抑酸；大便干燥加大黃、瓜蔞等。

4.2 臨證心得蘇奎國教授臨床用藥特點(diǎn)為：一是益氣養(yǎng)陰，陰中求陽：常以紅芪、黃芪等甘味補(bǔ)益藥入方，配伍北沙參、天冬等甘寒之品以陰中求陽，陽中寓陰。二是宣肺祛邪，用藥輕靈：《靈樞?營衛(wèi)生會》篇中“上焦如羽，非輕不舉”。早期邪未除，理當(dāng)宣肺祛邪，但要注意用藥時發(fā)散之力不可過強(qiáng)。蘇奎國教授擅用風(fēng)藥，桑蘇二陳湯中紫蘇葉、桑葉等輕宣肺氣之品，紫蘇葉解表散寒，行氣寬中；桑葉疏散風(fēng)熱，清肺潤燥，二藥同用，一溫一寒，宣肺疏風(fēng)而不傷正。三是清熱祛痰，慎用苦寒：常用敗醬草、瓜蔞、黃芩等清熱化痰，不可過用石膏等寒涼藥，以防苦寒化燥傷陰。連翹有清熱解毒，疏散風(fēng)熱之功，取其“火郁發(fā)之”之意。四是補(bǔ)腎納氣，顧護(hù)脾胃：常用六味地黃丸、黃精等滋補(bǔ)之品并常少佐陳皮、枳殼、佛手、蘇梗等理氣健脾之品，一為防止滋膩礙胃，二為健脾化痰，三為培土生金，補(bǔ)母壯子。五是善用蟲類藥以達(dá)破血散結(jié)之功。

5 典型病例

案初診：耿某，男，51 歲，2014 年3 月4 日就診。主訴：進(jìn)行性氣短6 個月，加重伴右上腹疼痛5天。患者6個月前無明顯誘因出現(xiàn)氣短，就診于省二院，查胸部CT：雙肺間質(zhì)纖維化，給予甲潑尼龍片、環(huán)磷酰胺、乙酰半胱氨酸泡騰片等口服，患者喘息未見好轉(zhuǎn)，其后因感染反復(fù)住院，每予抗炎、抗真菌治療，癥狀控制一般，刻見：動則喘息，咳嗽劇烈，咳痰，痰黏難咳出，右上腹疼痛，周身乏力，口苦、口干，不思飲食，夜寐欠安，二便調(diào)。舌暗紅，苔厚膩，脈滑數(shù)。中醫(yī)診斷：肺痿，證型：痰熱壅肺，氣虛血瘀。西醫(yī)診斷：肺間質(zhì)纖維化。治以補(bǔ)肺清金，益氣養(yǎng)陰、祛瘀化痰，藥用桑蘇二陳湯加減：桑葉10 g，紫蘇葉10 g，知母10 g，浙貝母10 g，魚腥草15 g，黃芩10 g，黃連6 g，桑白皮15 g，瓜蔞15 g，清半夏10 g，陳皮10 g，炙麻黃3 g，杏仁10 g，厚樸10 g，茯苓15 g，石菖蒲10 g，枳實(shí)10 g，炙甘草10 g，防風(fēng)10 g，藿香10 g。7 劑。水煎服，每日2次。二診：2014年3月11日。患者咳嗽、咳痰明顯減輕，仍有氣短；食欲、體力增。舌暗紅，苔膩，脈滑。守方治療。三診：2014 年3 月25 日?；颊咧T證悉減，咳痰、喘憋明顯好轉(zhuǎn)，體力可，復(fù)查胸部CT 示病變明顯好轉(zhuǎn)，激素減量，方中加入熟地黃15 g，黃精15 g 益氣養(yǎng)陰。小劑量激素維持治療。繼服14 劑。咳嗽咳痰基本消失，活動后略有氣喘。隨訪5年病情穩(wěn)定。

6 討論

蘇奎國教授擅長用現(xiàn)代藥理研究中治療PF有效藥物，如紅芪，紅芪多糖、黃酮、皂莢在適宜劑量下均能減輕肺泡炎癥，抑制較遠(yuǎn)纖維增生、沉積。降低肺組織中玻璃酸（haluronic acid，HA）、層黏連蛋白（laminin，LN）含量，其中紅芪黃酮效果更佳［12］。莫碧文［13］研究腹腔內(nèi)注射黃芪注射液對博萊霉素所致早期急性肺損傷大鼠的治療作用；董靜等［14］觀察丹參水煎液能抑制實(shí)驗(yàn)性肺纖維化小鼠肺系數(shù)及肺組織中核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-κB，NF-κB)異常升高，減輕肺部病理損害；王昌明等［15］研究表明，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能減輕博萊霉素致肺纖維化程度，丹參酮組丙二醛、羥脯胺酸均較同期對照組低，機(jī)制可能是其對氧自由基的清除作用；閆國良等［16］觀察和評價生地黃注射液治療PF 的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生地黃注射液能改善PF 患者的主要癥狀，提高血氧分壓、血氧飽和度和6 min 步行距離；熟地黃能夠通過抑制血漿內(nèi)血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)、內(nèi)皮素1(endothelin，ET-1）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，抑制肺纖維化形成［17］。李銀生等［18］發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過減少肺纖維化大鼠肺組織的膠原沉積和抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factorβ1，TGF-β1）的表達(dá)來延緩PF 形成。有研究［19］表明益氣活血法可通過抑制肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1的表達(dá)起到抗纖維化的作用，五味子有興奮呼吸的作用［20］。翟華強(qiáng)等［21］將“肺失宣肅”與中藥升降浮沉藥性理論相結(jié)合，應(yīng)用麻黃同五味子一升一降、一斂一散治療肺纖維化“無不出入，無不升降”。PF 是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)難治病之一，蘇教授用藥平和，辨證準(zhǔn)確，擅長中西醫(yī)結(jié)合治療PF，且取得良好療效。