抑炎中藥及其提取物治療痛風(fēng)急性發(fā)作研究進(jìn)展

顧雯靚 牛曉亞

民航總醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100123

痛風(fēng)是由于長期的高尿酸血癥致使單鈉尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)腔等軟組織間隙沉積引起的全身性炎癥疾病，病理基礎(chǔ)主要是嘌呤代謝紊亂和炎癥小體激活。其中痛風(fēng)急性發(fā)作期多表現(xiàn)為快速發(fā)生的嚴(yán)重疼痛和關(guān)節(jié)腫脹，多在6～12 h內(nèi)達(dá)到高峰，大多為晶體性炎癥反應(yīng)[1]。目前研究表明痛風(fēng)急性發(fā)作期的病理機制與機體免疫炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)，包括炎癥小體介導(dǎo)的調(diào)控作用和炎性細(xì)胞因子的激活[2]。因此，阻斷炎癥因子的釋放對于痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療具有重要臨床意義。目前痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療以糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥或秋水仙堿為主，存在胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)中草藥提取物干預(yù)痛風(fēng)急性發(fā)作效果顯著，可彌補傳統(tǒng)西藥毒副作用大的缺陷[4]?，F(xiàn)本文對具有阻斷炎癥因子釋放作用的中草藥及其單藥提取物進(jìn)行綜述，以期為臨床治療痛風(fēng)急性發(fā)作提供參考。

1 解表藥

1.1 葛根—葛根素

葛根為豆科植物野葛的干燥根，具有解肌退熱、透疹、生津止渴、升陽止瀉的功效。葛根素是豆科植物野葛或甘葛藤的主要活性成分，屬于異黃酮類化合物。動物實驗證實葛根素能夠抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(acute gouty arthritis，AGA)模型大鼠Toll樣受體4(TLR4)-核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)炎癥信號通路，減少關(guān)節(jié)腔中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的釋放，使關(guān)節(jié)滑膜組織TLR4、NF-κB表達(dá)量減少，進(jìn)而減輕大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)[5]。另有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，以葛根素為配體，以稀有金屬為配位中心，通過控制反應(yīng)條件設(shè)計合成葛根素-釓配合物和葛根素-釹配合物，這兩種物質(zhì)均對大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫脹具有抑制作用，其中葛根素-釓配合物能夠降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清、肝臟及滑膜中的前列腺素E2(PGE2)、IL-1β和TNF-α水平，抗炎作用強于葛根素。

2 清熱藥

2.1 黃芩—黃芩苷

黃芩是唇形科黃芩屬多年生草本植物，以根入藥，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎的功效。黃芩苷是從黃芩根中提取分離的一種黃酮類化合物，具有抑制黃嘌呤氧化酶活性、抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。文學(xué)平等[8]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷各劑量組均對痛風(fēng)急性發(fā)作期大鼠的關(guān)節(jié)腫脹具有顯著抑制作用，其中黃芩苷高劑量組大鼠血清IL-1β、IL-18含量顯著降低，且組織病理學(xué)觀察顯示黃芩苷組和秋水仙堿組大鼠踝關(guān)節(jié)炎性細(xì)胞浸潤減少，提示黃芩苷有望成為抑制AGA的有效藥物。

2.2 土茯苓—土茯苓總黃酮

土茯苓為百合科植物光葉菝葜的干燥根莖，具有解毒除濕去熱、通利關(guān)節(jié)的功效。金曉敏等[9]研究發(fā)現(xiàn)土茯苓總黃酮提取物能夠顯著降低痛風(fēng)急性發(fā)作期小鼠踝關(guān)節(jié)的腫脹程度，并且能降低滑膜組織中IL-1β、IL-6、TNF-α的水平以及核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)等含量，進(jìn)而得出土茯苓總黃酮具有抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎作用的結(jié)論，其作用機制與抑制NLRP3炎性小體軸有關(guān)。

2.3 黃花蒿—青蒿素

黃花蒿是雙子葉植物綱、菊科、蒿屬一年生草本植物，含揮發(fā)油，并含青蒿素、黃酮類化合物，具有清熱解暑、截瘧涼血的功效。從黃花蒿中提取的青蒿素已被證實是有效的抗瘧疾藥物。近年來有研究發(fā)現(xiàn)青蒿素在調(diào)節(jié)炎癥性疾病中具有重要作用。有學(xué)者采用單鈉尿酸鹽(MSU)晶體誘導(dǎo)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)青蒿素所處理的巨噬細(xì)胞NLRP3、caspase-1和IL-1β表達(dá)明顯抑制，揭示青蒿素通過顯著抑制Nima相關(guān)蛋白激酶7(NEK7)在NLRP3通路中的激活達(dá)到減少炎癥活動的作用[10]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)青蒿素對脂多糖(LPS)和MSU晶體刺激的巨噬細(xì)胞內(nèi)K+的流出有抑制作用，其可抑制MSU晶體誘導(dǎo)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠的足踝腫脹。

2.4 黃連—黃連堿

黃連為毛茛科、黃連屬多年生草本植物，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效。而黃連堿是中藥黃連的特征性成分?，F(xiàn)代研究證實黃連堿具有抗炎作用。研究[11]發(fā)現(xiàn)黃連堿是最有效的caspase-1抑制劑，其通過抑制caspase-1阻斷NLRP3炎癥反應(yīng)活化發(fā)揮治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。此外黃連堿還可通過阻斷NLRP3炎癥小體的激活，阻止LPS介導(dǎo)IL-1β的產(chǎn)生以及MSU誘導(dǎo)的小鼠足踝腫脹。

3 瀉下藥

3.1 大黃—大黃酸

大黃蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的根莖，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃的功效。大黃酸是中藥大黃的主要成分之一。大黃酸是雙醋瑞因的主要生物活性代謝物，已被批準(zhǔn)用于治療骨關(guān)節(jié)炎，具有良好的安全性。董曉琴[12]研究發(fā)現(xiàn)大黃酸能降低大鼠血清肌酐、尿素氮、尿酸和黃嘌呤氧化酶含量，并對IL-6、TNF-α和PEG2等炎癥因子具有抑制作用；同時大黃酸還能減輕果糖誘導(dǎo)的腎臟顯微結(jié)構(gòu)的改變和炎癥細(xì)胞的侵蝕。國外也有研究表明大黃酸具有抑制caspase-1蛋白酶活性和IL-1藥理活性的作用，其通過干擾NLRP3多蛋白復(fù)合物的形成，抑制caspase-1蛋白酶活性和IL-1的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用[13]。

4 利水滲濕藥

4.1 萆薢—萆薢總皂苷

萆薢為薯蕷科植物綿萆薢及粉背薯蕷的干燥根莖，具有利濕去濁、祛風(fēng)除痹的功效。王璐等[14]研究發(fā)現(xiàn)萆薢總皂苷通過抑制NALP3炎性體的裝配與激活，達(dá)到抑制炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-18)分泌的目的，發(fā)揮防治痛風(fēng)的作用。李國鶯等[15]通過對尿酸鈉誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞TLR/NF-κB信號通路的研究發(fā)現(xiàn)，萆薢總皂苷可顯著下調(diào)炎癥因子TNF-α、IL-1β的分泌，使通路關(guān)鍵蛋白TLR4、髓樣分化因子88(MyD88)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的表達(dá)明顯降低。萆薢總皂苷還能通過下調(diào)TLR4、NF-κB及Pro-IL-1β mRNA的表達(dá)，減少TNF-α、IL-1β的分泌而發(fā)揮抗炎作用。

4.2 玉米須—玉米須黃酮提取物

玉米須為禾本科植物玉蜀黍的花柱和柱頭，具有利尿消腫、清肝利膽的功效。李萍等[16]發(fā)現(xiàn)玉米須黃酮提取物可減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的關(guān)節(jié)腫脹，其高、中劑量組大鼠血清血尿酸、IL-1β水平均顯著低于模型組，說明玉米須黃酮提取物能夠通過抑制白細(xì)胞介素等炎癥因子的表達(dá)，調(diào)控炎癥信號通路，減輕水腫及炎性細(xì)胞浸潤，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥癥狀。律廣富等[17]通過用玉米須總黃酮提取物預(yù)防性干預(yù)尿酸鈉誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎新西蘭家兔發(fā)現(xiàn)，玉米須總黃酮高劑量組滑膜組織炎癥明顯減輕，滑膜充血、水腫及增生不明顯，且炎性細(xì)胞浸潤較少。可見玉米須總黃酮提取物能夠發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，且對家兔急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有改善作用。林賀等[18]研究也發(fā)現(xiàn)玉米須黃酮提取物高、中劑量組對尿酸鈉誘導(dǎo)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的踝關(guān)節(jié)腫脹均有明顯的改善，且大鼠血漿IL-1β、IL-6、TNF-α、血漿細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)及基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)等水平明顯降低，關(guān)節(jié)滑膜組織的病理改變明顯改善。以上實驗均提示玉米須黃酮提取物具有較好的抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。

5 活血藥

5.1 姜黃—姜黃素

姜黃為姜科植物姜黃的干燥根莖，具有破血行氣、通經(jīng)止痛的功效。姜黃素系從姜黃中提取的一種多酚類物質(zhì)?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證實姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗感染等藥理活性，且毒性低、不良反應(yīng)少。目前研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠抑制IκBα(NF-κB的抑制蛋白)的降解，抑制NF-κB信號通路的激活，從而減少NF-κB信號通路下游的IL-1β、IL-6、TNF-α、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、PGE2等炎癥因子的表達(dá)。同時姜黃素還可以通過抑制線粒體膜電位的降低、減少線粒體活性氧簇、抑制NLRP3炎癥反應(yīng)活性，保護(hù)THP-1及RAW264.7單核巨噬細(xì)胞免受MSU誘導(dǎo)的線粒體損傷。此外，腹腔注射姜黃素可減輕MSU晶體誘導(dǎo)的小鼠急性痛風(fēng)足及踝關(guān)節(jié)腫脹、減少炎性細(xì)胞浸潤并降低髓過氧化物酶(MPO)活性[19]。以上研究提示姜黃素可能有助于預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作。

6 祛風(fēng)濕藥

6.1 秦艽—秦艽醇提取物

秦艽為龍膽科植物秦艽、麻花秦艽、粗莖秦艽或秦艽的干燥根，具有祛風(fēng)濕、清濕熱、止痹痛的功效。已有研究表明，秦艽乙醇提取物能夠緩解大鼠關(guān)節(jié)炎組織損傷，降低炎癥反應(yīng)。楊彬等[20]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)秦艽醇提取物各劑量組(0.5 g/kg、1 g/kg、2 g/kg)均可抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)水腫程度，并使血清TNF-ɑ、IL-1β、IL-6、丙二醛(MDA)水平均明顯降低，同時減少炎性細(xì)胞數(shù)量，升高超氧化物歧化酶(SOD)水平，下調(diào)踝關(guān)節(jié)組織中miR-34a、p53蛋白表達(dá)，上調(diào)Sirt1、Ac-p53蛋白表達(dá)，進(jìn)而得出秦艽醇提取物可抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的結(jié)論。

6.2 虎杖—虎杖醇提取物

虎杖為蓼科、虎杖屬多年生草本植物的干燥根莖和根，具有利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰的功效。馬天紅等[21]應(yīng)用虎杖醇提取物干預(yù)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠，發(fā)現(xiàn)虎杖醇提取物能夠明顯緩解小鼠踝關(guān)節(jié)腫脹度，并降低小鼠關(guān)節(jié)滑膜IL-1β、IL-6和TNF-α水平以及NLRP3/ASC/caspase-1軸的蛋白和mRNA表達(dá)。

7 補益藥

7.1 淫羊藿—淫羊藿苷

淫羊藿又名仙靈脾，為小檗科植物淫羊藿、三枝九葉草、柔毛淫羊藿或朝鮮淫羊藿的干燥葉，具有補腎陽、強筋骨、祛風(fēng)濕的功效。淫羊藿苷為淫羊藿的主要活性成分之一。李利生等[22]研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能減少急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠PGE2、TNF-α等炎癥介質(zhì)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激,緩解組織破壞和細(xì)胞損傷，還可抑制炎性介質(zhì)的合成及COX-2蛋白表達(dá)，改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠步態(tài)評分和關(guān)節(jié)腫脹。這提示淫羊藿苷可通過抑制由尿酸鹽結(jié)晶引起的炎癥反應(yīng)改善模型大鼠的急性痛風(fēng)癥狀。

8 小結(jié)與展望

中醫(yī)將痛風(fēng)歸屬于“痹癥”的范疇，并強調(diào)急性發(fā)作期的病理因素以風(fēng)、寒、濕、熱、瘀為主。因外感風(fēng)寒濕熱之邪，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)閉阻、脈絡(luò)不通而發(fā)為關(guān)節(jié)炎。因此痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療常以散寒、解熱、祛濕、化瘀為主，治療所用中藥也多圍繞清熱、祛濕、活血等范疇[23]。除了以上常見中藥及其提取物的研究，近年來還發(fā)現(xiàn)橙皮提取物(橙皮苷甲基查爾酮)[24]、綠茶提取物(表沒食子兒茶素沒食子酸酯)[25]以及白藜蘆醇[26]、芹菜籽水提取物[27]、石松乙醇提取物[28]、菊苣提取物[29]、西蘭花提取物[30]等均有抗炎作用，能在一定程度上抑制痛風(fēng)急性發(fā)作期的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展以及中草藥分析提取技術(shù)的不斷突破，中藥及其提取物治療痛風(fēng)的機理將得到進(jìn)一步明確，并將進(jìn)一步提高中草藥及其提取物防治痛風(fēng)急性發(fā)作的臨床療效。