心外膜脂肪組織與心血管疾病和代謝性疾病

吳 昊，白 英，鄧可武

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院心血管中心，北京 100730）

內(nèi)臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）增加是心血管疾病和代謝性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）也 是VAT的 一 種，主 要 起源于中胚層，位于心包膜臟層和心肌之間，沿著冠狀動(dòng)脈（冠脈）的主要分支走行。近年來，EAT受到越來越多的關(guān)注，其不僅可以加速冠脈粥樣硬化進(jìn)展、引起心肌功能障礙，與冠脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、心房纖顫（房顫）等心血管疾病的發(fā)生也有關(guān)，還與糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、代謝綜合征等一系列代謝性疾病相關(guān)[1]。本文就EAT與疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

EAT概述

一、EAT解剖學(xué)特征和病理生理學(xué)

EAT是位于心肌和心包膜臟層之間的脂肪組織，覆蓋了約4/5的心臟表面，其分布大多不均勻，集中于房室溝以及室間溝，包繞并直接接觸心臟血管。由于沒有筋膜組織分隔，EAT可以與心肌直接接觸，和心肌共享微循環(huán)，由冠脈分支供血；同時(shí)EAT分泌的生物活性物質(zhì)還可以通過旁分泌和自分泌途徑作用于冠脈和心肌組織。故EAT可能影響冠脈的循環(huán)和心肌的舒張、收縮特性，在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起作用[1-2]。

EAT不僅包括具有提供及儲(chǔ)存能量、為冠脈循環(huán)提供機(jī)械保護(hù)及緩沖作用的白色脂肪組織，及可調(diào)節(jié)心臟溫度的棕色脂肪組織，還包括神經(jīng)細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞等。EAT還具有內(nèi)分泌和旁分泌功能，在生理狀態(tài)下，EAT可以分泌如白介素-10（interleukin 10，IL-10）、腎上腺髓質(zhì)素、脂聯(lián)素等抗炎細(xì)胞因子，改善內(nèi)皮功能，減少氧化應(yīng)激，降低不良心血管事件發(fā)生率。但在病理狀態(tài)下，EAT分泌抗炎因子減少，分泌大量脂肪因子及炎性因子，促進(jìn)冠脈周圍炎癥、冠脈內(nèi)斑塊形成以及胰島素抵抗等發(fā)生[2]。

二、EAT和VAT及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的關(guān)系

按分布部位不同，脂肪組織可分為皮下脂肪組織和VAT。VAT與胰島素抵抗、糖耐量異常、多囊卵巢綜合征、血脂異常等息息相關(guān)，腰圍是其評(píng)估的常用指標(biāo)。BMI通常用于評(píng)估人體肥胖程度，但有部分患者盡管BMI正常，但卻表現(xiàn)為VAT增加[3]。EAT是一種特殊的VAT，是VAT含量的標(biāo)志物之一。Iacobellis等[4]研究表明，經(jīng)超聲心動(dòng)圖評(píng)估的EAT與經(jīng)磁共振評(píng)估的VAT顯著正相關(guān)（r2=0.442,P=0.02），其相關(guān)性高于腰圍。有薈萃分析顯示EAT與VAT密切相關(guān)，其相關(guān)性（P＜0.000 1）顯著高于EAT與BMI和腰圍的相關(guān)性[5]。

三、EAT測量方法

EAT是一種客觀、可簡易測量的評(píng)估VAT的指標(biāo)，超聲、CT以及磁共振均是非侵入性的EAT測量方法。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖或經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)，從胸骨旁的長軸視圖取右心室游離壁上測量心室收縮末期的EAT厚度（測3個(gè)周期取平均值）。超聲檢查方法簡便、價(jià)廉，但重復(fù)性較差，與醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，但無法對(duì)脂肪總量定量，有時(shí)難以與心包脂肪相區(qū)別。CT檢查可重復(fù)性高及精確性高，可獲得EAT厚度和體積，但價(jià)格較昂貴，且在腎功能不全及對(duì)對(duì)比劑過敏等患者中應(yīng)用受限。磁共振成像可很好地區(qū)分脂肪組織，被認(rèn)為是EAT測量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，有良好的可重復(fù)性，但較昂貴，檢查時(shí)間較長[1-3]。

EAT和心血管疾病

一、EAT與冠心病

在生理情況下，EAT對(duì)心臟有一定的保護(hù)功能，但在病理情況下，過多的EAT通過促炎反應(yīng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。冠心病患者的EAT厚度高于非冠心病患者，且EAT升高有助于在無癥狀人群中預(yù)測冠心病。有薈萃分析比較了冠心病患者和非冠心病患者通過超聲心動(dòng)圖評(píng)估EAT的厚度，研究納入13項(xiàng)臨床研究，包括1 622例冠心病患者及814例非冠心病對(duì)照，這些研究中報(bào)告的冠心病組EAT厚度最高為（12.9±2.7）mm，最低為（2.2±1.8）mm，而在非冠心病組EAT厚度最高為（8.4±2.5）mm，最低為（1.8±1.4）mm，有冠心病的患者EAT含量明顯高于非冠心病組[6]。Bachar等[7]納入190例有1個(gè)及以上心血管危險(xiǎn)因素的無癥狀受試者，對(duì)其進(jìn)行CT檢查評(píng)估EAT厚度及冠脈粥樣硬化程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化患者的平均EAT值[（3.54±1.59）mm]顯著高于非動(dòng)脈粥樣硬化患者[（1.85±1.28）mm，P＜0.001]。該研究提出EAT值≥2.4 mm可以預(yù)測存在明顯的冠脈狹窄（冠脈狹窄直徑＞50%）。

此外，EAT體積還與急性ST段抬高心肌梗死（心梗）患者的預(yù)后相關(guān)。Toya等[8]納入180例急性ST段抬高心?；颊?，均立刻進(jìn)行冠脈血運(yùn)重建，并在1周后完善心臟磁共振成像。結(jié)果顯示急性ST段抬高心?；颊叩钠骄鵈AT容積顯著高于對(duì)照組，室間隔EAT容積與更大的梗死面積、更高的冠脈微血管阻塞（coronary microvascular obstruction，MVO）患病率呈正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。

二、EAT與房顫

EAT容積與房顫密切相關(guān)，EAT增加可以通過浸潤心房導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，同時(shí)EAT分泌多種炎癥因子及細(xì)胞因子，促進(jìn)房顫發(fā)生。持續(xù)性房顫患者EAT容積高于陣發(fā)性房顫患者，陣發(fā)性房顫患者高于正常對(duì)照。有研究提示EAT容積每增加10 mL，房顫的發(fā)生率增加13%[9]。Geata等[10]進(jìn)行薈萃分析評(píng)估EAT容積與房顫的關(guān)系，該研究納入7項(xiàng)研究，結(jié)果提示房顫患者的EAT容積比正常對(duì)照平均高32 mL，持續(xù)性房顫患者EAT容積比陣發(fā)性房顫患者平均高29.6 mL。此外，EAT容積還與房顫射頻消融后的復(fù)發(fā)有關(guān)。Sepehri等[11]進(jìn)行薈萃分析，納入10項(xiàng)研究評(píng)估EAT容積與房顫射頻消融后復(fù)發(fā)的關(guān)系，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)患者的左心房EAT容積和總EAT容積顯著高于未復(fù)發(fā)的患者，分別平均增加了0.862 mL和1.017 mL，EAT的厚度平均增加了0.808 mm。

三、EAT與高血壓

EAT增加可能通過促炎因子的釋放，加重動(dòng)脈粥樣硬化，參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展。Erdogan等[12]納入了50例難治性高血壓患者、50例普通高血壓患者及50名健康者對(duì)照，通過超聲心動(dòng)圖評(píng)估不同人群中EAT的厚度。結(jié)果顯示難治性高血壓組EAT厚度[（4.64±1.24）cm]顯著高于普通高血壓組[（3.3±0.82）cm]及健康對(duì)照組[（2.6±0.76）cm]，EAT厚度是難治性高血壓的獨(dú)立預(yù)測因子，以3.42 cm的EAT厚度為界值診斷難治性高血壓的靈敏度為82%，特異度為77%。

四、EAT與心力衰竭（心衰）

EAT容積與心衰的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)?？赡軝C(jī)制為EAT可分泌多種生物活性因子，參與心肌纖維化，且EAT內(nèi)含有腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)，可能在心臟的交感神經(jīng)失調(diào)中起作用[13]。Koepp等[14]納入169例心功能代償期的肥胖患者，以超聲心動(dòng)圖EAT厚度9 mm為分界線，分為EAT正常組92例和EAT增加組77例，結(jié)果顯示在運(yùn)動(dòng)時(shí)EAT增加組的血流動(dòng)力學(xué)改變比EAT正常組更大，包括心臟充盈壓更高、肺動(dòng)脈壓力更高等。van Woerden等[15]納入64例左心室射血分?jǐn)?shù)大于40%的心衰患者和20例對(duì)照組進(jìn)行心臟磁共振檢查，發(fā)現(xiàn)心衰患者的總EAT含量增加，顯著高于對(duì)照組（107 mL/m2比77 mL/m2），且心衰患者的肌酸激酶-MB、肌鈣蛋白T和糖化血紅蛋白含量與心外膜脂肪量呈正相關(guān)。

EAT和代謝性疾病

一、EAT與糖尿病

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球有4.63億糖尿病患者，而到2045年這一人數(shù)會(huì)增加到7億，2型糖尿病占糖尿病比例的90%，其心血管疾病和心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加2～4倍，嚴(yán)重危害人民生命健康[1]。近年來的多項(xiàng)研究表明，2型糖尿病患者的EAT含量顯著高于非糖尿病患者，其EAT增加獨(dú)立于BMI和身體脂肪總量，2型糖尿病中EAT的含量顯著高于1型糖尿病患者[16]。

與VAT和其他心臟脂肪組織相比，EAT在代謝上非?；钴S，捕捉和釋放游離脂肪酸的能力更強(qiáng)，對(duì)葡萄糖的利用率低。動(dòng)物研究表明，與其他脂肪組織相比，EAT更依賴于胰島素介導(dǎo)的脂肪合成[17]。胰島素抵抗是多種疾病的共同危險(xiǎn)因素，尤其是糖尿病、肥胖、代謝綜合征及心血管疾病等。EAT和2型糖尿病間的相關(guān)性也可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥相關(guān)。EAT可分泌多種脂肪細(xì)胞因子、炎性因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty-acid-binding protein 4，F(xiàn)ABP4）、IL、IL-6等，作用于胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗，導(dǎo)致空腹血糖受損、糖耐量異常。此外，EAT分泌的炎癥因子與脂肪因子還可加速動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展[1-3]。

二、EAT與亞臨床甲狀腺功能減退癥

亞臨床甲狀腺功能減退癥是指促甲狀腺激素水平升高，但總?cè)饧谞钕僭彼幔╰riiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）或游離T3、T4水平均正常，常無臨床癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退患者的EAT厚度較正常對(duì)照組顯著增加，且補(bǔ)充甲狀腺素后，EAT厚度可恢復(fù)正常[18]。有薈萃分析顯示亞臨床甲狀腺功能減退與EAT相關(guān)，亞臨床甲減患者EAT明顯增厚，EAT可以作為亞臨床甲狀腺功能減退患者心血管事件的預(yù)測因子[19]。亞臨床甲狀腺功能減退患者中EAT增厚的機(jī)制不明，有研究表明，EAT增厚與促甲狀腺激素受體抗體水平無關(guān)，可能與亞臨床甲狀腺功能減退對(duì)心血管系統(tǒng)的不利影響有關(guān)，如亞臨床甲狀腺功能減退繼發(fā)的胰島素抵抗、影響脂質(zhì)代謝、降低心臟舒張功能、加速動(dòng)脈粥樣硬化等[20]。

三、EAT與NAFLD

NAFLD是臨床上最常見的慢性肝病，由大量脂肪沉積在肝臟引起，不僅可表現(xiàn)為無癥狀的單純性脂肪變性，也可導(dǎo)致肝功能異常、肝纖維化和肝硬化，甚至肝衰竭。NAFLD同時(shí)與氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等密切相關(guān)，增加動(dòng)脈粥樣硬化及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。有薈萃分析納入13篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)NAFLD組比正常組的EAT明顯增加[21]。EAT可分泌多種促炎因子和脂肪因子來促進(jìn)NAFLD的發(fā)生及發(fā)展。有研究表明，NAFLD脂肪變性的程度與EAT含量呈正相關(guān)，非酒精性脂肪性肝炎的EAT含量高于單純脂肪變性的患者[22]。超聲評(píng)估EAT厚度是相對(duì)簡單的方法，如果在NAFLD患者中識(shí)別出EAT增厚，提示存在心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)一步檢查來明確。

四、EAT與代謝綜合征

代謝綜合征是多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素（主要包括腹型肥胖、高血壓、高血糖和血脂異常）在同一個(gè)體聚集的狀態(tài)。有薈萃分析提示EAT厚度與代謝綜合征的指標(biāo)相關(guān)，427例代謝綜合征患者的EAT厚度為（7.5±0.1）mm，正常對(duì)照組EAT厚度為（4.0±0.1）mm，同時(shí)EAT與BMI、血壓、三酰甘油、空腹血糖呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)[5]。Lin等[23]對(duì)2 068例受試者進(jìn)行了14年的隨訪發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者EAT厚度明顯增加，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

減少EAT的措施

減少EAT首先是生活干預(yù)，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)量，戒煙、戒酒。飲食上減少熱量的攝入、減少高脂肪及高蛋白質(zhì)食物的進(jìn)食，增加纖維素?cái)z入。生活干預(yù)不僅可以減少EAT，還可改善胰島素抵抗，降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。有研究表明ω-3多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）能調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖類的代謝，降低胰島素抵抗，從而減少內(nèi)臟脂肪[24]。

其次是藥物干預(yù)。如上所述，胰島素抵抗是EAT增加的重要原因，因而改善胰島素抵抗的藥物理論上可減少EAT含量[1]。二甲雙胍可改善胰島素抵抗，有小樣本的研究提示二甲雙胍單藥治療可顯著降低2型糖尿病患者的EAT厚度和BMI[25]。噻唑烷二酮類藥物為胰島素增敏劑，有研究表明協(xié)同應(yīng)用吡格列酮和辛伐他汀，可降低促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α等水平，減弱EAT的炎癥反應(yīng)，減少EAT含量[26]。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑可增加胰島素敏感性，減輕體重和提高脂聯(lián)素，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌。有研究表明應(yīng)用利拉糖肽（liraglutide）治療3個(gè)月后EAT厚度比基線減少了29%，6個(gè)月后減少了36%[27]。然而，Bizino等[28]進(jìn)行了包含安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究，顯示利拉糖肽治療26周主要減少了皮下脂肪含量，而內(nèi)臟脂肪含量、肝臟脂肪含量和EAT無明顯減少。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodiumdependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑可抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收。有研究表明達(dá)格列凈、卡格列凈可顯著降低EAT含量[29]。他汀類藥物可通過減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)，對(duì)EAT產(chǎn)生影響。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)193例動(dòng)脈粥樣硬化患者應(yīng)用他汀類藥物，可顯著降低EAT厚度及相關(guān)的炎癥因子水平[30]。

再次是減重手術(shù)，如腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路減重手術(shù)，也可顯著降低內(nèi)臟脂肪含量。有系統(tǒng)性評(píng)價(jià)納入34項(xiàng)研究，評(píng)估運(yùn)動(dòng)、飲食、減重手術(shù)和藥物干預(yù)對(duì)EAT含量的影響，結(jié)果顯示減輕體重、減重手術(shù)及藥物干預(yù)均可減少EAT含 量[31]。

盡管理論上EAT減少可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚無臨床研究進(jìn)行長期隨訪觀察EAT減少后患者的受益情況。

綜上所述，基于EAT特殊的解剖、生理及分泌多種生物活性物質(zhì)的特性，除了與心血管疾病及心律失常密切相關(guān)外，還與糖尿病、亞臨床甲狀腺功能減低癥、NAFLD、代謝綜合征等密切相關(guān)。通過生活干預(yù)、藥物、手術(shù)等干預(yù)措施可減少EAT含量。未來需要更多大規(guī)模、大樣本、高質(zhì)量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。