冠心病的精準治療

陳航煒，戴秋艷

（上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院心內科，上海 200080）

冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease）簡稱冠心病(coronary heart disease)，是影響全球人類死亡的主要心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）之一，是指冠脈粥樣硬化引起的管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血、缺氧的心臟病。其本質上為慢性炎癥反應，涉及動脈內皮損傷，血管內膜通透性增加，血液中脂質沉積和炎性細胞于動脈內膜下的異常侵入[1-2]。根據(jù)2020年美國心臟協(xié) 會（American Heart Association，AHA）數(shù) 據(jù) 統(tǒng) 計，2017年美國共有超過85.9萬例患者死于CVD，其中36.6萬例死于冠心病，占CVD總數(shù)的42.6%[3]。而我國冠心病的負擔每年也在加重，2016年約有240萬例動脈粥樣硬化性CVD（atherosclerotic CVD，ASCVD）患者死亡，占CVD死亡的61%，占所有死亡的25%[4]。故而，冠心病的治療一直是國內外臨床的重中之重，所謂冠心病的精準治療，即涵蓋了冠心病的一級預防（冠心病高危因素如高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙等控制[5]）、冠脈血運重建（經皮冠脈介入治療與冠脈旁路移植術）以及藥物治療。藥物治療是冠心病治療必不可少的一環(huán)，但鑒于既往治療情況、用藥選擇和健康狀態(tài)等因素的差異，即便是相同癥狀的患者也需要在規(guī)范化治療基礎上配合個體化的治療才能獲得最佳臨床效益。針對冠心病致病基因的靶向治療在我國心血管領域仍顯蒼白，本文旨在從藥物治療展開，圍繞冠心病發(fā)生、發(fā)展的過程，探討冠心病的藥物精準治療。

慢性冠脈綜合征的藥物治療

2019年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）提出慢性冠脈綜合征（chronic coronary syndrome,CCS)[6]這一概念，用于指代除急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）以外的冠心病病理生理的動態(tài)變化。這一類疾病的藥物管理側重于減輕心肌缺血癥狀，防止心肌梗死的再發(fā)生。

一、阿司匹林

阿司匹林是一種非選擇性環(huán)氧合酶（cyclooxygenase,COX）抑制藥，低濃度的阿司匹林通過直接抑制血小板COX活性防止血栓形成。盡管存在爭議，小劑量的阿司匹林（每日口服75～100 mg）因其顯著降低心血管事件的作用仍為40～70歲無出血風險的ASCVD一級預防首選藥物[2，5，7]。臨床上，在ACS經冠脈血運重建后，往往需要聯(lián)用阿司匹林與P2Y12受體拮抗劑，即所謂雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy,DAPT）維持治療12個月以預防血栓生成。近年的研究中也有觀點提出支架植入后短時（3～6個月）DAPT并不會增加支架血栓形成的風險，反而相對降低了出血事件。因此，考慮到支架植入1～3個月后支架血栓形成的概率降低，對于存在高出血風險的患者或可適當縮短DAPT時長[6-8]。

二、抗凝治療

對于合并心房顫動（房顫）的CCS患者，還需要進行抗凝治療以減少缺血性事件的發(fā)生。臨床常用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子量肝素、磺達肝癸鈉、利伐沙班等。利伐沙班是直接抑制凝血因子Ⅹa的口服抗凝劑，起效迅速且較少發(fā)生藥物間的相互作用[9]，除了直接抑制凝血酶原活化為凝血酶，還可通過阻斷Ⅹa因子介導的蛋白酶活化受體（protease activated receptor，PAR）-1、PAR-2激活來發(fā)揮抗炎作用。Gurbel等[10]嘗試用極小劑量（每次2.5 mg，每日2次）的利伐沙班來平衡常規(guī)抗凝藥用量的血栓與出血收益，結果顯示小劑量（每次2.5 mg與每次5.0 mg，每日2次）的利伐沙班與阿司匹林單藥治療在降低不良事件風險上的效用一致，極低劑量的利伐沙班對比低劑量相應減少了出血事件的發(fā)生。

三、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI）

ACEI類藥物是血管重構的基石，常用的ACEI藥物包括卡托普利、依那普利等，可顯著降低CCS合并高血壓、糖尿病以及左心室收縮功能不全患者的主要終點事件的危險性。

四、腎上腺素β受體（β受體）拮抗劑

β受體拮抗劑在治療心絞痛的應用上已長達數(shù)十年之久，通過抑制心臟的β受體，可有效降低心肌耗氧量，改善缺血癥狀。對于冠心病患者而言，一旦靜息心率超過77次/min，心血管風險也就相應上升，故而β受體拮抗劑的目標管理值是將患者的靜息心率控制在55～60次/min[6]?？紤]到個體間差異性，需要在用藥劑量上進行調整以符合個體化治療。臨床上常用的β受體拮抗劑美托洛爾是細胞色素P450家族成員-2D6（cytochrome P450 2D6,CYP2D6）的底物，活性CYP2D6數(shù)量越多，美托洛爾的代謝也越快，這使得有望通過選擇不同代謝表型的CYP2D6來干預美托洛爾的血藥清除率。G蛋白耦聯(lián)受體激酶5（G protein-coupled receptor kinase 5，GRK5）廣泛表達于心肌細胞中，其變異表型GRK5 Leu41可以增加GRK5對于β受體的脫敏效應，起到與β受體拮抗劑相類似的效果[11]。

五、調脂藥物

在動脈硬化相關CVD的各個階段都存在血脂異常。確診為冠心病后，使用降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的藥物能減少不良心血管事件的發(fā)生[12]。2020年底中國首次發(fā)布的中國心血管病一級預防指南里，建議將高危人群中存在糖尿病合并ASCVD患者的LDL-C目標值設為＜1.8 mmol/L或較基線下降＞50%，非糖尿病患者的LDL-C目標值設為＜2.6 mmol/L[13]。2019年ESC血脂管理指南甚至提出可將ASCVD患者的LDL-C目標值繼續(xù)推至1.4 mmol/L[14]。

1.他汀類藥物：長期以來，他汀類藥物因其顯著降膽固醇的作用而被廣泛應用于冠心病的一級、二級預防[15]，兼有抗炎與保護內皮細胞功能的作用，在穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊方面作用匪淺[15-16]。一項大規(guī)模隨機試驗表明，經由他汀類藥物治療后，每年每降低1 mmol/L的LDL-C可減少約25%的心血管終末事件風險[17]。對于所有ASCVD高危人群，均建議在治療起始就以中等強度的劑量（阿托伐他汀10～20 mg或瑞舒伐他汀5～10 mg）進行干預[13]。然而，即便施以同等劑量的他汀類藥物，仍存在藥物耐受的個體差異性，考慮到單藥無法達到降脂目標的人群，則建議在他汀類藥物治療的基礎上聯(lián)用依折麥布等非他汀類藥物進行穩(wěn)固治療。

2.依折麥布：依折麥布是一類作用于小腸上皮，通過抑制食物與膽汁內膽固醇的吸收來起到降脂作用的藥物。每日服用10 mg的依折麥布可降低高膽固醇血癥患者15%的LDL-C水平。有賴于其對膽固醇吸收的進一步抑制，在他汀類基礎上聯(lián)合依折麥布較單用他汀類藥物能更有效降低心血管事件的發(fā)生率[18]。

3.蛋白質原轉換酶枯草桿菌蛋白酶kexin9型（proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9）抑制劑：PCSK9是存在于人體的一種蛋白酶，當血液經過肝臟時，PCSK9干擾肝細胞表面LDL受體（LDL-receptor，LDL-R）與LDL的結合，降低了肝臟廓清LDL-C的能力?；A研究中通過轉基因小鼠證實了PCSK9抑制劑會增加胞內LDL-R降解，并相應減少LDL-C含量。常用的PCSK9單克隆抗體包括依洛尤單抗（evolocumab）和阿利西尤單抗（alirocumab），從本質上來說，多項隨機對照試驗已經證明他汀類藥物與PCSK9抑制劑的聯(lián)合治療可以作為減少高危人群心血管終末事件的有效手段[19-20]。

4.Inclisiran：自2003年發(fā)現(xiàn)PCSK9基因突變可引發(fā)遺傳性高膽固醇血癥以來，圍繞如何通過抑制PCSK9來達到降脂目的成為了臨床關注的焦點。不同于PCSK9抑制劑，inclisiran是以PCSK9小干擾RNA的形式影響PCSK9的翻譯過程[21]。2021年3月，JACC雜志發(fā)表了包括ORION-9、10和11在內的3個臨床研究結果，在分別收錄了雜合性家族性高膽固醇血癥（heterozygous familial hypercholesterolemia,HeFH）、ASCVD以及ASCVD高危人群進行薈萃分析后，研究結果顯示每年2次注射inclisiran可以安全有效地降低50%以上的LDL-C水平[22]。

ACS的藥物治療

當前臨床上對于急性心肌梗死的分類仍以心電圖ST段升高與否作為判別標準。隨著數(shù)十年來冠心病相關研究的深入，對于動脈粥樣硬化斑塊的理解聚焦到了斑塊破裂、血栓形成、纖維帽形成以及炎性細胞富集等病理生理的變化上?；诖?，Crea等[23]針對“斑塊、血栓、炎癥”3個主要要素提出了新的ACS分類，即斑塊破裂伴全身炎癥、斑塊破裂不伴有全身炎癥、斑塊糜爛以及無血栓性斑塊。下文將以此角度對ACS藥物精準治療加以介紹。

一、斑塊破裂伴全身炎癥

多項研究表明血管內斑塊富集炎癥細胞，當促動脈粥樣硬化因素刺激時，巨噬細胞可產生基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMP）以降解動脈細胞外基質的成分[24]。同時，促炎細胞因子白介素（interleukin,IL）-1β亦參與了炎癥級聯(lián)反應，當巨噬細胞攝取氧化LDL（oxidized LDL,Ox-LDL）時，可激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3）炎癥小體使得蛋白水解酶胱天蛋白酶1（caspase-1）活化IL-1β，促進巨噬細胞焦亡，甚至進一步加強CD4+T細胞的生成以刺激斑塊發(fā)展[25]。

基于這種炎癥背景下的斑塊破裂機制，抑制炎癥的發(fā)展將對治療有益。Ox-LDL通過刺激組織因子的釋放和炎癥反應來激活血小板、促進血栓形成，而這一炎癥反應的關鍵卻涉及到血小板分泌的趨化因子CXCL12，后者通過與其靶受體CXCR4的結合影響Ox-LDL的促氧化功能，抑制CXCL12/CXCR4軸，或可成為新的治療靶點[26]。卡那奴單抗（canakinumab）是拮抗IL-1β的人單克隆抗體，可顯著提升高敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP）水平。一項歷時2年的隨機雙盲試驗中，通過向既往發(fā)生心肌梗死和高hs-CRP水平患者注射50、150和300 mg 3種劑量的卡那奴單抗，發(fā)現(xiàn)對比安慰劑組，每3個月皮下注射150 mg的卡那奴單抗降低了15%的心血管事件總體風險[27-28]。

二、斑塊破裂不伴有全身炎癥

斑塊破裂不伴有全身炎癥這一類斑塊破裂有別于斑塊伴全身炎癥的患者，并沒有出現(xiàn)明顯的hs-CRP提高，心理因素（如情緒激動）或劇烈的體能活動引發(fā)的交感神經系統(tǒng)激活是其主要的促導因素，兒茶酚胺類物質的大量釋放使冠狀動脈收縮、缺血區(qū)的氧供需失衡，加速了斑塊的破裂。此外，機械應力近年來被視為促使內皮剝脫的一大因素，斑塊的結構應力與血管剪切力增加了斑塊大小，增大了斑塊的不穩(wěn)定性[29]。多項尸檢報告證明ACS患者的脂質核心中存在膽固醇晶體，尖銳的晶體結構可能會穿透纖維帽，大量富集后的膽固醇晶體亦具有較強的侵襲血管能力，不利于斑塊穩(wěn)定。

心理因素的控制很難從藥物層面進行干預，因而這一類型的斑塊治療側重于膽固醇的調脂管理。上文提到，他汀類藥物、依折麥布對降低膽固醇療效顯著，同樣可以抑制斑塊內膽固醇晶體的形成并鈍化其結構[30]。

三、斑塊糜爛

斑塊糜爛是一種不同于斑塊破裂的機制，前者富含更多的基質、血小板，但巨噬細胞的數(shù)量卻明顯少于后者，提示炎癥反應或非主要因素[31]。斑塊糜爛的機制可以用“二次沖擊”理論加以解釋，“第一次沖擊”促使Toll樣受體介導的內皮細胞死亡，髓過氧化物酶陽性細胞產生的次氯酸更加重了內皮細胞的凋亡，當內皮完整性消失，血小板則開始被激活，啟動了“第二次沖擊”，即活化的血小板招募大量多形核白細胞富集于病變處，參與血栓的形成[23]。

因此，在斑塊糜爛的治療上可能更需要側重于強化抗血小板治療而非立即啟動侵入性的冠脈血運重建。另一方面，相比起斑塊破裂，抗血小板療法也更適用于富含白色血栓的糜爛性斑塊。Jia等[32]對于確診糜爛性斑塊ACS患者采取只接受抗栓治療的方案，在DAPT（阿司匹林100 mg/d，聯(lián)合替格瑞洛90 mg/2 d）治療1個月后進行隨訪，約80%的患者血栓體積較基線縮小超過50%。

四、無血栓性斑塊

正常的內皮細胞通過產生一氧化氮等內源性擴血管物質來維持冠脈血流的正常輸送，當內皮功能受損后，血管平滑肌細胞在乙酰膽堿等刺激下強烈收縮，使得心外膜冠脈血管痙攣。冠脈微血管痙攣常見于非梗阻性動脈粥樣硬化，盡管冠脈造影以及超聲心動圖無法提示明顯的異常，但痙攣的微血管同樣會導致局部心肌缺血，引發(fā)患者的心絞痛癥狀。

針對此型斑塊，仍建議以非特異性血管擴張劑硝酸酯類藥物與鈣通道阻滯劑來緩解血流不足，預防冠脈痙攣的發(fā)生[33]。內皮素1（endothelin-1,ET-1）是一種內源性血管收縮劑，受磷酸酶和肌動蛋白調節(jié)蛋白1（phosphatase and actin regulator 1，PHACTR1）上游等位基因rs9349379的調控[34]，當冠脈血流量減少時，rs9349379表達升高，促使血管內高濃度的ET-1來加重心肌缺血，而這一過程可通過口服ETA受體拮抗劑齊泊騰坦（zibotentan）來逆轉，這為冠脈痙攣提供了基因靶點治療的思路[35]。ACEI類藥物在血管重塑上的強大作用也使得研究者將其應用于治療冠脈微血管痙攣。一項高血壓患者的小樣本研究中，通過對受試者賴諾普利（10 mg/d）維持1年的治療后，正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography,PET）下可見冠脈血流儲備（coronary flow reserve,CFR）提高，提示ACEI類藥物或可通過控制血壓來緩解冠脈痙攣[36]。

冠脈微血管病的診斷與治療

冠脈微血管?。╟oronary microvascular disease,CMD）指冠脈微血管結構與功能障礙的一類疾病，狹小的冠脈微血管難以通過冠脈造影被發(fā)現(xiàn)，使得這一類疾病確診率低，缺乏針對性的治療。再則，多數(shù)CMD患者合并有冠脈粥樣硬化，在涵蓋CCS與ACS范疇的背景下如何正確管理CMD患者值得重視。

一、診斷

典型的心絞痛、勞力性呼吸困難是CMD患者的主要表現(xiàn)。非侵入技術中，PET測量CFR＞2可作為有效的診斷依據(jù)，心肌運動負荷測試及心肌磁共振灌注掃描提示存在客觀的心肌缺血征象；侵入性技術中，血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve,FFR）和微血管阻力指數(shù)（index of microvascular resistance,IMR）是評價冠脈微血管障礙的有力指標，功能性CMD患者還可在冠脈造影期間通過注射血管擴張劑（腺苷或乙酰膽堿）來準確評估冠脈血流量的變化[37-38]。

二、治療

CMD是一種多因素疾病，尚缺少針對性的療法，因大多數(shù)CMD高危因素與動脈粥樣硬化有關，良好的生活方式、降壓、調脂、抗血小板、抗缺血及改善心肌灌注等仍是有效措施。尼可地爾（nicorandil）、伊伐布雷定及雷諾拉嗪目前均被應用于CMD患者，其中作為腺苷三磷酸（adenosine triphosphate,ATP）鉀通道開放劑的尼可地爾具有顯著降低IMR的作用，已被最新的中國專家共識認可為冠脈微血管性心絞痛的一線藥物[39]。法舒地爾（fasudil）是Rho激酶抑制劑，可用于緩解血管平滑肌過度收縮所引起的血管痙攣性心絞痛[40]。失去了雌激素保護的絕經后女性CMD發(fā)病率更高，多項前瞻性研究表明給予絕經后女性雌激素治療可以促進內皮細胞的舒張功能，減輕微血管性心絞痛[41]。

綜上所述，有賴于冠心病防治藥物的規(guī)范管理和推陳出新，心血管相關的不良風險事件得到了控制，但隨著我國人口老齡化水平和心血管高危因素的上升，冠心病的發(fā)病率依舊逐年增加。因此，無論是CCS還是ACS，在藥物精準治療的發(fā)展上還有待繼續(xù)深入探索。