肌少癥的診斷與治療研究進展

張 音，沈宏華，許軼明，任 蕾

（上海市第四康復醫(yī)院（上海市靜安區(qū)老年醫(yī)院）呼吸康復科，上海 200042）

肌少癥是以骨骼肌肌力減退、肌量減少及肌肉功能下降為主要特點的綜合征，主要與年齡增長相關，極大地影響老年人的活動、營養(yǎng)攝入、心肺功能等，加劇了多種慢性疾病和癌癥發(fā)生的風險，進一步增加殘疾率及死亡率[1]。人口老齡化日益嚴峻，肌少癥將成為全球性健康問題之一。目前肌少癥的發(fā)病機制仍未完全明確，本文將對其研究進展作一綜述。

肌少癥概述

肌少癥一詞由Rosenberg[2]于1989年首次提出以來，歷經多年不斷深入的研究，目前將肌少癥定義更新為一種漸進性和廣泛性骨骼肌疾病。其表現為骨骼肌數量及質量下降、肌肉功能減退，身體機能低下，并與跌倒、骨折、機體殘疾和死亡等不良后果發(fā)生可能性增加有關。肌力減退、肌肉功能下降比肌肉量的減少更重要。肌少癥可發(fā)生于年輕人，但仍更多見于老年人[3]。自2016年以來世界衛(wèi)生組織將肌少癥認定為一種疾病，已將其列入《國際疾病與相關健康問題統計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD）第9版和第10版，編碼為M62.84[4]。目前在世界范圍內，65歲及以上人群中肌少癥的發(fā)生率為4.4%～23%[5-8]。國內肌少癥流行病學調查結果亦在前述范圍內，成都市3個社區(qū)中，老年人肌少癥的患病率約為10.4%[9]，上海市社區(qū)老年人肌少癥患病率為14.29%[10]。隨著老齡化的加劇，肌少癥的發(fā)病率將呈上升趨勢，很可能成為危害老年人健康的常見疾病。

近年來，研究還發(fā)現部分患者肌肉減少同時合并體脂過度積聚，被稱為肌少性肥胖癥（sarcopenic obesity，SO），由Heber等[11]在1996年首次提出。SO亦常見于老年人，患病率亦隨年齡增長而增加。諸多研究顯示，肥胖會加重肌少癥，增加肌肉內脂肪浸潤，降低老年人的體能，增加患慢性疾病的風險，致殘率和致死率進一步上升[12]。

肌少癥的發(fā)病機制

肌少癥的發(fā)病機制尚未完全闡明。從目前的研究看，多數情況下仍與增齡相關，因而衰老仍是引發(fā)肌少癥的主要原因。肌少癥可繼發(fā)于各種全身疾病，尤其是可引發(fā)炎癥過程的疾病，如惡性腫瘤、多種慢性病、器官功能衰竭等。此外，活動減少、內分泌系統功能變化、氧化應激、腸道菌群紊亂、骨骼肌去神經支配、能量或營養(yǎng)攝入不足、吸收不良、不合理飲食致營養(yǎng)過剩/肥胖、遺傳等皆可導致肌少癥的發(fā)生[13]，且各種因素間往往相互影響，導致疾病的進展[3]。

肌少癥的臨床表現和評估方法

肌少癥主要表現為四肢骨骼肌質量、功能下降及肌力下降[14]。30～70歲男性和女性的肌量分別減少了23%和22%，老年女性股四頭肌橫截面積較年輕女性低33%，老年男性大腿中部的橫截面積則減少了25%[15]。隨著年齡增加，肌腱硬度下降、肌束縮短、羽狀肌的羽狀角降低，肌肉功能下降[16]。雖然在41～50歲時肌力水平相對保持得很好，但在51～60歲和61～70歲時肌力每10年下降約15%，之后肌力每10年下降約30%[15]。下肢力量下降較上肢力量更明顯。部分患者，特別是慢性阻塞性肺疾病患者亦表現為呼吸肌群受累[17]。

除前述與骨骼肌直接相關的表現外，肌少癥患者還表現出更明顯的衰弱、失能、失智，更高的跌倒率，更差的日常生活能力，故骨折發(fā)生率、致殘率和致死率明顯升高[18]。根據肌少癥最新的定義，肌力、肌肉數量及質量的評估為肌少癥診斷的重要環(huán)節(jié)。

一、肌力測定

目前肌力評估方法較少。臨床上最常用的是握力測定法，該方法簡便、便宜、重復性好，被各肌少癥工作組推薦為首選的肌力評估方法。握力與下肢肌力、下肢肌肉量有良好的相關性[19]，且肌力減退能強烈提示患者的預后差[20]。若手部有疾病如骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎或卒中等無法進行握力檢測時，可使用等長扭矩方法測定下肢肌力[21]；其他如椅立試驗亦可用來評估腿部肌力，該方法簡單易行，通過測定在無雙臂幫助下，患者從坐姿變?yōu)檎咀?次所需要的時間。另外，如膝關節(jié)屈伸試驗[22]需要特殊的檢測設備及專業(yè)的操作人員，臨床使用相對較少。

二、體成分測量

肌少癥的肌量評估主要涉及體成分的測量。目前，用于測量身體成分的方法較多，如人體測量法、水下稱重法、雙能X射線吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DEXA）、生物電阻抗法（bioelectrical impedance analysis,BIA）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、CT掃描法等。人體測量法中體質量指數（body mass index，BMI）、腰圍、臀圍或者腰臀比、皮褶厚度測量等方法簡便快捷，被廣泛使用。其中BMI是世界公認的營養(yǎng)狀況、肥胖的篩查指標，但不能識別脂肪堆積的位置，不能很好地區(qū)分脂肪組織和去脂肪組織[23]，腰圍、臀圍、腰臀比和身高比僅間接反映內臟脂肪或皮下脂肪，準確度低。而皮褶厚度測量法不僅能測量局部的脂肪厚度，還能推算出體脂率和去脂肪體重，且其費用低廉，操作簡單，因而是體成分測量的最為簡便且相對全面的方法，目前在國內外仍被廣泛應用。常用的皮褶厚度測量部位有肱三頭肌、肩胛、腹部、髂部、大腿等[24]。

更為準確的評估身體成分的方法主要為DEXA、BIA、CT和MRI。前兩者為歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP）及亞洲肌少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS）推薦[3,14]。然而，盡管DEXA放射劑量低、精確，但操作復雜，設備昂貴，檢查費用高；BIA價格低廉、無輻射，但在精度上仍有欠缺[14]。CT和MRI仍是目前最準確的測量方法，其通過對人體水平斷層面圖像的灰度值分析而進行肌量、肌肉密度測量，可作為肌少癥肌量評估的“金標準”[25]。有報道稱該方法能分析腰椎水平斷層面的脂肪量，亦是評估腹部脂肪分布的“金標準”[26]。目前主要包括測量第3腰椎層面的肌肉橫截面積（cross sectional area，CSA）及大腿中部層面的肌肉CSA 2種方法。第3腰椎水平肌肉面積總和與身高平方的比值計算出第3腰椎骨骼肌指數（skeletal muscle index，SMI），參考范圍為男性＜50 cm2/m2，女性＜39 cm2/m2[27]。并有研究通過分析該層面測得皮下脂肪面積和內臟脂肪面積用于評估脂肪分布情況[26-27]。相較于MRI，CT成本相對較低，且隨著低劑量CT的臨床應用推廣，可很大程度減少輻射的危害[28]。然而，目前腰椎斷層面的確定仍欠統一，肌量評估時可選擇第3腰椎椎間盤層面[29]，或第3腰椎下方延伸的2個連續(xù)平面[30]；脂肪評估時可選擇不同腰椎層面[31]。

肌少癥的診斷標準

目前較常用的肌少癥診斷標準由EWGSOP于2010年提出：①肌量減少；②肌力降低；③肌肉功能下降，符合①項加②或③項中任一項即可做出診斷[32]。2011年國際肌少癥工作組（International Working Group on Sarcopenia,IWGS）提出了肌量、肌力、肌肉功能不同的診斷標準[33]。2014年，AWGS在EWGSOP的定義及診斷基礎上，提出了針對亞洲人群的參考范圍[14]：推薦使用DEXA測定四肢肌肉量（kg）/身高2（m2）為診斷標準，男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2則考慮肌量減少；使用BIA測定標準為男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2，6 m步行速度試驗＜0.8 m/s，握力的參考范圍為男性＜26 kg，女性＜18 kg。

2019年，EWGSOP2對肌少癥篩查與診斷進行更新和完善，規(guī)范了肌少癥的診斷流程[3]。首先使用肌少癥5條目（sarcopenia-five,SARC-F）問卷，可初步評估肌力、輔助行走、由座位站起、爬樓梯和跌倒的情況；然后使用握力或椅立測試測量肌力（特殊患者可使用如膝關節(jié)屈伸試驗等方法測量）；推薦使用DEXA、BIA測量肌肉，確認肌量或肌力降低；最后推薦使用步速評估體能。其他方法如簡易體能狀況量表（short physical performance battery，SPPB）更多用于科研，亦可使用起立-行走計時測試（timed-up and go test，TUG）和400 m步行時間預測疾病的預后。

并且EWGSOP2更強調肌力下降是肌少癥的關鍵特征，肌量及功能降低是診斷依據，體能減退用于評判嚴重程度。仍推薦DEXA及BIA用于評估肌量，但實際臨床運用時由于患者條件受限或經濟成本等原因，2種方法在基層醫(yī)院肌少癥評估使用可能性有限。而CT檢測規(guī)避了前述缺陷，且精準度高。目前，CT對第3腰椎層面圖像分析已顯示該層面肌量與全身肌量顯著相關[30]；CT對大腿中部肌肉成像亦能很好預測全身骨骼肌量[34]，相較于DEXA及BIA僅評估四肢骨骼肌，CT顯得更為全面，且EWGSOP2亦有推薦[3]，故在肌少癥篩查中推薦采用。

最新流程中肌量的評估對于同為骨骼肌的呼吸肌的評估手段有限。Kera等[17]對427例老年非氣流受限肌少癥患者的研究指出，呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF）可以很好地預測肌少癥。但相關研究數據仍十分有限，且不能獨立用于肌力評估。該指標亦不能直觀地反映呼吸肌量及肌力。經口最大吸氣壓（maximal inspiratory pressure,MIP）及最大呼氣壓（maximal exspiratory pressure,MEP）容易測量且無創(chuàng)，是評估呼吸肌無力的有用指標，Ohara等[35]研究顯示MIP及MEP還能用于鑒別老年人肌少癥，可作為呼吸肌肌少癥的重要參考指標。超聲作為新型的呼吸肌功能評估方法，因其非侵入性、便攜、價格低，適于患者床邊檢測等優(yōu)點，有良好的臨床應用前景。目前對于呼吸肌的評估最主要針對膈肌，有研究采用超聲測量慢性阻塞性肺疾病患者的膈肌活動度，發(fā)現膈肌活動度降低與氣道阻塞嚴重程度呈正相關[36]。然而，目前該方法用于評估肌少癥患者呼吸肌功能的研究少見。

此外，由于肌少癥評估方法及診斷指標的切點更多是基于歐美等發(fā)達國家的研究結果，我國目前研究還較少。因種族、地域、體型等差異，有必要進行更多及更深入的臨床研究，從而制定出適合國人的肌少癥診斷標準。

肌少癥的預防與治療

肌少癥的防治措施主要包括營養(yǎng)療法、藥物治療、康復治療（運動療法和物理因子治療）。

一、營養(yǎng)療法

營養(yǎng)療法主要為補充蛋白質并限制熱量。營養(yǎng)不良是肌少癥的病因之一，補充蛋白質，特別是優(yōu)質蛋白與氨基酸能促進肌肉蛋白合成，維持肌量和肌力。肥胖患者攝入優(yōu)質蛋白可預防體重減輕導致的肌少癥。我國老年人蛋白質的攝入量應維持在1.0～1.5 g/（kg·d），其中優(yōu)質蛋白（如乳清蛋白、酪蛋白）占50%，且需適量增加富含亮氨酸等支鏈氨基酸的優(yōu)質蛋白[37]。

維生素D是調節(jié)鈣磷代謝的重要因子，不僅對維持骨骼健康很重要，而且對肌肉功能有直接影響，補充普通維生素D對增加肌肉強度、預防跌倒和骨折很有意義[38]。我國對肌少癥患者維生素D的補充劑量推薦為15～20μg/d（600～800 U/d）[39]。一項薈萃分析提示超量攝入維生素D能降低老年人跌倒的風險[40]。此外，患者應同時檢測25（OH）D，其與腿部力量及肌量相關，推薦維持在50 nmol/L以上[39]，增加戶外活動有助于提高老年人血清25（OH）D水平。

此外，補充長鏈多不飽和脂肪酸及抗氧化營養(yǎng)素如維生素E、維生素C、硒，以及近年來諸多研究證實的口服營養(yǎng)補充等亦有提高肌量、肌力、身體活動能力的作用。其中口服營養(yǎng)補充需要對患者的基礎疾病進行綜合評估，并結合消化吸收情況進行個體化的配方制定，以免出現各種不良反應而影響療效[39]。

二、藥物療法

目前并沒有針對肌少癥的適應證藥物。藥物治療集中在促肌肉蛋白合成激素與調節(jié)蛋白質代謝方面，包括性激素、生長激素、活性維生素D、β腎上腺受體激動劑、血管緊張素轉化酶抑制劑等，但現有的藥物療效并不理想。此外，中藥的防治作用有待深入研究[13]。

三、康復治療

運動療法是肌少癥治療的基石。目前的證據主要集中在主動運動訓練方面。肌肉抗阻訓練及肌力訓練均可有效預防并治療肌少癥?？棺栌柧毧蓪ι窠浐图∪猱a生積極影響，增加骨骼肌蛋白質的合成，從而促進增肌及提高肌力，提高步速及日常生活能力，降低跌倒風險，減脂，降低原發(fā)病及并發(fā)癥發(fā)作的風險[41]。

至今尚無公認的運動處方。建議制定鍛煉計劃，長期持續(xù)進行，定期鍛煉應每周至少進行3次，最少持續(xù)30 min，持續(xù)至少6個月。肌肉抗阻訓練在改善肌量及肌力方面效果佳，且較少引起呼吸困難[42]。建議針對不同肌群，每次進行約7組鍛煉，每組重復10～12次，在每周非連續(xù)日進行2～4次，肌力增加可能在10周左右[43]。可采用主觀用力程度分級（rating of perceived exertion，RPE）量表，從2～3分至5～6分來調整訓練強度[44]，但高強度抗阻訓練能否改善肌量與肌力仍有爭議。有氧運動訓練能減少脂肪比例，減輕慢性炎癥，降低代謝性疾病的危險因素,提高心肺功能與活動能力,提高機體耐力[45]；若運動強度及處方劑量合適，有氧運動亦可能增加肌量與肌力[46]。合并呼吸肌受累的患者，加強呼吸肌訓練能增加呼吸肌肌力和耐力，改善呼吸困難，進而提高運動耐力，但該訓練可能不適用于急性加重患者[47]，故訓練前需謹慎評估基礎疾病嚴重程度。

然而臨床上相當一部分老年人因身體條件受限而難以進行主動運動，近年來研究發(fā)現通過一些物理因子等被動治療，肌少癥患者亦可能獲益。如神經肌肉電刺激療法（neuromuscular electrical stimulation,NMES）可通過低頻電流作用于相應的神經或肌肉，誘發(fā)骨骼肌收縮，從而治療患者骨骼肌功能障礙。已有報道，NMES在提高患者骨骼肌肌力、耐力，改善運動能力等方面能夠取得類似運動鍛煉的效果，對于運動受限的慢性阻塞性肺疾病患者具有重要意義[48-49]。此外，其他物理因子，如水療、全身震動、電磁場、超聲等在肌少癥的防治中也有一定作用，但具體作用機制和應用條件還有待進一步證實。

綜上，目前對于肌少癥的病因及發(fā)病機制仍在探尋中，更全面的診斷標準及評估方法仍有待完善及展開研究?？祻椭委煟貏e是運動療法，輔以營養(yǎng)支持確實有效，應進一步優(yōu)化治療方案，針對不同健康狀況、性別、年齡等制定個體化方案。