CYP2C19基因型與冠心病精準(zhǔn)抗血小板治療

劉曉麗，馬曉騰

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029）

由阿司匹林和一種P2Y12受體抑制劑組成的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）已經(jīng)成為預(yù)防急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和（或）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者再發(fā)缺血事件的基石藥物策略[1]。

目前臨床上可獲得的P2Y12受體抑制劑包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。作為一種前體藥物，氯吡格雷需要經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素P450的代謝轉(zhuǎn)化為活性藥物才能發(fā)揮抗血小板的作用[2]，而替格瑞洛和普拉格雷不需要轉(zhuǎn)化就可以直接發(fā)揮抗血小板的作用。氯吡格雷的臨床使用時(shí)間至今已超過(guò)15年，已有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)其在ACS和（或）PCI患者中改善心血管預(yù)后的價(jià)值，因而在臨床實(shí)踐中得到了廣泛應(yīng)用；替格瑞洛和普拉格雷作為2種新型P2Y12受體抑制劑，具有比氯吡格雷更強(qiáng)的抗血小板效能，且包括PLATO和TRITONTIMI 38等研究在內(nèi)的多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究也顯示替格瑞洛和普拉格雷在降低ACS和（或）PCI患者不良心血管事件方面要優(yōu)于氯吡格雷[3-4]。但替格瑞洛和普拉格雷更強(qiáng)的抗血小板效能意味著出血事件可能更多。一旦發(fā)生出血，有可能被迫停用抗血小板藥物，那么后續(xù)出現(xiàn)不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)明顯升高[5]。而且這2種藥物價(jià)格昂貴，明顯增加醫(yī)療支出和醫(yī)保負(fù)擔(dān)。所以，選擇哪一種P2Y12受體抑制劑進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療儼然已經(jīng)成為臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

CYP2C19基因型及代謝表型

CYP2C19同工酶是激活氯吡格雷生物學(xué)活性最為關(guān)鍵的一個(gè)代謝酶，而CYP2C19同工酶的活性受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。因此，盡管接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷治療，但仍然有20%～30%的ACS患者對(duì)氯吡格雷表現(xiàn)為低反應(yīng)甚至無(wú)反應(yīng)，造成氯吡格雷抵抗，從而明顯增加不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。

在人類細(xì)胞色素P450等位基因命名數(shù)據(jù)庫(kù)中，CYP2C19至少存在25種等位基因變異[7]，既包括功能獲得（gain-of-function，GOF）等位基因，也包括功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因，而LOF等位基因變異與氯吡格雷抵抗直接相關(guān)，其中CYP2C19*2和CYP2C19*3是最常見(jiàn)的LOF等位基因，CYP2C19*17是最常見(jiàn)的GOF等位基因。根據(jù)最常見(jiàn)CYP2C19基因型所對(duì)應(yīng)的CYP2C19同工酶的活性，可以大致分為5類代謝表型：慢代謝型（*2/*2、*3/*3或*2/*3）、中間代謝型（*1/*2或*1/*3）、正常代謝型（*1/*1）、快代謝型（*1/*17）和超快代謝型（*17/*17）。

與西方人群相比較，東亞人群LOF等位基因變異的發(fā)生率更高，其中西方人群接近30%攜帶一種LOF等位基因（絕大多數(shù)為CYP2C19*2），東亞人群60%～65%攜帶一種LOF等位基因（絕大多數(shù)為CYP2C19*2或CYP2C19*3）。在東亞人群中CYP2C19*2或CYP2C19*3等位基因近乎可以解釋全部的LOF等位基因變異，而在西方人群中這一比例為85%[8-10]。新近，中國(guó)代謝解析計(jì)劃（China Metabolic Analytics Project，ChinaMAP）一期研究報(bào)道了對(duì)全國(guó)27個(gè)省份和直轄市、8個(gè)民族、10 588個(gè)個(gè)體代謝性狀的遺傳基礎(chǔ)和全基因組深度測(cè)序數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析，其中通過(guò)對(duì)CYP2C19基因型的分析發(fā)現(xiàn)，超過(guò)一半（59.08%）的中國(guó)人攜帶至少1種LOF等位基因（CYP2C19*2或CYP2C19*3）[11]。

CYP2C19基因型與心血管結(jié)局

CYP2C19慢代謝型和中間代謝型的人群在ACS和（或）PCI術(shù)后仍服用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療的心血管事件發(fā)生率會(huì)更高，這一觀點(diǎn)已在多個(gè)薈萃分析中得到了證實(shí)。

2010年發(fā)表在JAMA上的一篇薈萃分析共納入9項(xiàng)臨床研究、總計(jì)9 685例接受氯吡格雷治療的患者，其中91.3%的患者接受了PCI治療，54.5%的患者診斷為ACS。就CYP2C19基因型而言，71.5%的患者未攜帶LOF等位基因，26.3%的患者攜帶1個(gè)LOF等位基因，2.2%的患者攜帶2個(gè)LOF等位基因。與未攜帶LOF等位基因的患者相比，攜帶1個(gè)[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=1.55，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：1.11～2.17，P=0.01]和2個(gè)（HR=1.76，95% CI：1.24～2.50，P=0.002）LOF等位基因的患者心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均更高。同樣，攜帶1個(gè)（HR=2.67，95% CI：1.69～4.22，P＜0.001）和2個(gè)（HR=3.97，95% CI：1.75～9.02，P=0.001）LOF等位基因的患者與未攜帶的患者相比，支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[12]。

2014年發(fā)表在Circulation子刊上的一篇薈萃分析共納入24項(xiàng)臨床研究、總計(jì)36 076例患者。CYP2C19基因型效應(yīng)的薈萃分析根據(jù)氯吡格雷的主要適應(yīng)證（PCI對(duì)非PCI）和種族人群（白人對(duì)亞洲人）進(jìn)行分層。攜帶至少1個(gè)LOF等位基因與主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）之間的相關(guān)性在未接受PCI治療的白人[相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk,RR）=0.99，95% CI：0.84～1.17，n=7 043]、接受PCI治療的白人（RR=1.20，95%CI：1.10～1.31，n=19 016）以及接受PCI治療的亞洲人（RR=1.91,95% CI：1.61～2.27,n=10 017）中顯著不同（P＜0.001）。在攜帶2個(gè)LOF等位基因或針對(duì)支架血栓形成結(jié)局的二次分析上也發(fā)現(xiàn)了類似的差異[13]。該薈萃分析還發(fā)現(xiàn)，涉及亞洲人群研究之間的異質(zhì)性最小。鑒于超過(guò)50%的亞洲人群攜帶至少1個(gè)LOF等位基因，這可能對(duì)于亞洲人群使用CYP2C19基因型來(lái)指導(dǎo)DAPT具有更重要的臨床意義。

2019年，周玉杰教授團(tuán)隊(duì)專門就接受PCI和氯吡格雷治療的亞洲人群進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，來(lái)評(píng)估CYP2C19基因型與不良心血管結(jié)局的關(guān)系，共納入20項(xiàng)臨床研究、總計(jì)15 056例患者。發(fā)現(xiàn)攜帶至少1個(gè)LOF等位基因的患者與未攜帶的患者相比，心血管死亡和心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[10.58%比6.07%，優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）=1.99，95% CI：1.64～2.42，P＜0.001]，支架血栓形成也更為常見(jiàn)（2.22%比0.44%，OR=4.77，95% CI：2.84～8.01，P＜0.001），但出血風(fēng)險(xiǎn)更低（OR=0.66，95% CI：0.46～0.96，P＜0.001）[9]。

新近一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了在接受PCI和氯吡格雷治療的穩(wěn)定型冠心病患者中CYP2C19 LOF等位基因與主要不良心血管事件的相關(guān)性，共納入21項(xiàng)臨床研究、總計(jì)16 194例患者。攜帶至少1個(gè)LOF等位基因的患者與未攜帶的患者相比，心血管死亡、心肌梗死、卒中和支架血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=1.71，95% CI：1.51～1.94，P＜0.000 01），但出血事件沒(méi)有顯著差異（OR=1.11，95% CI：0.85～1.45，P=0.43）[14]。

既然在攜帶LOF等位基因的患者中，標(biāo)準(zhǔn)劑量（75 mg）氯吡格雷無(wú)法獲益，那么高劑量（≥150 mg）氯吡格雷的效果如何呢？一項(xiàng)納入了19項(xiàng)臨床研究、總計(jì)10 960例PCI患者的薈萃分析顯示，即使是高劑量氯吡格雷也無(wú)法克服PCI術(shù)后CYP2C19*2攜帶者與非攜帶者之間氯吡格雷抗血小板作用的可變性[15]。提示對(duì)于攜帶LOF等位基因的患者，單純?cè)黾勇冗粮窭椎膭┝靠赡芤矡o(wú)法獲益，可能需要更換為抗血小板作用更強(qiáng)的替格瑞洛或普拉格雷。

一些回顧性研究報(bào)道，攜帶1個(gè)或2個(gè)CYP2C19*17等位基因的個(gè)體，氯吡格雷的活性代謝物形成增加，血小板聚集抑制增加，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[16-18]。然而，其他一些研究沒(méi)有報(bào)道CYP2C19快代謝或超快代謝狀態(tài)與氯吡格雷的藥效學(xué)和臨床結(jié)局相關(guān)[19-21]。因此，CYP2C19*17等位基因?qū)β冗粮窭着R床療效的臨床意義尚不清楚[10]。

CYP2C19基因型指導(dǎo)抗血小板治療

CYP2C19 LOF等位基因與氯吡格雷臨床藥理學(xué)和臨床療效降低的相關(guān)性在氯吡格雷的處方信息中得到了體現(xiàn)。2010年，美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在氯吡格雷標(biāo)簽上增加了黑框警告，建議CYP2C19慢代謝型患者在PCI術(shù)后不要使用氯吡格雷[22]。在2017年FDA安全通訊中，由于替格瑞洛和普拉格雷的上市，這一警告擴(kuò)大到包括所有的氯吡格雷適應(yīng)證。然而，F(xiàn)DA的警告并沒(méi)有要求對(duì)使用氯吡格雷的患者常規(guī)進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)。

臨床實(shí)踐指南對(duì)CYP2C19基因型檢測(cè)有不同的建議。在可以獲得基因檢測(cè)結(jié)果的情況下，臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）提供了基于藥物基因組學(xué)的處方建議[10]。CPIC指南（最近更新于2013年）建議在沒(méi)有替格瑞洛或普拉格雷禁忌證的情況下，CYP2C19中間代謝型或慢代謝型的患者應(yīng)該考慮使用替格瑞洛或普拉格雷進(jìn)行抗血小板治療。與CPIC指南一致，荷蘭藥物遺傳學(xué)工作組（Dutch Pharmacogenetics Working Group，DPWG）指南（最近于2018年更新）也作出了同樣的建議。但DPWG指南還建議，CYP2C19中間代謝型患者可以考慮將氯吡格雷維持劑量加倍至150 mg/d（在600 mg負(fù)荷劑量之后）。

2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)/心血管造影和介入學(xué)會(huì)（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，SCAI）聯(lián)合頒布的PCI指南推薦，CYP2C19基因型檢測(cè)可用于因血小板抑制不足而存在不良心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的PCI患者，在CYP2C19中間代謝型和慢代謝型患者中使用替格瑞洛或普拉格雷（ⅡB類推薦，C級(jí)證據(jù)）[23]。然而，由于缺乏明確的臨床證據(jù)，此后的美國(guó)指南并不建議對(duì)所有PCI患者進(jìn)行常規(guī)CYP2C19基因型檢測(cè)[23-24]。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）聯(lián)合頒布的DAPT指南和2019年ESC頒布的慢性冠脈綜合征指南也都沒(méi)有推薦CYP2C19基因型檢測(cè)[25-26]。2019年的一份專家共識(shí)聲明指出，對(duì)于因ACS而接受PCI治療的患者，CYP2C19基因型可以為其心血管風(fēng)險(xiǎn)提供有用的預(yù)后數(shù)據(jù)；然而，由于缺乏大型臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這些策略的臨床效用，所以不推薦常規(guī)基因檢測(cè)來(lái)指導(dǎo)CYP2C19 LOF等位基因攜帶者使用替格瑞洛或普拉格雷治療或未攜帶者使用氯吡格雷治療[1]。2020年ESC頒布的非ST段抬高型ACS管理指南[27]作出了以下新的關(guān)鍵推薦：降低P2Y12受體抑制劑治療（將替格瑞洛或普拉格雷調(diào)整為氯吡格雷）可能是DAPT的替代策略，特別是對(duì)于不適合使用強(qiáng)效抗血小板藥物的ACS患者。根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)狀況和檢測(cè)手段的可用性，可以根據(jù)臨床判斷或在血小板功能檢測(cè)或CYP2C19基因分型的指導(dǎo)下進(jìn)行降級(jí)治療。

對(duì)于CYP2C19基因型指導(dǎo)抗血小板治療的價(jià)值一直都在探索，近3年發(fā)表的3項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)備受矚目。PHARMCLO試驗(yàn)[28]、POPular-Genetics試驗(yàn)[29]和TAILOR-PCI試驗(yàn)[30]為基因型指導(dǎo)抗血小板治療策略的有效性和安全性提供了重要見(jiàn)解。

PHARMCLO試驗(yàn)是意大利進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，原計(jì)劃入選3 612例患者，但因基因檢測(cè)問(wèn)題該試驗(yàn)提前終止，最終在12個(gè)中心入選了888例ACS患者。這些患者被隨機(jī)分為常規(guī)治療組（單純基于患者的臨床特征選擇P2Y12受體抑制劑）或基因指導(dǎo)組（基于患者的遺傳和臨床特征選擇P2Y12受體抑制劑）。檢測(cè)的基因位點(diǎn)包括ABCB1、CYP2C19*2和CYP2C19*17，在患者床旁就可檢測(cè)，70 min之內(nèi)就可獲取結(jié)果。隨訪時(shí)間為（12±1）個(gè)月，主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、首次發(fā)生非致死性心肌梗死、非致死性卒中和出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）標(biāo)準(zhǔn)3～5型出血。氯吡格雷在常規(guī)治療組中使用比例更高（50.7%比43.3%），替格瑞洛在基因指導(dǎo)組中使用比例更高（42.6%比32.7%，P=0.02），而普拉格雷在2組中的使用率相同。但遺憾的是，研究者沒(méi)有給出CYP2C19*2攜帶者換藥的比例。最終的結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)發(fā)生率在基因指導(dǎo)組明顯低于常規(guī)治療組（15.9%比25.9%，HR=0.58，95% CI：0.43～0.71，P＜0.001）；基因指導(dǎo)組發(fā)生缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)更低（13.0%比21.4%，HR=0.57，95% CI：0.41～0.80，P＜0.001），大出血發(fā)生率在2組之間沒(méi)有顯著差異（4.2%比6.8%，P=0.10）。以上結(jié)果表明，基于ACS患者的遺傳和臨床特征來(lái)選擇P2Y12受體抑制劑可以減少缺血事件的發(fā)生[28]。

POPular-Genetics試驗(yàn)是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，在歐洲10個(gè)中心入選了2 751例接受急診PCI治療的ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，按照1∶1的比例隨機(jī)分配到常規(guī)治療組和基因指導(dǎo)組。常規(guī)治療組患者服用替格瑞洛或普拉格雷，基因指導(dǎo)組中攜帶CYP2C19*2或*3的患者服用替格瑞洛或普拉格雷，非攜帶者服用氯吡格雷。2組患者均服用阿司匹林和P2Y12受體抑制劑至少12個(gè)月。該研究包括2個(gè)主要終點(diǎn)，一個(gè)為12個(gè)月的凈不良臨床事件的主要聯(lián)合終點(diǎn)（包括全因死亡、心肌梗死、明確的支架血栓、卒中或PLATO標(biāo)準(zhǔn)定義的大出血事件），另一個(gè)為12個(gè)月的PLATO標(biāo)準(zhǔn)定義的小或大出血事件的主要出血終點(diǎn)，其中主要聯(lián)合終點(diǎn)為非劣效性檢驗(yàn)。該研究最終納入2 488例患者，基因指導(dǎo)組為1 242例，常規(guī)治療組為1 246例。最終的結(jié)果顯示，在基因指導(dǎo)組和常規(guī)治療組中分別有5.1%和5.9%的患者發(fā)生了主要聯(lián)合終點(diǎn)事件（Δ=-0.7%，95% CI：-2.0%～0.7%，非劣效性P＜0.001），有9.8%和12.5%的患者發(fā)生了主要出血終點(diǎn)事件（HR=0.78，95% CI：0.61～0.98，P=0.04）[29]。以上結(jié)果表明，在STEMI患者中CYP2C19基因型指導(dǎo)的抗血小板治療能夠安全地進(jìn)行P2Y12受體抑制劑的降級(jí)治療（將替格瑞洛或普拉格雷調(diào)整為氯吡格雷）而不增加心血管事件，而且能夠明顯降低出血事件的發(fā)生。

TAILOR-PCI試驗(yàn)是在美國(guó)、加拿大、韓國(guó)和墨西哥的40個(gè)中心開(kāi)展的一項(xiàng)關(guān)于CYP2C19基因型指導(dǎo)抗血小板治療的開(kāi)放標(biāo)簽、雙臂平行的隨機(jī)、對(duì)照、優(yōu)效性臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)旨在確定與基線氯吡格雷相比，根據(jù)CYP2C19基因型結(jié)果調(diào)整的P2Y12受體抑制劑能否減少接受PCI治療的ACS或非ACS患者的缺血結(jié)局。隨機(jī)分配到基因指導(dǎo)組的患者接受即時(shí)基因型檢測(cè)，CYP2C19 LOF等位基因攜帶者處方替格瑞洛（90 mg，每天2次），而非攜帶者處方氯吡格雷（75 mg/d）；隨機(jī)分配到常規(guī)治療組的患者在服用氯吡格雷（75 mg/d）12個(gè)月后進(jìn)行基因型檢測(cè)。主要終點(diǎn)是12個(gè)月時(shí)心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成和嚴(yán)重復(fù)發(fā)性缺血的復(fù)合終點(diǎn)。次要終點(diǎn)是12個(gè)月時(shí)由心肌梗死溶栓治療（thrombolysis myocardialinfarction，TIMI）標(biāo)準(zhǔn)定義的大或小出血事件。試驗(yàn)主要分析CYP2C19 LOF等位基因攜帶者，次要分析所有隨機(jī)患者。在隨機(jī)分配的5 302例患者中，82%診斷為ACS，另外18%診斷為穩(wěn)定型冠心病，最終共有94%的患者完成了試驗(yàn)。1 849例CYP2C19 LOF等位基因攜帶者中903例患者被分配到基因指導(dǎo)組，其中764例（85%）接受了替格瑞洛治療。其余946例患者被分配到常規(guī)治療組，其中932例（99%）接受了氯吡格雷治療。結(jié)果顯示，在12個(gè)月時(shí)，基因指導(dǎo)組的903例CYP2C19 LOF等位基因攜帶者中有35例（4.0%）發(fā)生了主要終點(diǎn)事件，而常規(guī)治療組的946例CYP2C19 LOF等位基因攜帶者中有54例（5.9%）發(fā)生了主要終點(diǎn)事件，2組之間無(wú)顯著差異（HR=0.66，95% CI：0.43～1.02，P=0.06），而且2組出血事件發(fā)生率也無(wú)顯著差異（1.9%比1.6%，HR=1.22，95% CI：0.60～2.51，P=0.58）。對(duì)于所有隨機(jī)患者來(lái)說(shuō)，在基因指導(dǎo)組的2 641例患者中有113例（4.4%）發(fā)生主要終點(diǎn)事件，而在常規(guī)治療組的2 635例患者中有135例（5.3%）發(fā)生主要終點(diǎn)事件，2組之間無(wú)顯著差異（HR=0.84，95% CI：0.65～1.07，P=0.16）。然而，在事后分析中CYP2C19 LOF等位基因攜帶者在PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)接受替格瑞洛治療的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)均低于氯吡格雷（HR=0.21，95% CI：0.08～0.54，P=0.001)；一項(xiàng)允許每例患者發(fā)生多次缺血事件的敏感性分析顯示，在CYP2C19 LOF等位基因攜帶者中，與常規(guī)治療組相比，基因指導(dǎo)組的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)更低（HR=0.60，95% CI：0.41～0.89，P=0.011）[30]。綜上所述，這些結(jié)果證明了CYP2C19基因型指導(dǎo)策略對(duì)接受PCI治療的ACS和非ACS患者的潛在益處；然而，由于事件發(fā)生率低于預(yù)期，主要試驗(yàn)結(jié)果缺乏顯著差異。

前述3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)主要在歐美人群中開(kāi)展，鑒于東亞人群與歐美人群遺傳背景的巨大差異，有必要開(kāi)展隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)來(lái)探索CYP2C19基因型在東亞人群中用于指導(dǎo)抗血小板治療的價(jià)值。由周玉杰教授牽頭的GUARANTEE試驗(yàn)（NCT03783351）填補(bǔ)了此項(xiàng)空白。GUARANTEE試驗(yàn)是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，計(jì)劃在10個(gè)中心納入3 780例接受新一代藥物洗脫支架置入的冠心病患者，按照冠心病類型（穩(wěn)定型冠心病或不穩(wěn)定型心絞痛或非STEMI或STEMI）以1∶1的比例隨機(jī)分配到常規(guī)治療組和基因指導(dǎo)組。常規(guī)治療組僅根據(jù)患者的臨床情況來(lái)決定患者服用何種P2Y12受體抑制劑，基因指導(dǎo)組則根據(jù)CYP2C19基因型結(jié)果相應(yīng)調(diào)整P2Y12受體抑制劑。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是12個(gè)月時(shí)全因死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死以及缺血導(dǎo)致的再次血運(yùn)重建的發(fā)生率，次要終點(diǎn)是BARC 2～5型出血的發(fā)生率。非常重要的、也是GUARANTEE試驗(yàn)區(qū)別于前述3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的是，該試驗(yàn)同時(shí)兼顧了CYP2C19基因型指導(dǎo)P2Y12受體抑制劑的升級(jí)（由氯吡格雷調(diào)整為替格瑞洛）和降級(jí)（由替格瑞洛調(diào)整為氯吡格雷）治療。目前GUARANTEE試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，其結(jié)果將為基因指導(dǎo)抗血小板治療提供進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。