個(gè)體化給藥決策支持系統(tǒng)SmartDose對(duì)成人萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度預(yù)測(cè)能力的回顧性評(píng)估

趙麗巖 吳海燕 陳仰青

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，廣東省廣州市 510080

萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性耐藥菌感染的一線用藥[1]，其穩(wěn)態(tài)谷濃度(Steady-state trough concentration,Css,trough)是否達(dá)標(biāo)是感染治療成敗的重要因素，且合理的用藥劑量是減少不良反應(yīng)、降低病原菌產(chǎn)生耐藥的必要條件[2]。萬古霉素治療窗窄，谷濃度應(yīng)控制在10～20 mg/L，但萬古霉素在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)存在較大的個(gè)體差異[3]，基于群體藥代動(dòng)力學(xué)模型給藥有利于提高患者血藥濃度達(dá)標(biāo)率和細(xì)菌清除率[4]。上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院牽頭建立了萬古霉素個(gè)體化給藥決策支持系統(tǒng)SmartDose，該系統(tǒng)基于群體藥動(dòng)學(xué)結(jié)合貝葉斯估算的最大后驗(yàn)貝葉斯法(Maximum a posterior Bayesian estimation，MAPB)，調(diào)整患者給藥間隔、估算給藥劑量、預(yù)測(cè)血藥濃度，輔助萬古霉素初始給藥方案的制定，并能夠根據(jù)實(shí)測(cè)萬古霉素谷濃度調(diào)整給藥方案[5]。但該支持系統(tǒng)目前尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，其預(yù)測(cè)能力仍需要更多的使用人群進(jìn)行驗(yàn)證。本文將對(duì)SmartDose決策支持系統(tǒng)對(duì)萬古霉素血藥濃度的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行回顧性分析，評(píng)估其用于輔助臨床決策的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月—2019年10月就診于廣州市某三甲醫(yī)院并接受過萬古霉素靜脈治療的患者數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：至少接受過1次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)；用藥時(shí)年齡≥18周歲；萬古霉素血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài);采血方法、時(shí)間等均正確。排除標(biāo)準(zhǔn)：用藥期間接受血液透析、腹膜透析、體外膜氧合(ECMO)；無法獲取體質(zhì)量、肌酐值、給藥方案；孕婦。

1.2 方法

1.2.1 萬古霉素血藥谷濃度檢測(cè)方法:采血時(shí)間至少為給藥3次后的下1次給藥0.5h前，血藥濃度由廣州市某三甲醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)。檢測(cè)方法為均相酶放大免疫法，檢測(cè)儀器為西門子Viva-E全自動(dòng)藥物濃度分析儀，檢測(cè)試劑盒為西門子公司萬古霉素檢測(cè)試劑盒(Emit2000 Vancomycin Assay)，質(zhì)控品為伯樂生物制劑公司血清質(zhì)控品(Liquichek therapeutic drug monitoring control)。

1.2.2 SmartDose使用方法：SmartDose個(gè)體化決策支持系統(tǒng)是基于Web的應(yīng)用系統(tǒng)，代碼和數(shù)據(jù)均托管于SQL Server遠(yuǎn)程服務(wù)器，無須安裝軟件，使用瀏覽器登錄即可，本研究使用的網(wǎng)址為https://smartdose03.hfjk.net:28080/#/tdm/account/login，由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院SmartDose工作組提供權(quán)限。參考文獻(xiàn)報(bào)道的方法[6]，在SmartDose“初始方案”欄輸入患者年齡、性別、體質(zhì)量、血肌酐數(shù)據(jù)，在“自定義方案”模塊中按照患者的實(shí)際給藥方案選定給藥間隔、輸入初始給藥劑量和輸注時(shí)間，重復(fù)點(diǎn)擊“添加”按鈕即可生成該患者血藥濃度曲線預(yù)測(cè)圖，以給藥3次后、下次給藥前0.5h的萬古霉素濃度作為Css,trough預(yù)測(cè)值，即初始預(yù)測(cè)值。對(duì)于接受過多次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者，在“自定義方案”模塊輸入患者已知的濃度結(jié)果、給藥時(shí)間、給藥劑量、給藥間隔和輸注時(shí)間，即形成調(diào)整后的血藥濃度曲線預(yù)測(cè)圖，以給藥至少3次后、下次給藥前0.5h的數(shù)值作為調(diào)整方案后Css,trough的預(yù)測(cè)值，即調(diào)整預(yù)測(cè)值。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 共收集172例就診患者的共242個(gè)血藥濃度臨床監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，其中165個(gè)男性患者數(shù)據(jù)，77個(gè)女性患者數(shù)據(jù)；年齡(52.0±15.8)歲，中位數(shù)55歲，極小值18歲，極大值84歲；體質(zhì)量(58.8±11.4)kg，中位數(shù)58.0kg，極小值35.3kg，極大值97.0kg；血清肌酐(141.8±176.1)μmol/L，中位數(shù)79μmol/L，極小值30μmol/L，極大值1 075μmol/L。

2.2 萬古霉素谷濃度預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的相關(guān)性分析 回顧分析172例患者的242個(gè)萬古霉素血藥濃度數(shù)據(jù)，得出實(shí)測(cè)Css,trough為(18.84±12.28)μg/ml；應(yīng)用SmartDose計(jì)算得240個(gè)Css,trough預(yù)測(cè)值，預(yù)測(cè)谷濃度為(14.68±9.25)μg/ml。實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值呈顯著正相關(guān)(ρ=0.632,P<0.01)。

2.3 萬古霉素Css,trough初始預(yù)測(cè)和調(diào)整預(yù)測(cè)的預(yù)測(cè)效能分析 在SmartDose中輸入年齡、性別、體質(zhì)量、血肌酐數(shù)據(jù)，在“自定義方案”模塊中按照患者的實(shí)際給藥方案選定給藥間隔、輸入初始給藥劑量和輸注時(shí)間，系統(tǒng)給出血藥濃度—時(shí)間預(yù)測(cè)曲線，可獲得穩(wěn)態(tài)谷濃度初始預(yù)測(cè)值；對(duì)于接受過多次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者，在“自定義方案”模塊輸入患者已知的濃度結(jié)果、給藥時(shí)間、給藥劑量、給藥間隔和輸注時(shí)間，即形成調(diào)整后的血藥濃度曲線預(yù)測(cè)圖，可獲得穩(wěn)態(tài)谷濃度調(diào)整預(yù)測(cè)值。結(jié)果顯示，MPE調(diào)整=-1.29，MPE初始=-5.25，MAE調(diào)整=2.38，MAE初始=7.54，初始預(yù)測(cè)值的準(zhǔn)確度和精密度較差，調(diào)整預(yù)測(cè)值的準(zhǔn)確度和精密度優(yōu)于初始預(yù)測(cè)值。

2.4 對(duì)比SmartDose對(duì)不同性別、年齡患者的預(yù)測(cè)效能 結(jié)果顯示，男性患者血藥谷濃度的預(yù)測(cè)效能的準(zhǔn)確性和精密度高于女性患者血藥谷濃度的預(yù)測(cè)效能(MPE女=-4.99，MPE男=-3.99，MAE女=8.18，MPE男=6.47)。65歲以上患者的預(yù)測(cè)效能的準(zhǔn)確性和精密度高于18～65歲患者血藥谷濃度的預(yù)測(cè)效能(MPE>65歲=-3.06，MPE18～65歲=-4.62，MAE>65歲=6.21，MAE18～65歲=7.23)。

3 討論

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)等革蘭陽(yáng)性耐藥菌感染的一線用藥。萬古霉素屬于時(shí)間依賴型抗菌藥物，測(cè)量藥物血藥谷濃度能夠預(yù)測(cè)藥物的療效，萬古霉素在體內(nèi)組織再分布速度緩慢，導(dǎo)致峰濃度難以監(jiān)測(cè)，所以測(cè)量藥物峰濃度意義較小。萬古霉素血藥谷濃度是否達(dá)標(biāo)是嚴(yán)重感染治療成敗的重要因素，且合理的用藥劑量是減少不良反應(yīng)、降低病原菌產(chǎn)生耐藥和獲取良好臨床療效的必要條件，故需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。在監(jiān)測(cè)萬古霉素谷濃度時(shí)，為保證其達(dá)到穩(wěn)態(tài)，應(yīng)在第4劑給藥前0.5h進(jìn)行監(jiān)測(cè)[3],臨床萬古霉素調(diào)整給藥方案后需要再次監(jiān)測(cè)，直至血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

中國(guó)藥理學(xué)會(huì)發(fā)布的萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南建議非重癥患者穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度維持在10～15μg/ml，重癥患者可提高到10～20μg/ml[7]。一項(xiàng)評(píng)價(jià)萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)必要性的Meta分析結(jié)果顯示，萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)能顯著增加臨床有效率和降低腎毒性發(fā)生率[8]。在萬古霉素臨床應(yīng)用中，穩(wěn)態(tài)谷濃度達(dá)標(biāo)率較低，納入141例患者的一項(xiàng)研究中，萬古霉素首次監(jiān)測(cè)谷濃度達(dá)到治療范圍內(nèi)僅43例(30.50%)，在參考首次監(jiān)測(cè)血藥谷濃度的基礎(chǔ)上，調(diào)整萬古霉素給藥方案，達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，再次監(jiān)測(cè)結(jié)果的總達(dá)標(biāo)率也僅為32.81%[9]。

因萬古霉素在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)存在較大的差異, 導(dǎo)致臨床給藥方案需要個(gè)體化[5]，利用藥代動(dòng)力學(xué)模型(PK模型)可以闡述患者體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程(ADME)，應(yīng)用相關(guān)PK軟件計(jì)算對(duì)應(yīng)的參數(shù)，了解藥物在體內(nèi)的ADME過程對(duì)制定合理的臨床給藥方案、減少不良反應(yīng)及評(píng)估藥物相互作用有重要意義[10]。

個(gè)體化給藥決策支持系統(tǒng)SmartDose是基于中國(guó)人群的萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)特征參數(shù)，結(jié)合R語(yǔ)言rjags包的最大后驗(yàn)貝葉斯算法研制的。該系統(tǒng)可針對(duì)多種人群制定個(gè)體化的萬古霉素給藥方案，功能包括：制定初始方案、根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整方案、自定義給藥方案，結(jié)合患者年齡、性別、監(jiān)測(cè)肌酐值、給藥劑量和給藥間隔等數(shù)據(jù)模擬萬古霉素血藥濃度曲線。根據(jù)患者年齡、性別、監(jiān)測(cè)肌酐值、給藥劑量和給藥間隔等數(shù)據(jù)，計(jì)算出患者個(gè)體差異對(duì)PPK模型參數(shù)的影響，模擬萬古霉素血藥濃度曲線，計(jì)算治療時(shí)的最佳給藥劑量和預(yù)測(cè)其體內(nèi)血藥濃度。有研究報(bào)道[6]，SmartDose系統(tǒng)對(duì)初始給藥方案的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度具有較好的預(yù)測(cè)能力，可以提前預(yù)測(cè)萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度并推薦最優(yōu)給藥方案，提高用藥的有效性和安全性，但該模型的預(yù)測(cè)效能仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

本文利用172例患者的萬古霉素血藥濃度、病理情況、生理狀態(tài)等數(shù)據(jù)，對(duì)SmartDose系統(tǒng)的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行回顧性評(píng)估。得出萬古霉素實(shí)測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度為(18.84±12.28)μg/ml，預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度為(14.68±9.25)μg/ml，實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值呈顯著正相關(guān)。筆者進(jìn)一步比較了初始預(yù)測(cè)值(患者本次使用萬古霉素未接受過穩(wěn)態(tài)谷濃度測(cè)定)和調(diào)整預(yù)測(cè)值(患者本次用藥已接受過穩(wěn)態(tài)谷濃度測(cè)定)的準(zhǔn)確度和精密度。由于調(diào)整預(yù)測(cè)值在計(jì)算時(shí)增加了實(shí)際監(jiān)測(cè)的血藥濃度，能夠?qū)ο到y(tǒng)計(jì)算進(jìn)行一定的修正，所以該系統(tǒng)調(diào)整預(yù)測(cè)值的預(yù)測(cè)效能大幅優(yōu)于初始預(yù)測(cè)值(MPE調(diào)整=-1.29，MPE初始=-5.25)，因此建議將SmartDose系統(tǒng)應(yīng)用于已監(jiān)測(cè)過一次萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的場(chǎng)景。

此外，年齡是患者用藥后血藥濃度是否能達(dá)目標(biāo)值的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，而男性患者的肌酐清除率與女性的肌酐清除率在計(jì)算時(shí)仍存在差異，所以預(yù)測(cè)時(shí)應(yīng)當(dāng)著重性別的不同。因此，本文對(duì)比了SmartDose系統(tǒng)在不同年齡、性別人群中的萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示65歲以上患者預(yù)測(cè)效能的準(zhǔn)確性和精密度高于18～65歲患者，男性患者預(yù)測(cè)效能的準(zhǔn)確性和精密度高于女性患者。

綜上所述，SmartDose決策支持系統(tǒng)對(duì)萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度具有較好的預(yù)測(cè)效能，且結(jié)合已獲得的萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)下一次谷濃度的預(yù)測(cè)效能顯著優(yōu)于初始谷濃度預(yù)測(cè)，在男性和老年患者的預(yù)測(cè)效能略優(yōu)于女性和非老年成人患者。建議該三甲醫(yī)院將SmartDose系統(tǒng)應(yīng)用于已監(jiān)測(cè)過1次萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的場(chǎng)景，以優(yōu)化給藥方案，提高療效，減少藥品不良反應(yīng)，促進(jìn)臨床個(gè)體化給藥。