三氧化二砷致嚴(yán)重皮疹1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭 娜 薛麗英 王曉寧 劉 艷 李 杰

1 河北省人民醫(yī)院血液科，河北省石家莊市 050000； 2 華北理工大學(xué)研究生學(xué)院； 3 河北醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)研究室；4 河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院； 5 河北北方學(xué)院研究生學(xué)院

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia，APL)是急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的特殊亞型，占急性髓系白血病的5%～10%，其發(fā)病機制存在t(15;17)(q22;q21)染色體易位，形成PML-RARα融合基因并編碼PML-RARα融合蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞分化阻滯和凋亡不足。APL具有較高的出血傾向，早期病死率高。隨著三氧化二砷(Arsenic trioxide，ATO)和反全式維甲酸這兩種靶向藥物的臨床應(yīng)用，目前APL已成為不用進(jìn)行造血干細(xì)胞移植即可治愈的白血病。ATO是治療APL的關(guān)鍵藥物，能特異性降解PML-RARα融合蛋白，同時有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自噬和部分細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞生長和血管生成等作用。ATO的主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和輕度腹瀉，以及藥物慢性蓄積所致的毒副反應(yīng)，如高白細(xì)胞血癥、心臟毒性和肝腎損傷等，嚴(yán)重皮疹的情況并不多見?，F(xiàn)報道1例ATO治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹的APL患者，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，男性，34歲。主因“視物模糊2個月余，頭痛伴牙齦出血3d”于2020年4月9日就診于河北省人民醫(yī)院血液內(nèi)科。根據(jù)骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示異常早幼粒細(xì)胞82.5%及PML-RARα融合基因陽性等檢查診斷為APL。維A酸、ATO“雙誘導(dǎo)”治療后復(fù)查骨髓象及PML-RARα融合基因，疾病達(dá)完全緩解狀態(tài)。后給予3個療程DA方案鞏固治療，續(xù)貫全反式維甲酸聯(lián)合ATO維持治療。2020年12月3日入院為接受ATO維持治療入院。查體：胸骨無壓痛，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，肝脾未觸及。血液分析：WBC 5.8×109/L，HGB 128g/L，PLT 214×109/L。復(fù)查骨髓提示完全緩解。2020年12月4日予ATO(15mg，d1～d14)維持治療。用藥第2天，患者右手大魚際部位出現(xiàn)散在白色皮疹，直徑0.1～0.2cm，自覺輕度壓痛，無瘙癢感。予抗生素軟膏涂抹患處，西替利嗪口服抗過敏治療。用藥第5天，雙手大魚際及雙足可見多發(fā)散在皮疹，數(shù)量較前增加。查：淋巴細(xì)胞免疫分析五項：總T淋巴細(xì)胞83.65%，抑制T/細(xì)胞毒T細(xì)胞42.85%，CD4/CD8 0.9，NK細(xì)胞4.24%；免疫球蛋白未見異常；巨細(xì)胞病毒PCR陰性；EB病毒PCR陰性。用藥第8天，患者右手大魚際處皮疹破潰，表面發(fā)紅，創(chuàng)面干燥，左手、雙足部可見白色皮疹(見圖1、圖2)，數(shù)量較前明顯增多，性質(zhì)無變化，腹部新發(fā)皮疹，性質(zhì)同其他部位。用藥第8天予停用ATO。停藥后，患者無新發(fā)皮疹，雙手及雙足皮疹消退，遺留深紅色色素點狀沉著，腹部及雙上肢背部部皮疹較前減少。追溯病史，前一療程ATO治療出院后，患者出現(xiàn)右手掌心部出現(xiàn)小皮疹3～4個，無壓痛及瘙癢感，可自行消退。綜上考慮患者出現(xiàn)皮疹與ATO有關(guān)。后患者皮疹逐漸消退，病情平穩(wěn)出院。

2 討論

ATO是治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的關(guān)鍵藥物，可以使90%的患者達(dá)到完全緩解，但其毒副作用難以避免。砷劑毒副作用與多種因素有關(guān)[1]，包括其化學(xué)形態(tài)、價態(tài)、吸收、積累和外排等，其中心臟的毒性作用最為重要和危險，主要表現(xiàn)為QTC間期延長、心律失常、增加心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)等。其次是肝臟毒性，有研究表明[2]，APL患者在ATO治療后砷甲基化代謝能力下降，導(dǎo)致砷甲基化不足從而發(fā)生慢性肝病。其他較常見的毒副作用則表現(xiàn)為分化綜合征、腎損傷、感染、出血等。在應(yīng)用ATO療法后出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變、大量骨髓纖維化、頜骨壞死、神經(jīng)性牙痛等不良反應(yīng)病例也有報道。

應(yīng)用ATO治療期間引起嚴(yán)重皮疹較罕見。本例APL患者在ATO治療第2天出現(xiàn)少量皮疹時，未對ATO進(jìn)行調(diào)整，抗過敏效果欠佳，皮疹情況進(jìn)行性加重。及時停止ATO后，患者皮疹逐漸消退。患者入院時查外周血及骨髓示完全緩解狀態(tài)，可排除白血病皮膚浸潤，查巨細(xì)胞病毒PCR、EB病毒PCR均為陰性，除外病毒所致皮疹，結(jié)合藥物使用與皮疹發(fā)生發(fā)展間關(guān)系，考慮其皮疹發(fā)生與ATO有關(guān)。

皮膚癥狀是砷暴露中毒的早期臨床特征[3]，包括：黑色素沉著癥、角化病、白斑黑色素病和角化過度癥，其中白斑黑色素病和角化過度癥有向皮膚癌轉(zhuǎn)變的可能。砷誘導(dǎo)染色體異常、氧化應(yīng)激和生長因子改變是皮膚受損的基礎(chǔ)。砷在皮膚中觸發(fā)活性氧的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白的積累，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在應(yīng)激條件下，伴侶蛋白GRP78從駐留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的受體PERK、IRE1α和ATF6α上解離，導(dǎo)致它們的磷酸化或蛋白水解依賴性激活。激活的ir1α作為核酸酶與XBP-1發(fā)生剪接，啟動許多信號通路，最終激活皮膚中的UPR靶基因。此外，砷誘導(dǎo)的活性氧還可激活p38MAP激酶及其下游蛋白MAPKAPK-2[4]。因此，UPR和p38蛋白激酶被認(rèn)為是皮膚炎癥的原因。長期砷治療后還可見血管收縮所致的遲發(fā)性、環(huán)形皮疹。另研究表明[5]，ATO治療方案對人體的細(xì)胞免疫具有抑制作用，從而誘發(fā)帶狀皰疹，有報道APL患者接受ATO治療后發(fā)生帶狀皰疹性腦炎。

本文報道了1例APL患者接受ATO治療導(dǎo)致嚴(yán)重皮疹，結(jié)合文獻(xiàn)資料，考慮其發(fā)生機制可能與ATO抑制體內(nèi)細(xì)胞免疫或砷劑暴露導(dǎo)致氧化應(yīng)激所致。ATO所致嚴(yán)重皮疹較罕見，臨床醫(yī)師在使用ATO治療期間應(yīng)注意觀察患者皮膚表現(xiàn)，條件允許可監(jiān)測血清或尿液砷劑濃度，以及早發(fā)現(xiàn)砷劑毒副作用征象，必要時調(diào)整或暫停砷劑治療，以減少治療相關(guān)副作用，保障患者用藥安全。