枸櫞酸抗凝在重癥患者連續(xù)血液凈化中的應(yīng)用進(jìn)展

胡 新，毛 智 綜述 周飛虎 審校

重癥患者常合并有急性腎功能損傷(acute kidney injury, AKI)、多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)等嚴(yán)重問(wèn)題，對(duì)于這類(lèi)患者來(lái)說(shuō)，連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification, CBP)是其重要治療手段之一[1]。為防止發(fā)生凝血堵塞濾器及管路，CBP過(guò)程中抗凝是必需的。但同時(shí)重癥患者往往存在活動(dòng)性出血或者合并有凝血機(jī)制障礙，臨床上常用的抗凝劑如普通肝素、低分子肝素或者阿加曲班均會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此危重患者抗凝劑的使用也成為一個(gè)難點(diǎn)。枸櫞酸作為一種新型抗凝劑在高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者CBP中顯現(xiàn)出良好的有效性和安全性[2，3]。2012年的全球腎臟疾病臨床治療指南推薦重癥患者使用枸櫞酸鹽抗凝作為一線抗凝方式[4]。筆者主要介紹枸櫞酸在CBP治療中的抗凝原理、有效性、出血風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)電解質(zhì)的影響，以及對(duì)肝功能不全患者的影響等內(nèi)容。

1 抗凝原理

枸櫞酸抗凝的基本原理是CBP過(guò)程中將枸櫞酸注入引出患者體外的血液，一個(gè)枸櫞酸分子螯合血液中的一個(gè)鈣離子，形成枸櫞酸鈣，螯合物大部分可以自由通過(guò)濾器而清除，從而降低體外循環(huán)血液中鈣離子的濃度[5]。鈣離子作為凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的Ⅳ因子，當(dāng)血液中鈣離子水平降低到0.2～0.4 mmol/L的水平后，凝血過(guò)程將很大程度上被阻斷，從而達(dá)到抗凝并延長(zhǎng)濾器壽命的效果。之后在濾器后補(bǔ)充鈣劑，使鈣離子水平在血液回到患者體內(nèi)前恢復(fù)到生理狀態(tài)，從而恢復(fù)患者機(jī)體凝血功能。為了達(dá)到有效的抗凝和維持體循環(huán)中鈣離子的生理水平，需要在CBP過(guò)程中定時(shí)監(jiān)測(cè)濾器前和患者體內(nèi)血液中的鈣離子濃度。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，將枸櫞酸和鈣劑輸注的速度相應(yīng)地進(jìn)行調(diào)整，避免出現(xiàn)離子水平紊亂[6]。

2 有效性

1990年，Mehta等[7]首次將4%的枸櫞酸鈉溶液作為抗凝劑用于CBP中，使濾器壽命得到一定程度的延長(zhǎng)。之后，因?yàn)榕R床的需求，全球的學(xué)者對(duì)于枸櫞酸用于CBP抗凝治療進(jìn)行了大量的研究。枸櫞酸可以有效延長(zhǎng)濾器壽命這一結(jié)果已在許多觀察性和前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)。1篇納入14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(n=1134)的meta分析比較了采用不同抗凝方式進(jìn)行CBP治療的成年急性腎損傷患者，結(jié)果顯示，與普通肝素相比，枸櫞酸抗凝組的濾器使用壽命顯著延長(zhǎng)[8]。與這項(xiàng)研究一致，最近的一項(xiàng)前瞻性多中心試驗(yàn)顯示枸櫞酸抗凝可以使98%的濾器使用時(shí)間超過(guò)72 h[9]。這就大大滿(mǎn)足了危重患者CBP治療的需要。因此，嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)和調(diào)控枸櫞酸輸注速度及鈣離子濃度，枸櫞酸抗凝可達(dá)到傳統(tǒng)抗凝劑相同甚至更好的效果[10]。

為了進(jìn)一步優(yōu)化枸櫞酸抗凝，近些年關(guān)于枸櫞酸置換液的研究也越來(lái)越多。CBP置換液原則上應(yīng)接近人體細(xì)胞外液的成分。而目前臨床上應(yīng)用的產(chǎn)品也基于此配置而成，但實(shí)際應(yīng)用中必須根據(jù)治療目的進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。目前常用的有碳酸氫鹽配方、乳酸鹽配方、枸櫞酸鹽配方等[11]。為了減少枸櫞酸抗凝過(guò)程中繁瑣的操作步驟，國(guó)外已研制并生產(chǎn)出適合高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的枸櫞酸鹽配方，使用前稀釋方式，將含枸櫞酸無(wú)鈣置換液在濾器前直接泵入血液，通過(guò)與鈣離子螯合降低離子鈣水平，達(dá)到抗凝效果，同時(shí)在濾器后血液輸回體內(nèi)前補(bǔ)充鈣劑，維持體內(nèi)離子平衡。枸櫞酸置換液在CBP中的安全性與有效性已經(jīng)得到眾多研究的證實(shí)[12,13]。雖然目前國(guó)內(nèi)仍沒(méi)有適合于專(zhuān)門(mén)針對(duì)重癥患者尤其是高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的枸櫞酸鹽配方置換液，但很多學(xué)者都在進(jìn)行摸索和研究，并取得了一定的成果[14,15]。有實(shí)驗(yàn)顯示，相比于乳酸鹽配方，枸櫞酸置換液可以減少體外循環(huán)過(guò)程中氧化應(yīng)激以及炎性反應(yīng)的發(fā)生[16,17]。因此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)說(shuō)，CBP治療時(shí)用枸櫞酸鹽置換液抗凝不失為一種安全有效的方法，有臨床應(yīng)用前景。

3 出血風(fēng)險(xiǎn)

枸櫞酸抗凝的機(jī)制表明這種抗凝方式可將抗凝劑的抗凝效應(yīng)局限在患者體外，不對(duì)患者的全身凝血功能造成影響，從而降低患者全身出血的危險(xiǎn)。為了驗(yàn)證這種說(shuō)法，早在2004年就有研究證實(shí)CBP治療中使用普通肝素抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)大于枸櫞酸[18]。另外在一項(xiàng)有納入215例患者的研究中，與低分子肝素相比，枸櫞酸抗凝減少了出血并發(fā)癥(6%vs.16%，P<0.001)，同時(shí)輸紅細(xì)胞單位數(shù)減少[19]。另外枸櫞酸抗凝還可以減少肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)[20]，特別適合低血小板的危重患者。因此，對(duì)于危重患者來(lái)說(shuō)，枸櫞酸抗凝在引起出血方面的風(fēng)險(xiǎn)要小于傳統(tǒng)抗凝劑，其抗凝效果是安全、有效的。

4 對(duì)電解質(zhì)的影響

枸櫞酸在危重高出血風(fēng)險(xiǎn)患者行血液凈化治療中抗凝優(yōu)勢(shì)明顯，但抗凝治療中也存在一些問(wèn)題需要高度重視。由于枸櫞酸可與血液中的一些陽(yáng)離子起反應(yīng)，因此在使用其抗凝的過(guò)程中需警惕電解質(zhì)紊亂的發(fā)生。枸櫞酸在危重高出血風(fēng)險(xiǎn)患者行血液凈化的抗凝中操作復(fù)雜，監(jiān)測(cè)的指標(biāo)較多，而且枸櫞酸鈉抗凝的補(bǔ)鈣速度問(wèn)題仍需個(gè)體化動(dòng)態(tài)調(diào)整，枸櫞酸抗凝過(guò)程中最常見(jiàn)的并發(fā)癥就是低鈣血癥[21]。鈣離子在與枸櫞酸螯合成為枸櫞酸鈣復(fù)合物后被血液凈化排出，需在治療中需依據(jù)患者血鈣濃度調(diào)節(jié)枸櫞酸泵入速度，嚴(yán)格控制體內(nèi)鈣離子水平，避免血鈣離子減少導(dǎo)致的心肌功能障礙和肌肉痙攣[22]。而且離子鈣在持續(xù)損耗的情況下，甲狀旁腺分泌功能增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致骨骼中的鈣分解增多，有可能會(huì)引起患者骨質(zhì)疏松從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。

另外，雖然枸櫞酸與鎂離子的螯合比例仍不完全明確，但長(zhǎng)時(shí)間使用枸櫞酸作為抗凝劑會(huì)明顯降低血液中鎂離子濃度。即使有研究表明鎂離子水平下降可減少體外循環(huán)中炎性介質(zhì)的釋放，仍需警惕低鎂血癥的帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

5 對(duì)肝功能不全患者的影響

枸櫞酸主要通過(guò)肝臟代謝，對(duì)于肝功能正?；蛘咻p度肝功能不全的患者來(lái)說(shuō)，常規(guī)枸櫞酸用量不會(huì)超出肝臟的代謝能力，導(dǎo)致枸櫞酸蓄積[25]。但是重癥患者很多合并有比較嚴(yán)重的肝臟功能不全甚至肝衰竭，對(duì)于這類(lèi)患者，如果這一代謝過(guò)程受損，患者血液中的枸櫞酸水平就會(huì)升高。隨著枸櫞酸代謝的減少和枸櫞酸酸含量的增加，鈣離子不能從枸櫞酸鈣復(fù)合物中釋放出來(lái)，可能會(huì)出現(xiàn)低鈣血癥。另外，隨著枸櫞酸代謝的減少，碳酸氫鹽的生成隨之減少。因此，正在進(jìn)行的或新出現(xiàn)的代謝性酸中毒可能是枸櫞酸鹽蓄積的另一個(gè)跡象[26]。可以通過(guò)鈣/游離鈣比值來(lái)監(jiān)測(cè)枸櫞酸是否蓄積，比值升高提示枸櫞酸代謝障礙，一般把總鈣/游離鈣比值>2.5為枸櫞酸蓄積的閾值[27]。有研究表明，枸櫞酸蓄積會(huì)引起患者病情加重，常導(dǎo)致持續(xù)性休克和乳酸酸中毒，病死率隨之上升[28]。這些觀察結(jié)果在另一項(xiàng)208例患者的研究中得到了證實(shí)。枸櫞酸蓄積達(dá)到3 d以上的患者病死率為100%[29]?？傊?，雖然枸櫞酸的蓄積在使用其抗凝期間并不常見(jiàn)，但它表明細(xì)胞代謝嚴(yán)重受損，提示患者預(yù)后較差。因此，肝衰竭或肝功能受損一度被認(rèn)為是枸櫞酸抗凝的禁忌證[30,31]。

另外，肝臟是凝血因子產(chǎn)生的重要器官，肝衰竭患者往往有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此避免全身抗凝可能是有益的。針對(duì)這種矛盾，一些研究增加了關(guān)于肝功能不全患者中枸櫞酸蓄積風(fēng)險(xiǎn)的分析。首先，對(duì)161例患者的回顧性研究顯示，肝功能正常或輕度功能障礙的患者在使用枸櫞酸抗凝進(jìn)行CBP治療后均未發(fā)現(xiàn)枸櫞酸蓄積[32]。另外1篇納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(n=1241)的meta分析比較了采用枸櫞酸抗凝方式進(jìn)行CBP治療的成年患者，結(jié)果顯示血液凈化結(jié)束后，與肝功能正?；颊呦啾?，肝功能不全患者組的血清枸櫞酸鹽、乳酸、pH值和總膽紅素濃度均未觀察到顯著差異[33]。

多項(xiàng)研究表明，在大多數(shù)肝衰竭患者中，枸櫞酸抗凝是可以安全使用的。肝功能不全本身并不是枸櫞酸抗凝的禁忌證，但所有患者都應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)是否存在枸櫞酸的蓄積，如果發(fā)生此類(lèi)情況，可能需要減少枸櫞酸鹽的使用劑量，甚至改用其他抗凝方式[34]。

與全身肝素抗凝相比，枸櫞酸抗凝是一種安全有效的技術(shù)，它可以延長(zhǎng)過(guò)濾器的運(yùn)行時(shí)間，減少出血并發(fā)癥。它對(duì)大多數(shù)肝衰竭患者也是安全的，但對(duì)嚴(yán)重休克和持續(xù)性乳酸酸中毒患者必須謹(jǐn)慎使用。枸櫞酸抗凝可以作為CBP治療的推薦抗凝選擇用于大多數(shù)危重患者。