第8版原發(fā)性膽囊癌AJCC TNM分期系統(tǒng)解讀及影像學(xué)診斷要點

王 浩 綜述 趙 建 審校

膽囊癌(gallbladder cancer，GBC)是起源于膽囊黏膜上皮細(xì)胞的膽道系統(tǒng)常見惡性腫瘤，其發(fā)病率居消化道惡性腫瘤第5～6位，世界范圍內(nèi)東亞、印度、智利等國家和地區(qū)發(fā)病率較高，我國的發(fā)病率為(1.00～1.30)/10萬[1]。雖然膽囊癌發(fā)病率低，但除了意外膽囊癌，大部分膽囊癌發(fā)現(xiàn)時間晚，惡性程度高，侵襲性強，可早期通過周圍浸潤、神經(jīng)血管轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等多種方式擴散，并且缺乏有效的綜合治療手段，對放化療不敏感，預(yù)后極差[2]。因此，科學(xué)合理的腫瘤分期對于制定膽囊癌的臨床決策具有重要指導(dǎo)意義[3]。

美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌癥分期系統(tǒng)是目前國際通用的判斷癌癥分期、選擇治療方案、比較療效、判斷預(yù)后的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。自1987年起，國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)與AJCC在惡性腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)上達(dá)成共識，并于1992年共同推出第4版腫瘤TNM分期手冊以來，以6～8年的周期予以更新腫瘤TNM分期系統(tǒng)。2010年第7版膽囊癌AJCC TNM分期系統(tǒng)正式投入使用以來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展及對腫瘤認(rèn)識的全面加深，逐漸展露出一些不足及缺陷，AJCC于2016-10-06推出新的第8版膽囊癌TNM分期[5]，并于2018-01-01起在全球應(yīng)用。筆者著重討論第8版膽囊癌TNM分期系統(tǒng)相對于第7版所做的更新，并探討影像學(xué)診斷要點。

1 主要更新的內(nèi)容

1.1 T分期的更新 第8版AJCC癌癥分期系統(tǒng)中T分期的更新主要對T2期膽囊癌進行了細(xì)分，將位于腹腔側(cè)腫瘤分期為T2a期，而肝臟側(cè)為T2b期。將T2aN0M0歸為ⅡA期，T2bN0M0歸為ⅡB期，證據(jù)等級Ⅱ級(表1)。此更新主要是基于一項國際多中心的研究結(jié)果：位于肝臟側(cè)的T2期腫瘤患者(T2h)較位于腹腔側(cè)的T2期腫瘤患者(T2p)具有更高的血管侵犯率(51%/19%)、神經(jīng)浸潤率(33%/8%)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(40%/17%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，T2h患者3年及5年生存率分別為52.1%和42.6%，T2p患者為73.7%和64.7%。多因素生存分析顯示，腫瘤位于肝臟側(cè)是T2期膽囊癌患者的獨立不利預(yù)后因素。根治性切除術(shù)后，T2h及T2p的遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及肝臟復(fù)發(fā)率分別為16%/3%及23%/3%[6]。另一項研究證實對于腹膜側(cè)的T2期膽囊癌，不必行肝臟切除術(shù)，只行膽囊切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)即為可行手術(shù)方案，而對于肝臟側(cè)的T2期膽囊癌，則適合行包括肝臟切除及淋巴結(jié)清掃的根治性膽囊癌切除術(shù)[7]。

1.2 N分期的更新 在第7版AJCC癌癥分期系統(tǒng)中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移按區(qū)域劃分為N1：膽囊管、膽總管、肝動脈及門靜脈旁等區(qū)域淋巴結(jié)；N2：胰腺旁、十二指腸旁、腹腔干及腸系膜上動脈淋巴結(jié)。

在第8版AJCC癌癥分期系統(tǒng)中，與肝門部膽管癌及遠(yuǎn)端膽管癌一致，N分期進行了完全更新，將原先按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位劃分改為按轉(zhuǎn)移性(陽性)淋巴結(jié)數(shù)目劃分N分期，其中發(fā)生1～3枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)定義為N1期，≥4枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)定義為N2期。為了準(zhǔn)確判斷N分期，推薦最少檢出淋巴結(jié)數(shù)目為6枚，證據(jù)等級Ⅲ級。此更新建立在陽性淋巴結(jié)數(shù)目是影響預(yù)后的獨立危險因素的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)上[8]。通過本次重新劃分，部分原屬于第7版N1期的患者可能被劃分為N2期，TNM分期將由ⅢB期升為ⅣB期，更好地體現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于膽囊癌預(yù)后的影響。此外，這種按陽性淋巴結(jié)數(shù)目劃分N分期的方法具有更好的操作性和可重復(fù)性。

1.3 原發(fā)性膽囊癌的治療方案

1.3.1 根治性手術(shù)切除 根治性手術(shù)切除(R0)是目前唯一能治愈膽囊癌的治療方式，手術(shù)切緣也是影響預(yù)后的重要因素[3]。近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)的廣泛使用，對于早期膽囊癌可以嘗試行腹腔鏡下根治手術(shù)。根治性膽囊癌切除術(shù)的基本術(shù)式為膽囊切除+肝臟侵犯腫瘤的整塊切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，切除范圍通常包括Ⅳb+Ⅴ段，根據(jù)腫瘤侵犯肝臟情況必要時可行擴大肝葉切除術(shù)+膽囊癌切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)。其中淋巴結(jié)的處理是影響術(shù)后生存率的關(guān)鍵因素，若發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)及時行規(guī)范化淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中應(yīng)謹(jǐn)慎操作，防止膽汁漏。當(dāng)術(shù)中發(fā)生膽汁漏，癌細(xì)胞可能會伴隨漏出的膽汁種植于腹膜、其他器官表面或皮膚切口，造成術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移和(或)切口轉(zhuǎn)移。存在膽囊管變異及副肝管存在時，容易誤傷，導(dǎo)致術(shù)后膽汁漏發(fā)生率增高。

1.3.2 姑息性綜合治療 對于侵犯肝臟和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部進展期膽囊癌，可考慮采用吉西他濱/順鉑聯(lián)合方案、吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案及氟尿嘧啶化放療[9]。部分患者經(jīng)過化療后可實現(xiàn)降期，進而實現(xiàn)根治性切除手術(shù)。由于缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不推薦對膽囊癌特別是晚期膽囊癌患者實施單獨放療的方案，應(yīng)同時聯(lián)合化療，對進展期或晚期膽囊癌進行姑息性輔助治療[10]。當(dāng)使用高劑量外照射放療(EBRT)、適形調(diào)強放療(IMRT)和立體定向放療(SBRT)時，強烈建議采用圖像引導(dǎo)下放療，以提高治療精確性，并且可減少治療相關(guān)毒性。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2018年制定的V1版《腫瘤臨床實踐指南》治療方案中修改“氟尿嘧啶化放療”為“EBRT同步氟尿嘧啶化療”；增加了放療選項；此外添加了“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)檢測”；新增派姆單抗(Pembrolizumab)治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)的腫瘤[11]。派姆單抗是一種單克隆抗體，針對PD-1/PD-L1通路，靶向阻斷PD-1與配體PD-L1的結(jié)合，進而使人體T淋巴細(xì)胞能夠攻擊腫瘤細(xì)胞。已有晚期惡性膽道腫瘤患者接受派姆單抗治療后完全治愈的報道[12]。

2 對影像學(xué)實踐的思考

2.1 膽囊癌的影像學(xué)診斷要點 影像學(xué)檢查是膽囊癌診斷和分期的重要手段，早期膽囊癌是診斷難點，由于膽囊癌臨床表現(xiàn)缺乏特異性，同時影像學(xué)檢查漏診率高，對于膽囊壁不均勻增厚應(yīng)提高警惕，腫瘤彌散受限對于提示診斷具有較高的特異性[13]。對于晚期膽囊癌，有時判斷病變起源可能比較困難，需仔細(xì)辨別病變是起源于膽囊還是肝內(nèi)或肝門部腫瘤侵犯膽囊。可用于檢查膽囊癌的影像學(xué)方法很多，包括超聲、CT、MRI、18F標(biāo)記的脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層攝影(18F-FDG PET-CT)及血管造影(DSA)等。術(shù)前磁共振檢查能區(qū)分T1a和T1b，也可區(qū)分T2期與T1期腫瘤[14, 15]。18F-FDG PET-CT有助于術(shù)前分期，探測淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道造影(PTC)可用于評估膽道受累情況。

影像學(xué)檢查除了提示診斷，對臨床治療方案的選擇也具有重要價值，結(jié)合第8版TNM分期，在影像學(xué)報告中應(yīng)重點關(guān)注以下幾個方面：(1)膽囊癌的有無、部位及可切除性。在日常報告中，要常規(guī)描述腫瘤在膽囊內(nèi)的部位，比如位于膽囊肝臟側(cè)、腹腔側(cè)或膽囊管等。另外報告中應(yīng)描述腫瘤侵犯的深度，是否侵犯固有層或肌層，是否穿透膽囊漿膜面，有無侵犯肝臟。術(shù)前可切除性的準(zhǔn)確評估對于膽囊癌治療方式的選擇具有重要價值，應(yīng)重點觀察腫瘤有無對肝動脈、門靜脈及周圍臟器的侵犯，應(yīng)提示臨床以避免探查手術(shù)，降低對患者的損害。(2)可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有無、部位及數(shù)目。雖然第8版已更新為按轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)目劃分N分期，但影像報告中推薦同時描述可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)目，以便于后期比較兩個分期和驗證新的分期是否更有利于對患者進行預(yù)后分層。目前從影像學(xué)角度判定淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移最常用的方法是看淋巴結(jié)是否增大，常將淋巴結(jié)的短徑≥1.0 cm視為陽性，但需要注意的是，采用此標(biāo)準(zhǔn)往往并不可靠，有研究顯示采用短徑≥1.0 cm的標(biāo)準(zhǔn)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率僅為63.3%，敏感度為51.3%，特異度為76.1%[17]。提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的其他征象包括淋巴結(jié)中央壞死的環(huán)形強化及融合。(3)注重膽囊管、膽管發(fā)育變異及副肝管的出現(xiàn)。為臨床提供準(zhǔn)確的解剖信息可以有效降低術(shù)中誤傷膽管，以降低術(shù)后并發(fā)癥，避免術(shù)后發(fā)生膽漏。(4)剩余肝臟術(shù)前評估?；贑T和MRI檢查的三維可視化圖像能夠從全方位和多角度顯示目標(biāo)病灶的空間定位和肝臟脈管系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)，能夠進行模擬肝切除和術(shù)前測量剩余肝臟體積，有助于術(shù)前準(zhǔn)確地評估可切除范圍和制訂合理的手術(shù)方案。術(shù)前行剩余肝臟評估可以降低術(shù)后肝功能不全發(fā)生率、降低術(shù)后90 d病死率，提高手術(shù)安全性。對于剩余肝臟不足30%的患者，可推薦行部分門靜脈栓塞術(shù)以創(chuàng)造手術(shù)機會。

2.2 膽囊癌的鑒別診斷

2.2.1 黃色肉芽腫性膽囊炎 黃色肉芽腫性膽囊炎是一種良性炎性疾病，在影像上鑒別膽囊癌和黃色肉芽腫性膽囊炎有一定難度。鑒別診斷要點為仔細(xì)觀察膽囊壁上是否有微小膿腫，一般黃色肉芽腫性膽囊炎的膽囊內(nèi)壁黏膜面比較完整、光滑，膽囊癌的黏膜面常常會因侵犯而不光滑[18, 19]。需要注意的是當(dāng)影像學(xué)檢查提示黃色肉芽腫性膽囊炎時，患者可能雖無癥狀，但由于黃色肉芽腫性膽囊炎是膽囊癌已明確的危險因素，因此應(yīng)建議立即手術(shù)排除膽囊癌變。

2.2.2 慢性膽囊炎 慢性膽囊炎大小、形態(tài)多正?；蛴锌s小，囊壁較柔軟，內(nèi)壁較光整，黏膜多完整連續(xù)，同時并發(fā)膽道梗阻概率低。診斷的難點為與早期膽囊癌鑒別，磁共振彌散序列對于鑒別兩種病變有較高的價值。

2.2.3 膽囊息肉 超聲檢查是鑒別膽囊息肉的首選檢查。膽囊息肉需要與凸向膽囊腔內(nèi)的膽囊癌相鑒別，膽囊息肉直徑常<10 mm，且相對于膽囊癌基底部較窄。對鑒別困難者應(yīng)考慮行MRI平掃聯(lián)合動態(tài)增強掃描及彌散加權(quán)成像檢查。

2.2.4 Mirizzi綜合征 Mirizzi綜合征術(shù)前診斷率較低、誤診率較高，典型表現(xiàn)為膽囊頸部的不規(guī)則空腔并含有結(jié)石，膽管造影是目前診斷Mirizzi綜合征最可靠的方法，表現(xiàn)為在膽囊管或膽囊頸部水平的膽總管充盈缺損，梗阻近端膽管常有擴張，遠(yuǎn)端膽管常表現(xiàn)正常。由于Mirizzi綜合征和膽囊癌有類似的影像學(xué)表現(xiàn)，因此在診斷發(fā)生于膽囊管處的膽囊癌時要警惕有Mirizzi綜合征的可能。行Mirizzi綜合征手術(shù)治療前，需要仔細(xì)評估局部情況和解剖結(jié)構(gòu)，觀察有無瘺管形成[20]。