腦微出血數(shù)量及分布對(duì)認(rèn)知的影響

許康，杜遠(yuǎn)敏，李清

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指磁敏感加權(quán)成像或GRE-T2*序列上邊界清晰、均勻、直徑＜10 mm（多為2～5 mm）的圓形或卵圓形低信號(hào)灶。在組織病理學(xué)上對(duì)應(yīng)于臨近小血管的含鐵血黃素沉積的區(qū)域，是小血管血液成分外滲被血管周圍巨噬細(xì)胞吞噬聚集而形成[1]。CMBs是腦小血管病的重要影像學(xué)表現(xiàn)和診斷標(biāo)志。

CMBs常見(jiàn)于高血壓、缺血性或出血性卒中、創(chuàng)傷、血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）、阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）等及健康老年人。CMBs存在于5%的一般人群，16%～32%的AD患者和35%～85%的VCI患者中[2]。CMBs的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在60～69歲、70～79歲及80歲以上年齡段的患病率分別為11%、22%和39%[3]。CMBs與認(rèn)知下降或癡呆有關(guān)。不同的病因可導(dǎo)致CMBs分布差異及相應(yīng)特征性的病理改變，從而導(dǎo)致特定的認(rèn)知域或總體認(rèn)知的損害。此外，認(rèn)知的損害還與CMBs的數(shù)量負(fù)荷相關(guān)。

1 CMBs檢測(cè)及評(píng)估方法

MRI對(duì)CMBs分布和數(shù)量的評(píng)估，通常采用視覺(jué)評(píng)分系統(tǒng)和自動(dòng)或半自動(dòng)的腦成像分析方法。微出血解剖評(píng)分量表（microbleed anatomic rating scale，MARS）和腦觀察評(píng)分量表（brain observer microBleed scale，BOMBS）是目前應(yīng)用最廣泛的視覺(jué)評(píng)分系統(tǒng)。MARS將CMBs的位置分為腦葉、深部和小腦幕下[4,5]。腦葉區(qū)域包括皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)（包括腦室周圍白質(zhì)）；深部區(qū)域包括深部白質(zhì)（胼胝體，內(nèi)囊，外囊和最外囊），深部灰質(zhì)核團(tuán)（基底神經(jīng)節(jié)和丘腦）；幕下結(jié)構(gòu)包括腦干和小腦[6]；混合區(qū)域包括腦葉和非腦葉區(qū)域（深部/幕下）。BOMBS將CMBs位置分為大腦皮質(zhì)/灰白質(zhì)連接、皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)灰質(zhì)、內(nèi)囊和外囊、丘腦、腦干和小腦。

按照視覺(jué)評(píng)分系統(tǒng)方法進(jìn)行CMBs數(shù)量和解剖部位分層研究，能夠更精確了解CMBs與認(rèn)知之間的關(guān)系，并且能夠從病因病理的角度揭示其內(nèi)在的聯(lián)系。

2 CMBs的數(shù)量對(duì)認(rèn)知的影響

CMBs的負(fù)荷數(shù)量對(duì)認(rèn)知的影響存在差異。較高的CMBs數(shù)量負(fù)荷對(duì)認(rèn)知的影響更顯著。由于各項(xiàng)研究之間往往存在多種因素的差異，目前對(duì)于可引起認(rèn)知下降的CMBs數(shù)量并無(wú)統(tǒng)一結(jié)論?；谏鐓^(qū)人群的鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論CMBs的位置分布如何，當(dāng)CMBs總數(shù)≥5個(gè)才與認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)，而1～4個(gè)CMBs無(wú)論分布位置如何，對(duì)各項(xiàng)認(rèn)知功能均無(wú)顯著影響[7]。一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，至少存在≥2個(gè)CMBs病灶才能表現(xiàn)出對(duì)認(rèn)知的負(fù)面影響[8]。另一項(xiàng)縱向研究顯示，擁有≥3個(gè)CMBs的參與者的總體認(rèn)知功能、記憶力和處理速度顯著下降[9]。對(duì)于有癥狀的小血管疾病患者的分層研究顯示，CMBs數(shù)量與執(zhí)行功能有弱相關(guān)性（r=0.22,P=0.022），且主要是受前十分位的CMBs計(jì)數(shù)（≥9）的影響；如果不包括前十分位，CMBs和執(zhí)行功能之間沒(méi)有相關(guān)性（r=0.03,P=0.77）。在有癥狀的小血管疾病中，CMBs數(shù)量與執(zhí)行功能障礙的相關(guān)性似乎存在一個(gè)閾值效應(yīng)[10]。

CMBs與認(rèn)知的相關(guān)性目前有2種觀點(diǎn)。一是CMBs直接引起腦組織的局灶性損傷和周圍組織伴隨的微結(jié)構(gòu)損傷（如微梗死或膠質(zhì)增生）。它們可能破壞對(duì)認(rèn)知至關(guān)重要的功能性皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的損傷和獨(dú)特的認(rèn)知域受損[11]。彌散張量成像研究發(fā)現(xiàn)CMBs與白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)損傷相關(guān)[12]。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為CMBs是小血管病理嚴(yán)重程度的一種標(biāo)志，本身對(duì)于認(rèn)知并無(wú)獨(dú)立影響[10]。CMBs是腦小血管病的常見(jiàn)病理類型之一，其他還包括腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、血管間隙增寬、腦萎縮等。CMBs與其他腦小血管病影像表現(xiàn)病密切相關(guān)。檢出CMBs的受試者有更高的腔隙數(shù)目和更嚴(yán)重的白質(zhì)高信號(hào)[1]。腦深部CMBs的數(shù)量隨著腔隙性梗死嚴(yán)重程度的增加而增加[13]，CMBs可在一定程度上反映腦小血管病的嚴(yán)重程度。但即使調(diào)整了腦小血管病其他影像學(xué)標(biāo)志后，CMBs仍然顯示出對(duì)認(rèn)知具有的獨(dú)立影響。所以，CMBs既是小血管病理嚴(yán)重程度的一種標(biāo)志，如果達(dá)到一定數(shù)量，其本身也對(duì)認(rèn)知有獨(dú)立的影響。CMBs可以獨(dú)立的或協(xié)同其他CSVD對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面的影響。一項(xiàng)納入普通人群的薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，CMBs、白質(zhì)高信號(hào)和靜息性腦梗死與全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)和AD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[14]。

3 CMBs的分布與相關(guān)病因病理

3.1 腦葉CMBs的病因病理

CMBs的臨床特征和病理特征因其分布部位不同而不同，CMBs的分布部位則與CMBs的病因有關(guān)。與CMBs相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括年齡增長(zhǎng)、APOE的ε4等位基因、高血壓、腦卒中病史、血管性癡呆、CAA、AD及腎功能不良、血脂異常、吸煙和大量飲酒等[15-17]。高尿酸、高同型半胱氨酸、糖尿病、腦卒中病史、高膽固醇血癥和高血壓可能是急性腦梗死患者發(fā)生CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。高血壓和CAA是CMBs的最主要的危險(xiǎn)因素。CAA的特征為β-淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）逐漸沉積在大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)軟腦膜的小動(dòng)脈，微動(dòng)脈的中膜和外膜以及毛細(xì)血管，造成血管壁損傷、微動(dòng)脈瘤形成或管腔閉塞，是腦葉CMBs、腦葉出血和皮質(zhì)微梗死的常見(jiàn)病因。由于Aβ主要分布在腦葉部位，因此CAA主要與腦葉部位CMBs有關(guān)[17,19]。

基于普通人群的研究數(shù)據(jù)顯示，Aβ與腦葉CMBs負(fù)荷呈正相關(guān)，與深部CMBs無(wú)關(guān)[20,21]。Aβ的腦內(nèi)沉積是AD與CAA共同病理特征。CAA病理改變?cè)谄胀ɡ夏耆巳褐袨?0%～30%[22]，而在AD病例中高達(dá)90%[23]。CAA病理是AD患者腦葉CMBs的危險(xiǎn)因素和病理基礎(chǔ)[24]，AD患者中絕大多數(shù)CMBs（92%）也位于腦葉[25]。APOE的ε4等位基因被認(rèn)為是Aβ腦內(nèi)沉積的風(fēng)險(xiǎn)基因[26]，與嚴(yán)格呈腦葉分布的CMBs也存在關(guān)聯(lián)。

在經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的CAA患者中，CMBs的患病率為100%[27]，這些患者存在CAA相關(guān)的血腦屏障滲漏且與CMBs相關(guān)[28]。最新一項(xiàng)研究從冷凍的人腦頂葉皮質(zhì)樣本中濃縮微血管的定量生化分析數(shù)據(jù)表明，從具有實(shí)質(zhì)性CAA和AD的個(gè)體中提取的微血管含有更多的Aβ和BACE1（一種產(chǎn)生Aβ的蛋白質(zhì)），而含有較少的ABCB1和中性溶酶（與Aβ清除有關(guān)的2種蛋白質(zhì)），證明腦微血管細(xì)胞功能障礙的模式促進(jìn)了CAA和AD的病理和癥狀[29]。有必要進(jìn)一步研究以證實(shí)其與CMBs之間是否存在關(guān)聯(lián)。

3.2 深部和混合型CMBs的病因病理

高血壓相關(guān)的動(dòng)脈硬化病理，主要表現(xiàn)為動(dòng)脈纖維素樣壞死和脂質(zhì)玻璃樣變，常見(jiàn)缺血和出血（包括CMBs）2種臨床轉(zhuǎn)歸。因其主要影響基底節(jié)區(qū)、丘腦和幕下穿支小動(dòng)脈，主要與腦深部和幕下CMBs有關(guān)。高血壓也是AD和CAA的危險(xiǎn)因素。高血壓可引起毛細(xì)血管稀疏、血腦屏障破壞、神經(jīng)血管解耦聯(lián)及CMBs[30]，由此引起腦組織缺血和淀粉樣蛋白清除障礙。10%的老年人和35%的AD患者中存在高血壓性小動(dòng)脈硬化[31]，50%的CAA患者伴有高血壓[32]。因此，高血壓不僅增加深部和混合區(qū)域的CMBs風(fēng)險(xiǎn)，也可增加腦葉性CMBs風(fēng)險(xiǎn)?；旌闲虲MBs包括腦葉和非腦葉（深部/幕下）區(qū)域出現(xiàn)CMBs，往往同時(shí)存在高血壓病理和CAA病理。

4 CMBs的分布對(duì)認(rèn)知的影響

CMBs對(duì)認(rèn)知的影響因其分布部位和相應(yīng)的病理機(jī)制不同而有所不同。大量研究表明，包括腦葉或深部、幕下各個(gè)部位的CMBs均與認(rèn)知損害有關(guān)。但也有文獻(xiàn)報(bào)道了不一致的結(jié)果。推測(cè)其原因可能是由于各項(xiàng)研究的樣本人群、檢測(cè)環(huán)節(jié)各種因素的差異、統(tǒng)計(jì)分析對(duì)于混雜因素的控制及是否依CMBs數(shù)量進(jìn)行分層研究等因素對(duì)研究結(jié)果的影響。

研究顯示，相應(yīng)腦區(qū)CMBs與特定的認(rèn)知域功能損害相關(guān)。來(lái)自中國(guó)北方3個(gè)中心的983例50歲以上無(wú)卒中和TIA的高血壓患者，嚴(yán)格的腦葉CMBs及深部或幕下CMBs均與輕度認(rèn)知障礙相關(guān)[33]。腦葉型CMBs與總體認(rèn)知、執(zhí)行功能和信息處理速度及視覺(jué)空間執(zhí)行功能和記憶缺陷相關(guān)[1,34,35]，與CAA病理在認(rèn)知障礙中的作用一致。腦葉（尤其是顳葉和額葉）CMBs不僅與客觀認(rèn)知障礙有關(guān)，而且還與主觀認(rèn)知障礙、主觀記憶障礙和主觀執(zhí)行障礙有關(guān)，而腦干、小腦與任何認(rèn)知指標(biāo)均無(wú)相關(guān)性[36]。腦葉CMBs相關(guān)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下通路的結(jié)構(gòu)和功能完整性破壞，可能是引起其相應(yīng)認(rèn)知域受損的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

一項(xiàng)研究對(duì)524例具有血管危險(xiǎn)因素的受試者進(jìn)行了中位數(shù)7.5年隨訪，在多變量分析中，總體CMBs（未進(jìn)行CMBs數(shù)量分層）的存在與發(fā)生全因癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。多個(gè)CMBs（≥2個(gè)）混合型（腦葉和深部）CMBs與全因性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而嚴(yán)格意義上的腦葉CMBs與任何癡呆均無(wú)關(guān)聯(lián)[37]。另有一項(xiàng)報(bào)道也顯示總體認(rèn)知功能障礙與腦葉型CMBs無(wú)關(guān)，而與深部/混合型CMBs相關(guān)。作者認(rèn)為癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)主要發(fā)生在深部和混合型CMBs人群，而與嚴(yán)格腦葉型CMBs人群之間沒(méi)有相關(guān)性[6]。對(duì)于腦葉型CMBs與認(rèn)知損害的相關(guān)性研究結(jié)果存在矛盾的原因，推測(cè)另有一種可能的原因是，引起腦葉型CMBs的主要疾病CAA或AD由于同時(shí)存在包括CMBs在內(nèi)的多種病理改變，如Aβ沉積和（或）Tau蛋白病理及皮質(zhì)微梗死、低灌注等引起細(xì)胞代謝和功能障礙對(duì)認(rèn)知的綜合影響，在某些研究人群中可能使CMBs對(duì)認(rèn)知的獨(dú)立作用不顯著。

盡管多項(xiàng)研究未能發(fā)現(xiàn)幕下CMBs與認(rèn)知的相關(guān)性，但是也有不同的報(bào)道，如PROSPER研究，納入年齡在70～82歲的439例患有血管疾病或血管病高危人群，發(fā)現(xiàn)小腦幕下CMBs患者日常生活活動(dòng)能力量表和圖片文字學(xué)習(xí)測(cè)試得分較低[38]。

文獻(xiàn)報(bào)道最為一致的是混合型CMBs與認(rèn)知下降的相關(guān)性，提示腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)同時(shí)受累可能對(duì)認(rèn)知的損害表現(xiàn)更為明顯。研究顯示，混合型CMBs與記憶、抽象思維、視覺(jué)空間和執(zhí)行功能等多項(xiàng)認(rèn)知域下降有關(guān)?；旌闲虲MBs患者的腔隙、白質(zhì)高信號(hào)和CMBs負(fù)擔(dān)更重，且存在混合病理的可能性更高[39,40]。深部或混合型較高CMBs負(fù)荷通過(guò)對(duì)皮質(zhì)-黑質(zhì)紋狀體和丘腦-皮質(zhì)通路結(jié)構(gòu)和功能的損害而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[1]。還有研究顯示，混合型CMBs與較小的全腦皮質(zhì)厚度及額葉、頂葉、枕葉和邊緣皮質(zhì)厚度相關(guān)，同時(shí)與腦干和海馬體各亞區(qū)體積減小相關(guān)[41]。因此，混合型CMBs相關(guān)的皮質(zhì)-皮質(zhì)下萎縮可能也是導(dǎo)致認(rèn)知受損的機(jī)制之一。

新近一項(xiàng)薈萃分析，納入8595例無(wú)卒中病史者[平均年齡(66.7±5.6)歲]，數(shù)據(jù)顯示，東方人群的深部/幕下或混合型CMBs高于西方人群，具有較多的深部/幕下或混合型CMBs數(shù)量。因此CMBs分布可能存在種族的差異性[42]。

5 展望

近年來(lái)研究證實(shí)，較高的CMBs數(shù)量和特定區(qū)域的分布對(duì)認(rèn)知功能具有負(fù)面影響。采用MRI檢出的CMBs可作為臨床相關(guān)疾病潛在病理的影像標(biāo)志，有利于疾病嚴(yán)重程度和發(fā)展階段以及與認(rèn)知下降相關(guān)性的評(píng)估，同時(shí)可針對(duì)不同的病因進(jìn)行干預(yù)，從而減緩疾病發(fā)展和對(duì)認(rèn)知的損害過(guò)程。