色氨酸代謝通路與精神分裂癥的相關(guān)研究進展

孔令鋒，胡建

精神分裂癥是一種以幻覺妄想、情感失調(diào)、認知功能障礙為主要特征的精神疾病，全球精神分裂癥終身患病率約1%左右[1]。其發(fā)生的確切機制至今仍不清楚。目前，越來越多的證據(jù)表明色氨酸代謝通路中相關(guān)代謝產(chǎn)物的異常水平及相關(guān)酶的基因多態(tài)性與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)。

1 色氨酸(Tryptophan，Trp)代謝通路

Trp是人體內(nèi)的一種必需氨基酸，人體血清游離的Trp濃度極低，約為0.24～61.58μmol/L[2]。Trp透過血腦屏障在中樞內(nèi)經(jīng)5-羥色胺通路和犬尿氨酸通路分解代謝，眾多研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的發(fā)病與這2條通路異常改變相關(guān)。5-羥色胺通路將Trp通過色氨酸羥化酶（Tryptophan hydroxylase，TPH）生成5-羥色胺，犬尿氨酸途徑將Trp在色氨酸-2,3-雙加氧酶或吲哚胺-2,3-雙加氧酶的作用下生成犬尿氨酸（Kynurenine，KYN）。一部分NYN在犬尿氨酸單加氧酶作用下生成3-羥基犬尿氨酸，并進一步由犬尿氨酸酶代謝為3-氨基羥基苯甲酸，生成該通路重要產(chǎn)物喹啉酸（Quinolinic acid，QUIN），隨后繼續(xù)轉(zhuǎn)化為煙堿腺嘌呤二核苷酸。另一部分KYN則在犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的作用下直接生成犬尿喹啉酸（Kynurenic acid，KYNA）[3]。

2 5-羥色胺代謝通路與精神分裂癥的相關(guān)研究

有學者認為，精神分裂癥患者大腦皮質(zhì)由于5-羥色胺增多引發(fā)多巴胺能系統(tǒng)失衡，繼而引起一系列精神癥狀[4]。國外有研究表明中樞5-羥色胺增多與精神分裂癥陰性癥狀顯著相關(guān)[5]，然而也有研究得出了相反的結(jié)論[6]，不一致的結(jié)果可能是由于檢測5-羥色胺的大腦區(qū)域不同。有學者認為中樞5-羥色胺的減少與精神分裂癥患者的攻擊行為有著直接聯(lián)系[7]，有研究表明外周5-羥色胺的減少與精神分裂癥患者陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分呈負相關(guān)。5-羥色胺能否作為評價患者病情嚴重程度和治療效果的客觀指標，仍有待進一步的研究證實[8]。

TPH分為TPH1和TPH2兩種，它們是5-羥色胺合成的限速酶。國內(nèi)外有關(guān)TPH和精神分裂癥之間關(guān)系的研究主要集中在其基因多態(tài)性方面。對TPH1的研究多集中于A218C基因多態(tài)性。A218C位于1個潛在的GATA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，可能影響TPH1基因的表達[9]。國內(nèi)一項研究顯示精神分裂癥女性患者攜帶A等位基因的頻率顯著高于女性對照組，提示A218C的等位基因A可能是女性精神分裂癥的危險因子[10]。早在2006年，Li等[11]的薈萃分析顯示A218C多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病高度相關(guān)，TPH1基因作為羥化酶家族的重要基因之一可能參與了精神分裂癥的發(fā)病機制。之后，Saetre等[12]通過對斯卡迪亞人種A218C多態(tài)性的薈萃分析也認為該基因多態(tài)性與該人種的精神分裂癥發(fā)病有關(guān)。最近的一項數(shù)據(jù)顯示A218C等位基因能夠增加精神分裂癥的易感性，但存在明顯種族差異，攜帶A等位基因的白種人群罹患精神分裂癥的風險更高[13]。由此可見，大量文獻報道均傾向于TPH1基因A218C的多態(tài)性可能與精神分裂發(fā)病癥相關(guān)，但精神分裂癥的發(fā)病與否也基于基因和環(huán)境的相互影響，仍有待大樣本、多中心的、多種族的病例對照研究。

2003年，研究學者們發(fā)現(xiàn)被敲除TPH基因的小鼠腦區(qū)仍有正常水平的TPH表達，且小鼠在5-羥色胺相關(guān)的行為學測試無異常表現(xiàn)[14]，證實了還存在另外1種TPH基因，即TPH2基因。陳壯飛等[15]通過病例對照研究探討云南地區(qū)漢族與基諾族精神分裂癥患者TPH2基因rs1386494和G1463A多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)rs1386494多態(tài)性可能與基諾族精神分裂癥的抑郁癥狀有關(guān)，該位點AA型突變純合子可能與云南漢族精神分裂癥相關(guān)；rs1386494位點A等位基因可能與云南漢族精神分裂癥患者的抑郁癥狀有關(guān)；G1463A位點在云南漢族基諾族人群中可能不存在多態(tài)現(xiàn)象。Zhang等[16]研究結(jié)果表明TPH2基因rs4570625、rs7305115和rs4290270的基因型和等位基因頻率在精神分裂癥患者和健康受試者之間沒有顯著差異，但rs4570625可能在漢族精神分裂癥患者陽性癥狀的發(fā)展中起重要作用。Anna等[17]研究發(fā)現(xiàn)rs10784941的G等位基因和rs4565946的T等位基可能與精神分裂癥相關(guān)，且多見于rs4570625–rs4565946 G-C單倍體型；研究還發(fā)現(xiàn)罕見的rs4570625–rs4565946 T-T單倍體型與精神分裂癥患者的處理速度降低和感覺運動門控反應(yīng)下降有關(guān)。但既往的一項對精神分裂癥患者尸檢結(jié)果表明，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的TPH2基因的表達與正常對照組相比沒有顯著的差異[18]。綜合以上文獻可以看出，TPH2基因多態(tài)性與精神分裂癥的相關(guān)研究尚未得出一致結(jié)論，進一步需探索更多不同的TPH2基因多態(tài)性如何精確影響5-羥色胺的神經(jīng)傳遞。

3 犬尿氨酸代謝通路與精神分裂癥的相關(guān)研究

Steen等[19]通過庫侖陣列電化學檢測法測定精神分裂癥患者血液樣本中的52種代謝產(chǎn)物，其中包括犬尿氨酸通路代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)與健康受試者比較有顯著差異，提示該通路的異?？赡苁蔷穹至寻Y譜系障礙的特征因素之一。

國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)偏執(zhí)型精神分裂癥患者KYN含量低于青春型患者，但精神分裂患者外周KYN與健康受試者比較無顯著性差異[20]。Helena等[21]研究顯示精神分裂癥患者的外周KYN水平明顯降低。另有一項研究顯示在精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)中，TRP轉(zhuǎn)化為KYN程度顯著增加，并明顯導致患者的注意力障礙[22]。不一致的結(jié)論可能是由于檢測KYN的位置不同，外周血的KYN比較容易檢測，而對腦區(qū)內(nèi)KYN的檢測的難度及誤差較大，可能最終導致不一樣的實驗結(jié)果。

Nilsson等[23]研究顯示精神分裂癥患者外周及中樞的KYNA含量均升高，董存研等[24]的研究得出相一致的結(jié)論。唐亞梅等[20]研究得出了不同的結(jié)果，精神分裂患者血清KYNA比健康受試者水平低，但偏執(zhí)型患者的KYNA含量高于單純型和青春型。后續(xù)研究顯示KYNA在精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)區(qū)及腦脊液中均升高，升高的KYNA作為內(nèi)源性的N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑可阻斷該受體的神經(jīng)傳導功能，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，繼而引發(fā)陽性或陰性癥狀以及一系列認知損害[25-27]。也有研究學者認為增高的KYNA拮抗了γ-氨基丁酸能神經(jīng)元上的α7煙堿乙酰膽堿受體，進而降低γ-氨基丁酸釋放，并進一步通過改變谷氨酸、多巴胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)導致認知下降[28]。大量研究均傾向于KYNA增高與精神分裂癥發(fā)病相關(guān)，且更傾向于KYNA與其它類神經(jīng)遞質(zhì)相互作用引發(fā)精神癥狀，并不是單一的作用。

有關(guān)QUIN與精神分裂癥的研究文獻較少。2018年，Kanchanatawan等[29]通過研究及分析數(shù)據(jù)認為陽性癥狀、陰性癥狀或認知功能受損均可能是增高的QUIN所致。由于精神分裂癥患者中存在不平衡的犬尿氨酸代謝，該通路的過度激活會更傾向于KYNA的生成[30]。Schwarcz等[31]在研究中發(fā)現(xiàn)如果在前額皮質(zhì)區(qū)的犬尿氨酸單加氧酶活性降低，犬尿氨酸通路朝向QUIN方向的代謝減少，持續(xù)下調(diào)的犬尿氨酸單加氧酶將最終使KYNA的合成占據(jù)主導地位。普遍認為QUIN具有神經(jīng)毒性，這種向KYNA的優(yōu)勢轉(zhuǎn)化也可避免過度的神經(jīng)損傷，從而避免精神癥狀加劇。

4 小結(jié)

迄今為止，眾多研究均支持色氨酸代謝通路改變與精神分裂癥具有相關(guān)性。首先，在5-羥色胺通路中發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺濃度改變及TPH1、TPH2基因多態(tài)性改變參與了精神分裂癥患者的發(fā)病，并且與精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀相關(guān)。其次，在犬尿氨酸代謝通路中發(fā)現(xiàn)，KYNA在前額葉皮質(zhì)及腦脊液中含量均升高，升高的KYNA抑制了γ-氨基丁酸的釋放，改變谷氨酸、多巴胺、乙酰膽堿等多種神經(jīng)遞質(zhì)傳遞導致認知損傷?；谝酝难芯亢桶l(fā)現(xiàn)，應(yīng)繼續(xù)探索色氨酸代謝通路與精神分裂癥之間的關(guān)系，以全面了解該通路在精神分裂癥病因機制中所起的作用。