帕金森病患者快速動(dòng)眼睡眠行為障礙相關(guān)因素分析

張靖，吳小云，王俊男，賈婕，安志恒，劉冬

快速動(dòng)眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是指在快速動(dòng)眼睡眠期患者因肌肉失張力和腦電活動(dòng)被抑制而出現(xiàn)的一種異態(tài)睡眠，常表現(xiàn)為異常的夢(mèng)境演繹行為，如無(wú)意識(shí)的謾罵、大聲叫喊、拳打腳踢，或者出現(xiàn)傷害自身或者床伴的行為等[1]。部分帕金森病患者（Parkinson's disease，PD）患者伴隨RBD[2]，但是否伴有RBD的PD患者在病理變化及疾病的嚴(yán)重程度上存在差別，RBD是否與PD的病情進(jìn)展相關(guān)，相關(guān)研究在國(guó)內(nèi)較少。本研究擬通過(guò)臨床橫斷面調(diào)查研究，探討PD-RBD患者的臨床特點(diǎn)及相關(guān)影響因素，為本病的早診斷、早治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為小樣本的前瞻性流行病學(xué)調(diào)查。收集2018年5月至2020年5月就診于張家口市第一醫(yī)院的PD患者85例，采用快速動(dòng)眼睡眠行為障礙量表-香港版（rapid eye movement sleep behavior disorder questionnaire Hongkong，RBDQ-HK）進(jìn)行篩查，將患者分為伴隨可能的RBD（PD-RBD）組40例和不伴快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（PD-nRBD）組45例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》中PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；PD-RBD組患者RBDQ-HK的總分≥17分[4]（滿足《國(guó)際睡眠障礙分類標(biāo)準(zhǔn)（ICSD-Ⅲ）》中臨床診斷RBD的最低標(biāo)準(zhǔn)：RBDQ-HK自評(píng)總分≥17分）。排除標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)性PD；患者有反復(fù)的頭部外傷病史、腦炎病史或精神病史；患者伴隨動(dòng)眼危象、核上性麻痹或其他小腦病變癥狀；患者記憶逐步丟失、具有自主神經(jīng)功能障礙、語(yǔ)言以及行為怪異或者明確診斷為癡呆；有嚴(yán)重的心、腎疾病或腫瘤等內(nèi)科病史；發(fā)病前有毒物或相關(guān)鎮(zhèn)靜藥物治療史；無(wú)行為能力者；臨床資料不完整者。

1.2 方法

由具有5年以上PD治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行診斷，完成流行病學(xué)調(diào)查表，并輔導(dǎo)患者完成各類量表。采用統(tǒng)一的流行病學(xué)調(diào)查表收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、教育程度、家族史、基礎(chǔ)疾病和左旋多巴胺的治療劑量等情況；采用H-Y分期量表（Hoehn and Yahr stage scale，H-Y）評(píng)價(jià)患者的運(yùn)動(dòng)癥狀；采用帕金森病睡眠量表（Parkinson's disease sleep scale，PDSS）評(píng)價(jià)患者的睡眠質(zhì)量；采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)價(jià)患者的智能狀況；采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)價(jià)患者的焦慮、抑郁狀態(tài)；采用非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷量表（non-motor symptom questionnaire，NMSQ）評(píng)價(jià)患者的胃腸消化功能、自主神經(jīng)癥狀、神經(jīng)精神癥狀和睡眠障礙感覺(jué)障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。所有患者均于早晨抽取空腹靜脈血，檢驗(yàn)血清葉酸、維生素B12、尿酸及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的水平。

本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選的患者均對(duì)本研究知情，并簽署調(diào)查研究的知情同意書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)四分位間距［M(P25,P75)］表示，組間比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman法分析RBDQ-HK評(píng)分與其他指標(biāo)的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

2組的性別、年齡、發(fā)病年齡和基礎(chǔ)疾病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但PD-RBD組的病程較長(zhǎng)（P＜0.05）。PD-nRBD組的左旋多巴的等效使用劑量為365(178.59,540.82)mg，低于PD-RBD組的600(230,1362)mg（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組一般臨床資料比較（例或±s）

表1 2組一般臨床資料比較（例或±s）

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2.2 2組運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的比較

PD-RBD組患者PDSS評(píng)分＜PD-nRBD組，而HAMA、HAMD和NMSQ評(píng)分＞PD-nRBD組，H-Y分期高于PD-nRBD組（均P＜0.05），MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀比較（例或±s）

表2 2組運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀比較（例或±s）

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2.3 2組血清學(xué)指標(biāo)比較

2組患者的葉酸、維生素B12、尿酸和Hcy水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表3 2組血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

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2.4 RBDQ-HK評(píng)分與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

多重線性相關(guān)分析顯示RBDQ-HK評(píng)分與病程、左旋多巴等效劑量、H-Y分期、HAMA、HAMD、PDSS和NMSQ評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），與PDSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），而與年齡、發(fā)病年齡、MMSE評(píng)分、葉酸、維生素B12、尿酸和Hcy未見(jiàn)出現(xiàn)相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 RBDQ-HK評(píng)分與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

RBD是指在快速動(dòng)眼睡眠過(guò)程中出現(xiàn)的可能導(dǎo)致?lián)p傷或睡眠中斷的異常行為，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)顯示快速動(dòng)眼睡眠期間正常骨骼肌張力喪失即可診斷，是大腦中突觸核蛋白病的前驅(qū)癥狀，通常為神經(jīng)退行性疾病發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)標(biāo)志[5]。有14.7%～58%的PD患者在疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)生RBD，RBD對(duì)PD的病情進(jìn)展可能有促進(jìn)作用[6]。RBDQ-HK對(duì)PD-RBD患者的篩選具有較高的特異性與敏感性，篩查結(jié)果顯示，本研究的85例PD患者中，47.06%伴發(fā)RBD，與上述國(guó)外研究結(jié)果一致。2組患者的臨床資料比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①PD患者伴隨RBD發(fā)病率較高；②PD-RBD組患者病程更長(zhǎng)，服用左旋多巴的等效使用劑量＞PD-nRBD組；③PD-RBD組患者PDSS評(píng)分＜PD-nRBD組，而HAMA、HAMD和NMSQ評(píng)分＞PD-nRBD組，H-Y分期高于PD-nRBD組（均P＜0.05），MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。約30%～50%的PD患者伴發(fā)RBD，二者在發(fā)病機(jī)制上均與α-突觸核蛋白有關(guān)，病程越長(zhǎng)則多巴胺能神經(jīng)元受損越廣泛，患者的臨床癥狀更嚴(yán)重[7]。針對(duì)劑量上的差異，筆者認(rèn)為PD-RBD組患者臨床癥狀較重，且非運(yùn)動(dòng)癥狀較多，因此需要更大的有效藥物劑量才能控制患者癥狀和提高患者的生存質(zhì)量。PD患者可出現(xiàn)失眠、睡眠呼吸暫停和異態(tài)睡眠（RBD）這3類睡眠障礙[8]，而RBD可引起或加重失眠，且此類患者睡眠中出現(xiàn)的大喊大叫及肢體活動(dòng)等行為可導(dǎo)致睡眠中斷，嚴(yán)重影響患者睡眠質(zhì)量，因此PD-RBD組PDSS評(píng)分較低。有報(bào)道稱PD-RBD患者常伴有自主神經(jīng)功能障礙，且患者更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁狀態(tài)，這與本研究結(jié)果一致，這提示PD-RBD患者路易小體累及邊緣系統(tǒng)、黑質(zhì)和皮質(zhì)等，并存在更加廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)損害[9]。

RBD是PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本研究未發(fā)現(xiàn)2組間MMSE評(píng)分存在差異，這可能因?yàn)镻D-RBD患者初期多表現(xiàn)為詞語(yǔ)記憶、執(zhí)行功能和視空間構(gòu)建等領(lǐng)域的輕度認(rèn)知功能障礙，隨著病程的延長(zhǎng)，PD-RBD患者認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展速度可能超過(guò)PD-nRBD患者，這提示要做好長(zhǎng)期隨訪工作。

本研究還發(fā)現(xiàn)RBDQ-HK評(píng)分與患者的病程、左旋多巴等效劑量、H-Y分期、HAMD、HAMA、NMSQ呈正相關(guān)（P＜0.05），而與PDSS呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。隨著疾病的進(jìn)展，RBD癥狀逐漸加重，因此RBDQ-HK評(píng)分與患者的病程正相關(guān)。此外病情進(jìn)展還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)各類臨床癥狀，需要服用的藥物劑量增加，因此RBDQ-HK評(píng)分與左旋多巴等效劑量呈正相關(guān)。但左旋多巴治療PD潛在的弊端也存在爭(zhēng)議，左旋多巴雖然能夠改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀（震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩），但也會(huì)導(dǎo)致姿勢(shì)和步態(tài)穩(wěn)定性的破壞等，這是臨床需要謹(jǐn)慎對(duì)待的一個(gè)問(wèn)題[10]。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，RBD患者更容易出現(xiàn)尿失禁、便秘及性功能障礙等自主神經(jīng)癥狀，可能與RBD發(fā)病受累的區(qū)域（腦橋腳核和藍(lán)斑）與自主神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域重疊有關(guān)，因此PD-RBD患者自主神經(jīng)功能障礙癥狀更加嚴(yán)重。研究表明，RBD患者的藍(lán)斑-藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體與快速動(dòng)眼睡眠有關(guān)，當(dāng)此區(qū)域受損時(shí)將引起心臟自主神經(jīng)功能異常[12]。

有回顧性對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，患有精神疾病特別是抑郁癥的患者RBD的發(fā)病率是正常人的10倍[13]，另有研究亦證實(shí)抑郁癥患者更易發(fā)生RBD，苯二氮卓類藥物同樣可增加RBD的患病率[14]。RBD的發(fā)生與中縫核和藍(lán)斑受損有關(guān)，這就使得RBD與焦慮、抑郁建立了解剖和病理上的聯(lián)系。PD-RBD患者大腦中去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)減少以及5-羥色胺含量降低，因此出現(xiàn)焦慮和抑郁[15]。焦慮和抑郁常導(dǎo)致失眠和早起，而睡眠障礙又會(huì)加重焦慮和抑郁，二者互相促進(jìn)形成了惡性循環(huán)。

本研究為小樣本單中心的調(diào)查研究，可能給研究結(jié)果帶來(lái)一定的偏倚，需要通過(guò)多中心、大樣本的研究以挖掘PD-RBD患者的臨床特點(diǎn)和影響因素，為本病的診治提供更加科學(xué)的依據(jù)。

綜上所述，PD-RBD患者發(fā)病率較高，病程較長(zhǎng)，相比PD-nRBD患者臨床癥狀更加明顯。RBD與病程、運(yùn)動(dòng)癥狀、自主神經(jīng)功能、睡眠質(zhì)量和情緒等因素有關(guān)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，需要及時(shí)干預(yù)各類影響因素，以減輕患者及其家庭的負(fù)擔(dān)。