慢性阻塞性肺疾病合并衰弱的研究進(jìn)展

高璐 秦明照

COPD定義為“一種常見的、可預(yù)防和可治療的疾病，其特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限，這是由于經(jīng)常接觸有害顆粒或氣體而引起的氣道和(或)肺泡異常所致”[1]。COPD是老年病人高發(fā)病率、高死亡率的主要原因。衰弱是生理性多器官功能減退的綜合結(jié)果，是一種可導(dǎo)致跌倒、住院、殘疾、死亡等不良結(jié)局的老年綜合征，也是老年人群面臨的主要風(fēng)險之一[2]。因此，臨床中早期識別和評估COPD病人的衰弱有助于臨床醫(yī)生制定更合理有效的治療方案，改善不良預(yù)后、優(yōu)化醫(yī)療資源配置。基于目前的文獻(xiàn)，本文就衰弱與COPD的發(fā)病情況、相互影響、共同的危險因素及發(fā)病機(jī)制、COPD的衰弱評估工具及干預(yù)措施等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 COPD和衰弱的疾病負(fù)擔(dān)

2018年中國肺部健康研究(China pulmonary health study，CPH)結(jié)果顯示，我國COPD患病率隨年齡增長顯著上升，60～69歲為21.2%，≥70歲高達(dá)35.5%[3]。老年人COPD的診斷往往由于癥狀非典型而延遲；常合并存在多種疾??；COPD急性加重(AECOPD)的頻率高于年輕人，且更容易發(fā)生呼吸衰竭。CPH研究中老年COPD病人嚴(yán)重肺功能受損者(GOLD 3～4級)占9.3%，而在40～59歲COPD病人中這一比例為6.2%[3]。全球疾病負(fù)擔(dān)(global burden of disease，GBD)中國數(shù)據(jù)顯示，2017年我國COPD病死率為68/10萬，造成的死亡人數(shù)為94.5萬人，位于死亡原因的第3位；在老年人群疾病負(fù)擔(dān)最重的前15個疾病中COPD位于第3位，僅次于缺血性心臟病和腦卒中[4]。由于持續(xù)暴露于相關(guān)危險因素和人口老齡化，預(yù)計在未來幾十年內(nèi)，COPD的發(fā)病率和死亡率不斷上升。

衰弱被認(rèn)為是衰老的一種常見后遺癥，然而，它與衰老和殘疾不同，高達(dá)75%>85歲的人并不衰弱。但是，一旦出現(xiàn)衰弱，它使病人易受不良健康結(jié)果的影響，如失能、依賴、跌倒、需要長期護(hù)理和死亡率提高[5]。衰弱常與慢性病并存，患有慢性病的老年人中有一半以上存在衰弱[6]，但大多數(shù)醫(yī)生通常關(guān)注的是特定的疾病，如糖尿病、心力衰竭和COPD，而不是對衰弱的早期診斷和干預(yù)，這可能導(dǎo)致老年人出現(xiàn)意外的不良后果。

2 COPD合并衰弱的發(fā)病情況

Lahousse等[7]報道，與非COPD的參與者相比，患有COPD的參與者衰弱患病率顯著增高；經(jīng)過年齡、性別、吸煙、應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物和其他混雜因素的調(diào)整，COPD病人的衰弱患病率增加了2倍以上(OR=2.2，95%CI:1.34～3.54，P=0.002)。最近的一項Meta分析顯示，根據(jù)評估方法和人群的異質(zhì)性，COPD病人衰弱的患病率在9%～64%[8]。然而，在大多數(shù)研究中，衰弱的患病率在9%～28%。衰弱前期的患病率為48%～64%。國內(nèi)尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查,有學(xué)者報道COPD病人衰弱患病率為30.8%，衰弱前期患病率為35.5%[9]。衰弱與COPD嚴(yán)重程度亦相關(guān)，根據(jù)Fried標(biāo)準(zhǔn)，COPD病人的衰弱程度隨著COPD全球倡議(GOLD)評分的增高而增加[10]。

3 COPD與衰弱的相互影響

衰弱與COPD的縱向研究提示，衰弱是COPD病人不良預(yù)后的預(yù)測因素，與COPD病人再入院率、失能和死亡率等緊密相關(guān)。在用Edmonton衰弱量表評估的COPD病人中，嚴(yán)重衰弱病人比非衰弱病人更有可能在90 d內(nèi)再次入院，衰弱是AECOPD病人住院90 d內(nèi)再入院的獨立預(yù)測因素[11]。Galizia等[12]的一項長達(dá)12年隨訪研究證實，隨著衰弱程度增加,非COPD病人病死率從41.7%上升到75.1%，而COPD病人病死率從54.3%上升到97.0%，臨床衰弱評分可預(yù)測COPD病人的病死率。而衰弱與COPD之間的關(guān)系是雙向的，一項研究分析了呼吸功能障礙與衰弱或衰弱前期進(jìn)展之間的關(guān)系，在調(diào)整后的模型中，與基線時肺功能正常的參與者相比，有呼吸功能障礙的病人在3年的隨訪中出現(xiàn)衰弱的概率顯著增加了58%[13]；而那些基線時衰弱的病人發(fā)生呼吸功能障礙的可能性也增加。另一項研究表明，在健康的女性中，COPD與從健康狀態(tài)快速過渡到衰弱前期或衰弱狀態(tài)密切相關(guān)[14]。

4 COPD與衰弱的共同危險因素和病理生理機(jī)制

COPD和衰弱有一些共同的危險因素。高齡、吸煙、呼吸道感染、職業(yè)性粉塵、空氣污染、營養(yǎng)不良都會導(dǎo)致呼吸障礙。反之，呼吸系統(tǒng)損害會增加不良后果的風(fēng)險。除了呼吸道癥狀外，COPD病人的肺外表現(xiàn)與衰弱癥狀非常相似，如疲勞、體質(zhì)量減輕、體力活動減少、肌無力和骨質(zhì)疏松。社會經(jīng)濟(jì)地位亦是衰弱和COPD的共同背景。一項研究表明，衰弱的概率與社區(qū)的種族組成和經(jīng)濟(jì)環(huán)境有關(guān)，這表明高社會參與度可以防止身體衰弱[15]。此外，眾所周知，在社會經(jīng)濟(jì)地位低、社會支持率低的地區(qū)，COPD患病率較高[16]。

COPD和衰弱的頻繁共存暗示它們之間存在共同的病理生理機(jī)制：(1)慢性炎癥：炎癥在COPD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，與身體功能差、病情加重和死亡相關(guān)[17]。而慢性炎癥亦被認(rèn)為是導(dǎo)致衰弱的主要病理生理學(xué)變化之一。在橫截面研究和前瞻性研究中都一致發(fā)現(xiàn)IL-6、CRP、TNF-α和受體與衰弱相關(guān)[18]。(2)肌少癥：研究發(fā)現(xiàn)，COPD病人在生化、細(xì)胞和結(jié)構(gòu)水平上表現(xiàn)出骨骼肌功能障礙[19-20]。相關(guān)機(jī)制：炎癥導(dǎo)致肌肉氧化損傷；高碳酸血癥通過激活泛素E3連接酶和人肌萎縮蛋白Fbox-1導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解代謝增加；肌肉生長抑制素抑制肌肉生長；氧化損傷可導(dǎo)致肌聯(lián)蛋白功能下降[21-23]。所有這些變化導(dǎo)致肌肉Ⅰ類纖維相對減少，改變肌肉的質(zhì)量和結(jié)構(gòu)[24]。隨著COPD的嚴(yán)重程度增加，病人將會出現(xiàn)肌力下降、活動能力受損、肌少癥，最終導(dǎo)致衰弱。(3)內(nèi)分泌功能障礙：衰弱被發(fā)現(xiàn)與內(nèi)分泌失調(diào)相關(guān)，證據(jù)表明下丘腦-垂體軸通過糖皮質(zhì)激素分泌、胰島素樣生長因子信號傳導(dǎo)和雄激素生成的異常調(diào)節(jié)在衰弱發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。維生素D和胰島素抵抗在衰弱的發(fā)病機(jī)制中可能起作用[25]。COPD通過低氧血癥、高碳酸血癥、全身炎癥和糖皮質(zhì)激素的使用影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能；反過來，內(nèi)分泌功能的改變可能會進(jìn)一步加重COPD的臨床表現(xiàn)。

5 COPD病人的衰弱評估工具

衰弱篩查可作為一種評估預(yù)后工具，有助于進(jìn)行風(fēng)險分層和治療決策，這對于區(qū)分哪些病人將從治療中獲益，哪些病人可能從干預(yù)措施和肺康復(fù)中得不到任何益處，甚至經(jīng)歷不利后果，具有重要意義[26]。越來越多的證據(jù)支持使用衰弱評估來預(yù)測COPD病人的臨床結(jié)果。目前國內(nèi)外研究對衰弱評估的相關(guān)量表較多,常用于臨床和研究的COPD病人衰弱評估的量表有Fried衰弱表型(FFP)、FRAIL量表、衰弱指數(shù)量表(FI)、Tilburg衰弱評估量表(TFI)、Kihon檢查列表(KCL)、骨質(zhì)疏松性骨折研究中提出的SOF指數(shù)、心血管健康研究衰弱評分(CHS)和Edmonton衰弱量表(EFS)等。但目前部分量表未進(jìn)行漢化,具體條目沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，采用的篩查工具及調(diào)查地點不同，相關(guān)研究結(jié)果存在差異。FFP是目前應(yīng)用最廣泛的衰弱評估工具。然而，在AECOPD的情況下，它尚不能很好預(yù)測ICU病人的預(yù)后。Bernabeu等[11]報道EFS可預(yù)測因AECOPD住院的病人再入院的風(fēng)險。日本學(xué)者評估了KCL、SOF和日本版CHS 3種衰弱模型和一種肌少癥模型與門診COPD病人各種指標(biāo)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)雖然所有研究模型都有用，但KCL最適合評估COPD病人的衰弱狀態(tài)[27]。

6 COPD病人合并衰弱的干預(yù)策略

肺康復(fù)是COPD的基礎(chǔ)治療之一。美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會將其定義為“一種基于徹底的病人評估的綜合干預(yù)措施，隨后進(jìn)行病人量身定制的治療，包括但不限于運動訓(xùn)練、教育和行為改變。肺康復(fù)訓(xùn)練內(nèi)容包括呼吸訓(xùn)練、排痰訓(xùn)練和運動訓(xùn)練等方面，其中運動訓(xùn)練是肺康復(fù)的基石[28]。肺康復(fù)可提高步行耐力、力量，功能獨立性、健康狀況和減少再次入院的風(fēng)險[29]。許多COPD病人骨骼肌質(zhì)量下降，而有監(jiān)督的個性化運動改善了衰弱和衰弱前期老年人的肌肉質(zhì)量、力量、活動性和平衡性[30]，而COPD的功能改善與此相似。肺康復(fù)還具有全身抗炎作用，有氧運動有效地降低促炎細(xì)胞因子水平[31]。衰弱老人和COPD病人的抑郁和焦慮發(fā)生率都很高，運動對情緒有積極的影響作用[32]。Attwell等[33]研究證實，具有衰弱和肌少癥標(biāo)志物的COPD老年病人可以從肺康復(fù)中獲益，其衰弱指數(shù)在很大程度上得到改善。

衰弱、肌少癥和營養(yǎng)不良在肺部疾病病人中很常見。營養(yǎng)干預(yù)可能適用于營養(yǎng)缺乏和體質(zhì)量減輕的衰弱病人，然而，針對衰弱的COPD病人進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)是否有效尚有爭議。一項Meta分析顯示，持續(xù)的營養(yǎng)補(bǔ)充對COPD穩(wěn)定期病人的肺功能、呼吸肌力和功能性運動能力無顯著影響[34]。而一項針對營養(yǎng)補(bǔ)充劑是否能提高低肌肉質(zhì)量COPD病人的運動訓(xùn)練效果的研究顯示，與安慰劑相比，特殊營養(yǎng)補(bǔ)充劑對營養(yǎng)狀況、吸氣肌力和體力活動有額外影響[35]。

維生素D缺乏在COPD病人中非常普遍，并且與FEV1和FVC下降相關(guān)。維生素D的非鈣化作用與COPD的關(guān)系可以概括為增加抗菌肽的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和氣道重塑，而且將血液中維生素D水平提高到所需范圍內(nèi)，對骨骼和肌肉發(fā)揮有益的作用，可以改善衰弱[36]。

7 總結(jié)

衰弱是COPD惡化和進(jìn)展的獨立危險因素，COPD病人更容易衰弱。衰弱和COPD相互影響，但衰弱和呼吸障礙都可以被調(diào)節(jié)和治療，當(dāng)其中一個得到治療和(或)預(yù)防時，另一個可能會得到改善。因此，早期識別衰弱的COPD病人具有重要意義。目前，我國有關(guān)COPD合并衰弱的研究較少，今后的研究工作，我們不僅要根據(jù)具體情況選擇適用的衰弱評估工具，還應(yīng)注重年齡、營養(yǎng)狀況、肺功能等客觀指標(biāo)，從而提高篩查和識別處于不同衰弱階段的COPD病人的有效性。早期有效的、個體化的干預(yù)措施可以預(yù)防或延緩功能惡化、住院、殘疾和死亡等不良預(yù)后，優(yōu)化醫(yī)療資源配置。