中樞性睡眠呼吸暫停與心房纖顫、心力衰竭的研究進(jìn)展

朱祎娜 張希龍 陳仁杰 馮旰珠 翁曉芹 王文晶

國際睡眠疾病分類第三版(ICSD-3)是診斷睡眠疾病的重要參考指南，將睡眠相關(guān)呼吸障礙(sleep-related breathing disorders，SRBD)分為阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea，CSA)、睡眠相關(guān)低通氣和睡眠相關(guān)低氧血癥。由于CSA的發(fā)病率明顯低于OSA，只占所有SRBD的10%以下，因而受到的關(guān)注較少。CSA是由于呼吸驅(qū)動力不足所致的通氣功能障礙，表現(xiàn)為夜間反復(fù)出現(xiàn)的呼吸減弱或停止，口鼻氣流和胸腹運動同時消失。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括睡眠期間呼吸暫停、睡眠片段化、白天嗜睡等癥狀或具有特征性基礎(chǔ)疾病史；其多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中樞型呼吸睡眠暫停/低通氣時間≥5次/h；中樞型呼吸睡眠暫停和低通氣事件占所有呼吸暫停低通氣事件的≥50%[1]。CSA可分為以下幾類：潮式呼吸(Cheyne-Stokes respiration，CSR)；疾病所致中樞性呼吸暫停不伴潮式呼吸(CSA due to a medical disorder without Cheyne-Stokes respiration)；高原型周期性呼吸(periodic breathing，PB)；藥物或物質(zhì)致CSA(CSA due to medication or substance)；原發(fā)型CSA(primary central sleep apnea，ICSA)、嬰兒原發(fā)型CSA(primary CSA of infancy)、早產(chǎn)兒原發(fā)型CSA(primary CSA of prematurity)和治療相關(guān)性CSA(treatment-emergent CSA)。

心房纖顫(atrial fibrillation，AF)是臨床上常見的心律失常[2]。截至2017年，全球有3757萬例AF病人，新發(fā)AF 305萬，28.7萬病人因AF死亡[3]。AF的發(fā)生與年齡相關(guān)，尤其是65歲以上者，40～50歲人群AF發(fā)病率不足0.5%，而80歲以上人群達(dá)5%～15%[4]。AF不僅增加栓塞的發(fā)生率，而且與心力衰竭(heart failure，HF)、心臟瓣膜病、高血壓、腦卒中等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。AF明顯降低病人的生活質(zhì)量，增加致殘率和致死率，增加醫(yī)療費用。

HF是臨床常見的綜合征。AF與HF共存，是HF最常見的心律失常之一，兩者互為因果相互影響，是復(fù)雜疑難的臨床問題及嚴(yán)重威脅國民健康的重大公共衛(wèi)生問題之一。臨床數(shù)據(jù)顯示，60 歲以上人群HF危險為30%，AF危險為 35%[5]。國外研究顯示，心功能Ⅰ級AF發(fā)病率約為 4%～5%，Ⅱ～Ⅲ級約為 10%～26%，Ⅲ～Ⅵ級約為20%～29%，而心功能Ⅳ級病人AF發(fā)病率則高達(dá) 50%[6]。HF合并AF明顯加重了機(jī)體血流動力學(xué)障礙，可使原有竇性心律的心排血量降低 30%，是頑固性HF及終末期HF的常見表現(xiàn)，可增加不良事件的發(fā)生率和死亡率[7]。

CSA在AF及HF的病人中常見，且多表現(xiàn)為CSR。除了AF和HF，老年人群易患多種慢性疾病，如腦血管疾病、神經(jīng)肌肉疾病及呼吸肌疲勞等，故CSR在老年人群中的發(fā)病率更高。HF伴CSA的病人盡管夜間有頻繁的微覺醒，但只有很少一部分病人有打鼾及日間嗜睡的表現(xiàn)，故臨床醫(yī)師常常會忽視此合并問題。本文旨在介紹CSA與AF、CHF的關(guān)系，發(fā)病機(jī)制及治療的最新研究進(jìn)展。

1 CSA與AF、HF的關(guān)系

早在1988年，Javaheri等在HF合并呼吸暫停的病人中發(fā)現(xiàn)AF的發(fā)病率增高[8]。而后的幾項研究也證實了CSA病人的AF發(fā)生率增加。一項睡眠心臟健康研究發(fā)現(xiàn)，CSA可使AF發(fā)生風(fēng)險翻倍，且被證明為AF的獨立危險因素。在對CHF病人進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，CSA的危險因素為男性、AF、老齡 (>60歲)、低PaCO2(清醒時PaCO2<38 mmHg)，可見AF是CSA的易患因素之一[9]。蘇士成等[10]也發(fā)現(xiàn)，合并AF的HF病人睡眠呼吸障礙(SDB)發(fā)生率顯著高于單純HF組，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)更高，日間嗜睡更重。單純HF組以 OSA 為主 (13.3%)，而在合并AF的HF病人中，睡眠呼吸暫停以CSA為主 (30.0%)。目前對于心功能正常 (LVEF>45%)的AF病人CSR發(fā)生狀況的研究相對較少。有報道顯示，150例左心室收縮功能正常的AF病人，CSR的發(fā)生率為31%，OSA為43%；存在CSR者的SDB更嚴(yán)重、AHI更高、CO2水平更低[11]。Harmon等[8]對465例AF病人進(jìn)行PSG檢查，結(jié)果表明盡管在AF病人中CSA(患病率為8.4%)不如OSA(患病率為53.3%)常見，但AF與CSA獨立相關(guān)。在HF病人中，CSR的發(fā)病率高達(dá)40%～50%[12]。56例CSA與32例非CSA的HF病人隨訪4.2年的比較研究表明，在控制了24個變量后，CSA與死亡率升高獨立相關(guān)[13]。在HF病人中，CSA也是再次住院的獨立預(yù)測因子。在一項前瞻性觀察性研究中，對平均LVEF為22%的病人在調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)量、血壓、冠狀動脈疾病、Hb、血清鈉、肌酐濃度、糖尿病后，合并CSA的病人比不合并CSA的病人6個月的心源性再入院率高1.5倍[14]。在永久性AF并植入起搏器的病人中，因同時伴有高比例的HF及LVEF下降，CSA的發(fā)生率高達(dá)79%[15]。

2 發(fā)病機(jī)制

CSA和AF、HF具有相似的危險因素，如年齡、男性、肥胖、高血壓、冠狀動脈疾病等。CSA和AF、HF互為因果，其機(jī)制錯綜復(fù)雜，下面將從CSA致AF、HF，及AF、HF致CSA兩方面進(jìn)行介紹。

2.1 CSA致AF、HF

2.1.1 間歇缺氧(Intermittent hypoxia，IH):有研究發(fā)現(xiàn)，夜間低氧是AF發(fā)生的獨立危險因素[16]。動物實驗表明，IH可以引起肺靜脈的爆發(fā)放電誘發(fā)AF[17]。IH可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)直接誘發(fā)AF，也可通過引起心房重構(gòu)心房纖維化誘發(fā)AF。IH使得交感神經(jīng)興奮性增高、兒茶酚胺水平激增，縮短心房不應(yīng)期和降低AF閾值來增加AF的風(fēng)險，使病人出現(xiàn)局灶性AF[18]。交感神經(jīng)興奮還可加重心房纖維化，及誘發(fā)心房細(xì)胞產(chǎn)生動作電位，觸發(fā)異位搏動，產(chǎn)生AF。Savalan等[19]發(fā)現(xiàn),與IH最相關(guān)的細(xì)胞因子缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)也主要通過結(jié)構(gòu)重塑(例如纖維化)參與AF的發(fā)生和維持。缺氧還可使血管收縮，肺動脈壓增高，增加心臟后負(fù)荷，導(dǎo)致心肌耗氧量增加，進(jìn)而加重心肌細(xì)胞損傷及心肌重構(gòu)，影響心臟功能進(jìn)而發(fā)生HF[20]。

2.1.2 PaCO2水平波動：根據(jù)PaCO2水平，將CSA分為2種類型：(1)高碳酸血癥型，其PaCO2水平高于正常值；(2)低碳酸血癥型，其PaCO2水平低于正常值。睡眠開始時，CSA病人的呼吸驅(qū)動受到抑制，引起通氣不足，PaO2水平下降，PaCO2水平升高。之后CSA病人的化學(xué)感受器的敏感性增加及循環(huán)延遲，誘發(fā)過度通氣，導(dǎo)致PaCO2水平降低[21]。過度通氣引起的低碳酸血癥與較短的有效不應(yīng)期有關(guān)，但與傳導(dǎo)時間無關(guān)，從而使更多的病人出現(xiàn)AF[15]。而反復(fù)微覺醒可導(dǎo)致呼吸中樞驅(qū)動突然增加，迫使PaCO2水平進(jìn)一步下降。PaCO2水平和化學(xué)感受器敏感性的變化，可引起自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂及心臟電重塑而誘發(fā)AF。呼吸暫停事件后的AF發(fā)作可能源于短暫性心動過速引起的左室收縮和舒張功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致心輸出量降低和肺動脈壓增高，這些變化也會導(dǎo)致通氣不穩(wěn)定[22]。

2.1.3 心臟重塑：CSA病人的心房機(jī)械和電生理特性改變可導(dǎo)致左房儲器、管道和泵收縮功能降低，此現(xiàn)象最初是在伴左室射血分?jǐn)?shù)降低心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF)的CSA病人身上觀察到的。如前所述，PaCO2水平的波動和反復(fù)微覺醒被認(rèn)為是電和結(jié)構(gòu)重塑的危險因素。CSA病人血漿、尿中去甲腎上腺素和腎上腺素濃度的升高與左室功能障礙有關(guān)[23]。Kuetting等[24]發(fā)現(xiàn)部分夜間睡眠剝奪和夜間微覺醒與兒茶酚胺水平的顯著升高有關(guān)。隨后，交感腎上腺素能活性增強，通過改變暫時性血液動力學(xué)、血管收縮和血栓形成前過程，可能進(jìn)一步導(dǎo)致斑塊破裂、血栓形成和左室收縮功能障礙[25]。

2.1.4 氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)體液的激活：盡管對確切的病理生理機(jī)制了解甚少，但與OSA相似，CSA表現(xiàn)為通氣停止，導(dǎo)致間歇缺氧和睡眠剝奪。Zhao等[26]發(fā)現(xiàn)炎癥指標(biāo)CRP水平與AF之間存在顯著相關(guān)性。氧化應(yīng)激與心臟的結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)促使AF及HF的發(fā)生[18]。 此外，還有其他機(jī)制可能有助于CSA的負(fù)面預(yù)后影響，例如神經(jīng)體液激活[16]。氧化應(yīng)激可能驅(qū)動交感神經(jīng)系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)參與病人的心肌纖維化、HF、心肌損傷和心肌病。血管緊張素Ⅱ可刺激膠原蛋白的合成，并通過促絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)對組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。最終，MAPK的激活和過多的膠原蛋白沉積可能會導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑從而促進(jìn)心律失常[27]。

2.2 AF、HF致CSA

2.2.1 環(huán)路增益: HF病人的LVEF、心搏量減小，血流速度減慢，動脈循環(huán)時間延長會使得PaO2和PaCO2變化的信息從肺毛細(xì)血管到化學(xué)感受器的時間延遲。單位時間內(nèi)流經(jīng)化學(xué)感受器的血量減少，外周化學(xué)感受器所產(chǎn)生的傳入沖動及其后由呼吸中樞產(chǎn)生的傳出沖動也相應(yīng)延遲，結(jié)果呼吸暫停不能即時糾正而繼續(xù)存在，而一旦傳出信號使呼吸加深加快，血氣恢復(fù)正常，該變化又難以即時反饋到呼吸中樞，故高通氣繼續(xù)存在數(shù)個呼吸周期，致PaCO2水平降低。如果這種反應(yīng)導(dǎo)致PaCO2低于恢復(fù)正常呼吸所需的水平，該系統(tǒng)將變得不穩(wěn)定，并將在通氣不足和過度通氣之間振蕩，可能會將負(fù)反饋轉(zhuǎn)化為正反饋系統(tǒng)，從而導(dǎo)致呼吸中樞的不穩(wěn)定性[28]。

2.2.2 化學(xué)感受器敏感性增加: AF和HF、肺淤血可導(dǎo)致PaO2、PaCO2水平下降，直接引起化學(xué)感受器敏感性增加。交感神經(jīng)過度激活能通過增加外周血管阻力和心輸出量、激活RAAS導(dǎo)致化學(xué)感受器敏感性增加[29]。此外，仰臥位靜脈回流的增加可能會增加肺毛細(xì)血管壓，較高的肺毛細(xì)血管壓力增加了化學(xué)感受器的敏感性，減少CO2儲備，進(jìn)一步啟動CSA[29]。

此外，HF病人夜間睡眠臥位時蓄積在下身側(cè)的部分體液轉(zhuǎn)移至上身側(cè)，加重呼吸道水腫，同時HF時頸靜脈回流受阻、組織淤血，導(dǎo)致咽周水腫，兩者均造成呼吸道部分或完全阻塞誘發(fā) OSA[30]。

3 治療

目前對于AF的內(nèi)科治療主要包括藥物及射頻消融治療。研究數(shù)據(jù)表明，經(jīng)射頻消融治療后的AF病人，合并OSA的AF復(fù)發(fā)率顯著高于未合并OSA者。同樣，在電復(fù)律治療成功的AF病人，合并OSA者的復(fù)發(fā)率高于未合并OSA者[31]。此外，合并重度OSA的AF病人對抗心律失常藥物的療效更差[32]。遺憾的是在CSA中缺乏相應(yīng)的研究。對于CSA合并AF、HF的病人，一方面，控制HF、治療原發(fā)病等至關(guān)重要，去除各種危險因素如糖尿病、高血脂、高血壓、腦卒中等可降低發(fā)生CSA的風(fēng)險；另一方面，需積極治療CSA。對 CSA的治療包括夜間氧療、持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)、自適應(yīng)伺服通氣(ASV)、雙氣道正壓通氣(bilevel positive airway pressure，BiPAP)、藥物治療、膈神經(jīng)刺激等。

3.1 夜間氧療 睡眠中出現(xiàn)低氧血癥且伴過度通氣的CSA病人可通過補充氧氣預(yù)防過度通氣。在心血管疾病常合并的CSA類型即CSR中觀察到，夜間低流量氧療可以穩(wěn)定呼吸中樞，減少CSR的發(fā)生概率。Tamisier等[33]觀察了HF病人，經(jīng)氧療后其AHI、睡眠結(jié)構(gòu)、心功能均有所改善。可見，氧療有一定的治療效果，但尚不能完全去除CSA。

3.2 CPAP 對于一些有癥狀的過度通氣型的CSA病人來說，CPAP是首選治療。咽部狹窄可導(dǎo)致更大的氣道負(fù)壓，觸發(fā)呼吸暫停和低碳酸血癥，CPAP可通過改善咽部狹窄來降低CSA的頻率[34]。CPAP治療可改善因反復(fù)微覺醒和PaCO2水平波動而引起的交感神經(jīng)過度興奮和RAAS水平升高。此外，有證據(jù)表明CPAP治療能降低血漿去甲腎上腺素水平和24 h尿兒茶酚胺的排泄，與交感神經(jīng)活性降低是一致的[35]。最終可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)與SDB相關(guān)的AF。在CSR病人中，CPAP治療可以改善心臟功能，但不會降低病人的死亡率。加拿大的一項前瞻性試驗對HF合并CSA病人CPAP的療效進(jìn)行評價，結(jié)果提示了CPAP可改善夜間氧合，降低去甲腎上腺素水平，改善心臟收縮功能、運動耐量和6 min步行試驗結(jié)果。然而，病人的平均AHI仍為19次/h，且在發(fā)病率或死亡率上未見改善[36]。在一項回顧性分析中，早期接受CPAP治療的HF病人可降低AHI至15次/h以下，且LVEF和未行心臟移植病人的生存率有所改善[37]。

3.3 ASV

3.3.1 對于LVEF>45%的病人：ASV是一種氣道正壓通氣形式，其適用于高通氣相關(guān)的CSA和具有一定射血分?jǐn)?shù)值的HF病人。ASV基于睡眠中呼吸暫停的檢測，伺服控制吸氣壓向呼氣壓的轉(zhuǎn)換。一些研究表明，ASV可以通過降低每小時30個事件來改善AHI，從而改善睡眠中斷相關(guān)癥狀、LVEF、運動耐量和植入心臟復(fù)律裝置病人的心律失常事件[38]。Piccini等[39]研究顯示，與單獨的藥物治療相比，ASV與藥物治療相結(jié)合可減少AF、室性心動過速和室顫的發(fā)生。

3.3.2 對于LVEF≤45%的病人：需要進(jìn)一步的研究來更好地管理對CPAP不耐受的CSA和HFrEF病人。盡管病人的LVEF有所改善，AHI也趨于正?；捎谛脑葱运劳雎试黾?，不建議LVEF≤45%合并CSA的病人使用ASV[40]。Cowie等[41]研究了ASV對HFrEF和CSA病人的影響，發(fā)現(xiàn)盡管使用ASV對SDB有效，但病人的全因死亡率和心源性死亡率增加。作者假設(shè)CSA可能是HF病人的一種補償機(jī)制，減少ASV的補償性適應(yīng)性反應(yīng)可能導(dǎo)致HF病人的不良結(jié)果。Kolb等[38]讓NYHA心功能在Ⅱ～Ⅲ級的病人接受ASV治療，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善病人的生活質(zhì)量。上述兩研究不同之處可能在于伺服通氣的設(shè)置上。Kolb等保持氣道壓力低于默認(rèn)水平，而Cowie等增加吸氣和呼氣壓力以抑制睡眠呼吸暫停。氣道壓力的增加可能降低心輸出量，引起反射性交感神經(jīng)過度活化，進(jìn)而導(dǎo)致不良事件發(fā)生，出現(xiàn)Cowie等觀察到的不良結(jié)果。

3.4 BiPAP BiPAP是對單純氧療和CPAP無反應(yīng)的高碳酸血癥CSA病人的一種替代治療。他旨在通過吸氣和呼氣壓差來增加潮氣量改善通氣，使AHI降至正常。除了加強自主呼吸外，在管理CSA時還需要備用呼吸頻率，因為潮氣量的增加會導(dǎo)致高通氣、低碳酸血癥和CSA惡化[40]。

3.5 藥物治療 AF、HF和CSA病人可能合并其他心血管疾患，比如高血壓、冠心病等，對基礎(chǔ)疾病應(yīng)根據(jù)指南予以相應(yīng)治療。對于不能耐受或不能從氣道正壓通氣或氧療中獲益的病人，服用呼吸刺激藥物可能有益，如乙酰唑胺或茶堿。

3.5.1 乙酰唑胺：乙酰唑胺可通過引發(fā)輕度代謝性酸中毒來刺激呼吸，降低CSA的頻率。研究發(fā)現(xiàn)，過度通氣相關(guān)的CSA病人使用乙酰唑胺，可降低其AHI，同時改善睡眠質(zhì)量和日間疲勞[42]。

3.5.2 茶堿：茶堿是另一種呼吸刺激藥物，在對CSA-CSR病人的研究中，茶堿可以減少夜間睡眠時中樞性呼吸暫停和低通氣發(fā)作的次數(shù)以及血氧飽和度降低的持續(xù)時間。其他類型的高通氣相關(guān)性CSA病人尚未有使用茶堿的評估。尚缺乏對于低通氣相關(guān)的CSA病人進(jìn)行茶堿和乙酰唑胺的研究[43]。

3.6 膈神經(jīng)刺激(phrenic nerve stimulation，PNS) PNS是FDA批準(zhǔn)的一種新的CSA治療方法，其使用經(jīng)靜脈膈神經(jīng)刺激，通過收縮隔膜和穩(wěn)定氣體交換來恢復(fù)正常的呼吸模式。此治療裝置(Mespicardia Inc, Minnetonka, MN, USA)是一個可完全植入的裝置，在中樞性呼吸暫停期間可導(dǎo)致雙側(cè)膈膜激活。Jagielski等[44]評估了接受夜間PNS治療的CSA病人。結(jié)果顯示，12個月后其AHI、睡眠參數(shù)和生活質(zhì)量均持續(xù)改善。目前，PNS正用于有癥狀的或不耐受CPAP或其他治療的CSA病人。Augostini等[45]除了證明了PNS的安全性之外，還觀察到在PNS治療后，AF病人的睡眠和生活質(zhì)量都有所改善。通過直接刺激膈神經(jīng)，可改善心臟癥狀，降低交感神經(jīng)興奮性，并且病人反饋可以實現(xiàn)一個更自然的呼吸模式。

總之，本文簡介了CSA與AF、HF的相關(guān)性、機(jī)制以及治療方法，因其病因及病理生理機(jī)制錯綜復(fù)雜，我們對其認(rèn)識尚不足，有待深入探討和研究。且臨床病人往往更為復(fù)雜，可出現(xiàn)多種疾病共患、CSA與OSA共存等情況，需要根據(jù)病人情況調(diào)整治療方案。