紅曲的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

蔣沅岐，董玉潔，周福軍，陳金鵬，周鈺通，田成旺*，陳常青*

紅曲的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

蔣沅岐1，董玉潔1，周福軍2, 3, 4，陳金鵬2, 3, 4，周鈺通2, 3, 4，田成旺2, 3, 4*，陳常青2, 3, 4*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2. 天津藥物研究院，天津 300462 3. 天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462 4. 釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

紅曲為大米接種紅曲菌發(fā)酵而成，能產(chǎn)生莫納可林類、甾醇類、紅曲色素等多種代謝產(chǎn)物，具有調(diào)脂、抗腫瘤、抗氧化、抗糖尿病等生物活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品添加劑、發(fā)酵食品、生物催化等領(lǐng)域。主要綜述了國內(nèi)外紅曲的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，以期為紅曲進(jìn)一步的應(yīng)用與開發(fā)提供參考。

紅曲；莫納可林K；麥角甾醇；豆甾醇；紅曲色素；調(diào)脂；抗腫瘤；抗氧化

紅曲菌spp.隸屬真菌門子囊菌亞門不整囊菌綱散囊菌目紅曲科紅曲屬，以菌絲體及孢子入藥，菌株大致可分為3種：安卡紅曲霉sp.、叢毛紅曲霉Sato及紫色紅曲霉Went。其培養(yǎng)物大多呈現(xiàn)紫紅色，古代稱丹曲，又稱紅曲，主要以大米為原料，接種紅曲菌發(fā)酵而成。紅曲在我國的使用歷史已有1000余年之久，廣泛用于中藥、釀酒、食品著色等方面。紅曲味甘，性溫，歸肝、脾、胃、大腸經(jīng)，具有消食和胃、活血止痛、健脾燥胃之功效?，F(xiàn)代研究表明，其含有的他汀類、脂肪酸、甾醇、色素等成分具有調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等藥理作用。20世紀(jì)70年代，日本學(xué)者從紅曲中分離篩選出了具有調(diào)節(jié)血脂作用的生理活性物質(zhì)莫納可林K，掀起了對(duì)紅曲研究的熱潮，至今已取得了斐然成果。本文主要對(duì)紅曲的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)成分

1.1 莫納可林類

1976年，Endo等[1]首次從桔青霉菌的培養(yǎng)液中分離出了其代謝產(chǎn)物ML-236A（1）、ML-236B（2）和ML-236C（3），并且提出以上代謝產(chǎn)物為新型膽固醇生成抑制劑，其中ML-236B的抑制作用最強(qiáng)。1979年，Endo[2]又從紅曲菌培養(yǎng)液中提取出1種特異性更強(qiáng)的物質(zhì)，并將其命名為莫納可林K（4）。1980年，美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)了與莫納可林K具有相似結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，并將其命名為洛伐他汀。1987年，洛伐他汀在美國上市，成為首個(gè)上市的調(diào)脂藥，其能夠顯著降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平，是他汀類調(diào)脂的代表藥。近年來，洛伐他汀的抗腫瘤作用也成為了研究的熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)肺癌、胃癌、鼻咽癌、宮頸癌等多種常見惡性腫瘤都有明顯的抑制作用。

在紅曲霉的發(fā)酵產(chǎn)物中，莫納可林K以開環(huán)的酸型和閉環(huán)的內(nèi)酯型2種形態(tài)存在。一般情況下，內(nèi)酯型莫納可林K比酸型的穩(wěn)定性高，在酸性環(huán)境下，莫納可林K會(huì)由酸型轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)酯型。莫納可林K在水溶液中的飽和質(zhì)量濃度可達(dá)553.6 mg/mL，且以酸型莫納可林K為主，內(nèi)酯型莫納可林K在水中溶解性較差，易生成結(jié)晶或沉淀。加熱會(huì)導(dǎo)致莫納可林K降解，并且酸型和內(nèi)酯型莫納可林K的降解作用相差不大；光照可促進(jìn)莫納可林K的分解[3]。酸型莫納可林K的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA）還原酶最相似，在體內(nèi)與其產(chǎn)生競爭性抑制作用，能有效抑制膽固醇合成；而內(nèi)酯型莫納可林K則需要人體內(nèi)羥基酯酶的參與才能抑制膽固醇合成，不同個(gè)體之間存在差異，產(chǎn)生羥基酯酶的能力不同，所以酸型莫納可林K對(duì)人體的作用效果優(yōu)于內(nèi)酯型莫納可林K，有文獻(xiàn)指出，開環(huán)結(jié)構(gòu)莫納可林K的功效是閉環(huán)結(jié)構(gòu)的2倍，且閉環(huán)莫納可林K會(huì)造成人體肝、腎負(fù)擔(dān)加重[4-5]。

近年來，隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)紅曲中還有更多莫納可林類化合物。目前，共從紅曲中分離得到了39個(gè)莫納可林類化合物，見表1和圖1。其中化合物11和12為非對(duì)映異構(gòu)體，其立體結(jié)構(gòu)有待于進(jìn)一步研究。

表1 紅曲中的莫納可林類化合物

圖1 紅曲中莫納可林類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.2 甾醇類

麥角甾醇（40）又稱麥角固醇，是紅曲發(fā)酵過程中產(chǎn)生的主要維生素類化合物，也是微生物細(xì)胞膜的主要成分之一[17]。麥角甾醇為維生素D2的前體物質(zhì)之一，經(jīng)紫外線照射發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化生成維生素D2，參與人體內(nèi)鈣和磷的代謝，并影響細(xì)胞增殖分化。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D2還和癌癥、骨質(zhì)疏松癥、自發(fā)性免疫疾病、心血管疾病等多種疾病有關(guān)[18]。麥角甾醇可顯著降低糖尿病腎病模型小鼠的血糖水平，為麥角甾醇用于糖尿病腎病的臨床治療提供了理論依據(jù)[19]。

豆甾醇（41）又稱豆固醇，是一種植物甾醇，廣泛存在于多種植物種子中。2012年，葛鋒等[20]首次從紅曲中分離得到了豆甾醇。研究表明，豆甾醇具有多種藥理活性如抗腫瘤、抗氧化、抗炎等[21]。豆甾醇還是天然的免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的潛在有害的先天性免疫反應(yīng)有抑制作用[22]，可通過減少氧化應(yīng)激和炎癥來保護(hù)大腦免受腦缺血/再灌注的損害[23]。豆甾醇有多方面的藥理作用，且其通過多途徑、多靶點(diǎn)作用于機(jī)體。豆甾醇的藥理活性研究還處于初級(jí)階段，其抗炎和抗腫瘤的作用機(jī)制及完整的信號(hào)通路模型還有待于進(jìn)一步研究[24]。麥角甾醇和豆甾醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。

圖2 紅曲中麥角甾醇和豆甾醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)

除麥角甾醇和豆甾醇外，研究者們還從紅曲中分離得到了β-谷甾醇（42）、3-羥基豆甾醇-5-烯-7-酮（43）、3-羥基豆甾酮-5,22-二烯-7-酮（44）、6-羥基豆甾醇-4-烯-3-酮（45）、6-β-羥基豆甾醇-4,22-二烯-3-酮（46）、胡蘿卜苷（daucosterol，47）和β-谷甾醇棕櫚酸酯（48）等化合物[25]。

1.3 紅曲色素

紅曲色素是紅曲霉的次級(jí)代謝產(chǎn)物，其本質(zhì)是聚酮類化合物[26]，主要由紅、橙、黃3類色素組成[27]。至今被發(fā)現(xiàn)紅曲色素已達(dá)54種，紅曲色素的研究主要集中在6種成分，即黃色的紅曲素（49）和安卡紅曲黃素（50）、紅色的紅斑紅曲胺（51）和紅曲玉紅胺（52）、橙色的紅斑紅曲素（53）和紅曲玉紅素（54），化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。紅色色素占紅曲色素含量的大部分，所以紅曲在視覺上呈現(xiàn)深紅色[28]。近年來黃色素與橙色素的抗腫瘤作用成為研究熱點(diǎn)之一，其對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞均具有抑制作用[26]。劉燕玲等[29]實(shí)驗(yàn)證明紅曲黃色素對(duì)高脂血癥小鼠具有顯著的肝臟保護(hù)作用，并能有效調(diào)節(jié)血脂，作用機(jī)制可能與脂代謝調(diào)節(jié)和激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑刺激脂肪酸氧化有關(guān)。

紅曲中的化學(xué)成分十分豐富，目前已從紅曲中分離得到了上百種化合物，包括莫納可林類、甾醇類、色素、有機(jī)酸類、氨基酸類、黃酮類、香豆素類、萜類等化合物，其中以莫納可林類和色素化合物的種類最豐富，生物活性最強(qiáng)，研究也最廣泛。但這并不代表其他化合物的研究意義不大，未來紅曲的研究要著眼于闡明其所含化合物的種類及作用，發(fā)現(xiàn)不同類別化合物的潛在活性，將成分與藥效對(duì)應(yīng)起來。

2 紅曲的質(zhì)量控制

《中國藥典》建議采用形態(tài)學(xué)、紫外-可見分光光度法、薄層色譜和高效液相色譜（HPLC）等方法來評(píng)價(jià)和控制紅曲的質(zhì)量。宋洪濤等[30]采用薄層色譜法對(duì)紅曲進(jìn)行了定性鑒別，并采用HPLC對(duì)紅曲中洛伐他汀進(jìn)行含量測定，該方法靈敏度高，重復(fù)性好，為紅曲的質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制奠定了基礎(chǔ)。李永生等[31]采用HPLC測定了紅曲中7種核苷類成分的含量，結(jié)果顯示，在一定濃度范圍內(nèi)，7種核苷類成分與其峰面積的線性關(guān)系良好（≥0.999 5），方法學(xué)考察提示該方法適用于紅曲中核苷類成分檢測，為今后紅曲的質(zhì)量分析提供了一定的參考依據(jù)和理論實(shí)踐。王明娟等[32]將紅曲的活性次生代謝物作為重點(diǎn)探針，首次探索建立了能區(qū)分不同用途紅曲的超高效液相色譜法，為規(guī)范并提高紅曲藥材的質(zhì)量提供了可行的方法。譚友莉等[33]采用顯微、薄層色譜法建立定性鑒別，用HPLC法測定了酸型莫納可林K和內(nèi)酯型莫納可林K的含量，并參照《中國藥典》測定了其水分、總灰分、酸不溶性灰分和浸出物的含量，建立了一套操作簡單、準(zhǔn)確可靠、重復(fù)性好的青稞紅曲質(zhì)量控制方法。紅曲霉產(chǎn)生的桔霉素對(duì)脊椎動(dòng)物有肝腎毒性和致癌性，引發(fā)了人們對(duì)紅曲安全性的擔(dān)憂，限制了紅曲的應(yīng)用，因此，在保證紅曲霉目標(biāo)代謝產(chǎn)物產(chǎn)量的前提下，尋找適于工業(yè)生產(chǎn)的低桔霉素菌株、完善桔霉素的檢測方法及限量指標(biāo)十分必要。

圖3 6種紅曲色素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3 藥理作用

3.1 調(diào)脂

紅曲中分離得到的莫納可林類化合物是主要的調(diào)脂活性物質(zhì)，具有安全、低毒、高效的特點(diǎn)。其結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的HMG-CoA還原酶非常相似，而該酶是膽固醇合成過程中的限速酶。莫納可林類化合物可與HMG-CoA還原酶產(chǎn)生競爭性抑制，從而阻止或減少內(nèi)源性膽固醇的合成，達(dá)到調(diào)血脂的目的[34]。與精制洛伐他汀相比，紅曲提取物中的莫納可林K生物利用度更高，降膽固醇作用更有效[35]。研究顯示，部分患者在服用他汀類藥物時(shí)會(huì)產(chǎn)生肌肉損傷等不良反應(yīng)[36]，而以紅曲作為高膽固醇患者的食物補(bǔ)充劑時(shí)，可顯著減輕不良反應(yīng)[37]。葛鋒等[20]研究發(fā)現(xiàn)在洛伐他汀同等劑量下，紅曲的調(diào)脂效果明顯優(yōu)于洛伐他汀。由此認(rèn)為紅曲中還存在其他物質(zhì)可以調(diào)節(jié)血脂，并從紅曲中分離得到了調(diào)脂活性成分豆甾醇，證明紅曲中的調(diào)脂成分并非只有莫納可林類物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)表明，紅曲能有效降低大鼠膽固醇，有一定的調(diào)血脂作用[38]。楊俊慧等[39]將紅曲微粉化并填充膠囊，觀察其對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平的影響。結(jié)果顯示，紅曲微粉膠囊可減小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，明顯降低頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清MCP-1、MMP-9水平，起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。

3.2 抗氧化

張紅林等[40]對(duì)古田紅曲甲醇提取物進(jìn)行分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定，得到了具有抗氧化活性的亞油酸和α-亞麻酸，印證了紅曲的抗氧化活性。吳坤等[41]采用薄膜分散法制備了紅曲黃色素脂質(zhì)體，抗氧化性實(shí)驗(yàn)表明該脂質(zhì)體可有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基。陸方菊等[42]發(fā)現(xiàn)紅曲是紅曲酒中多酚類物質(zhì)的重要來源，且紅曲酒的抗氧化活性隨著紅曲添加量的增多而增強(qiáng)。研究顯示，天然紅色紅曲色素的抗氧化活性明顯高于橙色和黃色紅曲色素，但其疏水性限制了其在醫(yī)藥及食品等領(lǐng)域的應(yīng)用，有待于進(jìn)一步開發(fā)[43]。

3.3 抗腫瘤

紅曲中的多種物質(zhì)都具有抗腫瘤活性，如紅曲色素、紅曲多糖、莫納可林K、麥角甾醇等[34]。在基因突變的小鼠肝癌模型中，他汀類藥物可通過抑制甲羥戊酸途徑相關(guān)基因的表達(dá)來抑制膽固醇合成，從而顯著抑制腫瘤生長[44]。Tan等[43]研究了紅曲霉CGMCC 10910水溶性聚甲基纖維素酶的抗氧化作用。通過研究還原紅曲素對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞遷移和侵襲的影響，確定了其抗腫瘤活性。陳成群等[45]合成了3種紅曲色素的衍生物，其抗癌及毒性測試結(jié)果表明，三者均具有較好的體外抗癌活性，與紫杉醇相比，紅曲色素類物質(zhì)的代謝產(chǎn)物毒性更小，價(jià)格便宜，是一種潛在的抗癌新藥物。

3.4 治療糖尿病

Rajasekaran等[46]采用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠對(duì)紅曲的糖尿病治療作用進(jìn)行研究，經(jīng)紅曲治療后，糖尿病大鼠升高的生化指標(biāo)明顯降低，血脂恢復(fù)到正常水平，血糖顯著降低，體質(zhì)量下降，腎臟抗氧化水平提高。紅曲不僅有抗糖尿病活性，還能預(yù)防由糖尿病引起的高膽固醇血癥和腎病。Yoshizaki等[47]采用紅曲喂食高脂飲食的小鼠4周后，紅曲組小鼠血糖水平明顯降低，體質(zhì)量、附睪白色脂肪組織和脂肪組織總質(zhì)量均顯著低于普通大米組，證明紅曲具有減肥和治療糖尿病的作用。

3.5 抗骨質(zhì)疏松

研究指出，紅曲中的麥角甾醇及他汀類成分為抗骨質(zhì)疏松的活性物質(zhì)，紅曲醇提取物可明顯增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein-4，）基因在骨質(zhì)疏松大鼠骨痂組織中的表達(dá)，且低劑量（含生藥0.1 mg/mL）時(shí)作用最明顯，可增加骨量和骨小梁數(shù)量，降低骨小梁分離度，提高骨密度，有效預(yù)防骨質(zhì)疏松[34,48-50]。盧建華等[51]發(fā)現(xiàn)，紅曲與結(jié)合雌激素相似，均能提高成骨細(xì)胞活性，降低破骨細(xì)胞活性，提高骨密度，其作用機(jī)制與細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體/核因子κB受體激活劑/骨保護(hù)素信號(hào)通路相關(guān)。

3.6 抑菌

除藥用外，紅曲在我國作為食品著色劑和防腐劑已有1000余年歷史，自元代以來，我國勞動(dòng)人民就利用紅曲霉發(fā)酵產(chǎn)物的抗菌活性腌制魚、肉制品防腐，紅曲一直是國內(nèi)外天然食用色素的優(yōu)良選擇。紅曲中的桔霉素、紅曲內(nèi)酯、紅曲色素及其衍生物等均具有抑菌活性[27]。紅曲橙色素對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌的抑制效果較顯著，對(duì)大腸桿菌、志賀氏菌和沙門氏菌等革蘭陰性菌也有一定的抑制作用[52]。Zhao等[53]研究了紅曲霉色素中橙色素對(duì)大腸桿菌的抑菌活性，其可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)膜，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，其最低抑菌濃度為2.5 mg/mL。陳翠賢等[54]在紅曲中發(fā)現(xiàn)了一種新型抗菌多肽hqP1，對(duì)幽門螺桿菌和大腸桿菌均有較好的殺傷作用，且不易產(chǎn)生耐藥菌。

3.7 其他

紅曲具有抗炎作用，紅曲中的洛伐他汀等成分對(duì)急性和慢性炎癥均有較強(qiáng)的抑制作用，應(yīng)用較小劑量即可達(dá)到較理想的抗炎效果，其抗炎機(jī)制與消除自由基、抑制炎性因子滲出及脂質(zhì)過氧化有關(guān)。此外，紅曲還具有降血壓、抗疲勞、抗抑郁等作用[34]。

目前對(duì)紅曲藥理作用的研究大多集中于其化濁調(diào)脂方面，且研究還不夠深入，作用機(jī)制及通路尚不完全明確；另外，對(duì)其消食健脾、溫中止痢等作用的研究較少，未來的研究可圍繞這些方面展開，將紅曲的藥用價(jià)值充分激發(fā)出來，使其更好地為人類健康事業(yè)服務(wù)。

4 安全性

1931年，桔青霉素（又稱桔霉素）被作為抗生素首次從青霉屬中分離出來并加以研究，是紅曲屬真菌和多種青霉產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，屬于真菌毒素。桔青霉素具有抗菌活性，但其具有強(qiáng)烈的腎臟毒性，可引起腎臟腫大、腎小管擴(kuò)張以及上皮細(xì)胞壞死。毒理實(shí)驗(yàn)表明，桔青霉素具有神經(jīng)毒性、肝毒性和腎毒性，還可誘發(fā)細(xì)胞突變，導(dǎo)致惡性腫瘤，對(duì)人體傷害極大[55]。目前，許多國家對(duì)紅曲發(fā)酵產(chǎn)品中的桔霉素含量做出了限量規(guī)定：以單位色價(jià)計(jì)，紅曲紅色素的限量標(biāo)準(zhǔn)為40 μg/kg，紅曲黃色素的限量標(biāo)準(zhǔn)為1000 μg/kg，功能性紅曲的限量標(biāo)準(zhǔn)為50 μg/kg[56]。因此，尋找高產(chǎn)低毒菌株、改進(jìn)發(fā)酵方法成為紅曲行業(yè)的研究熱點(diǎn)。

5 臨床應(yīng)用

5.1 在古籍經(jīng)方中的應(yīng)用

古代醫(yī)籍記載，紅曲可通過與不同的中藥配伍，治療濕熱瀉痢、跌打損傷、食積嘔逆等疾病。紅曲與山楂、神曲、藿香、白頭翁等中藥配伍可治療細(xì)菌性痢疾、慢性結(jié)腸炎等消化系統(tǒng)疾病，與荷葉、絞股藍(lán)、桑葉、澤瀉配伍可治療高脂血癥、糖尿病、高血壓等代謝性疾病，與大黃、黃連、水蛭等配伍可治療糖尿病腎病，與丹參、三七、姜黃、山楂、紅花等配伍，消膏調(diào)脂，可用于治療冠心病、腦供血不足，且在歷代臨床應(yīng)用中以湯劑和散劑為主[57]。宋代紫神湯由紅曲、藿香葉、水銀、硫黃、滑石、丁香組成，方中紅曲配伍藿香，可祛濕化痰，用于治療小兒陰陽不和、中脘痞悶、涎盛嘔逆、驚吐不定[58]。家秘消積散中紅曲配伍神曲、山楂、鮮麥芽，用于治療飲食傷脾，積痢不止[59]。神曲煎由神曲、青皮、葛根、枳實(shí)、紅曲、芫荽根組成，方中紅曲入肝脾，消食化積，青皮、枳實(shí)行氣導(dǎo)滯止痛，神曲健脾和胃，消食調(diào)中，主治瘟疫由食積而發(fā)者[60]。黃連紅曲湯中黃芩、黃連清熱燥濕，紅曲燥胃，橘紅燥濕理氣，共奏行氣止痢之效[61]?；鹜燃t曲散以陳火腿骨（煅存性，研末）、紅曲、松花各等分，研細(xì)末，砂糖調(diào)，陳酒送下，用以治療脾泄[62]。

5.2 在現(xiàn)代中成藥中的應(yīng)用

5.2.1 血脂康膠囊（片） 血脂康成分以洛伐他汀為主，另外還含有13種他汀同系物、甾醇、異黃酮、氨基酸、不飽和脂肪酸等天然成分，其在藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除等方面均優(yōu)于洛伐他汀[63]。血脂康應(yīng)用于臨床多年，有確切的調(diào)脂效果，此外，血脂康還可用于高血壓、冠心病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病的輔助治療[64]。血脂康的調(diào)脂作用機(jī)制與他汀類藥物類似，隨著的血脂康研究的不斷深入，其在臨床上的心血管保護(hù)作用已遠(yuǎn)超過調(diào)脂作用，主要由于其主要成分為HMG-CoA還原酶抑制劑，且其與多成分發(fā)揮協(xié)同作用。血脂康調(diào)脂的作用機(jī)制可概括為保護(hù)內(nèi)皮祖細(xì)胞、提高內(nèi)皮活性、改善氧化應(yīng)激及減輕炎癥反應(yīng)[65]。

高血壓是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，高血壓合并血脂異?？墒剐难芗膊』疾★L(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍[66]，同時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著上升。研究指出，血脂康與降壓藥物聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，做到調(diào)脂和保護(hù)心血管雙管齊下，可有效降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[67]。糖尿病患者較非糖尿病患者而言更易發(fā)生血脂異常，糖尿病合并血脂異常會(huì)大大增加患者發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。每粒血脂康膠囊中約含6 mg他汀同系物，血脂康可以對(duì)血脂進(jìn)行全面調(diào)節(jié)，顯著降低糖尿病合并血脂異常患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，適于糖尿病患者的調(diào)脂治療[68]。張海川[69]以80例高血脂癥患者為研究對(duì)象，比較氟伐他汀和血脂康膠囊的臨床效果和安全性。結(jié)果顯示，二者治療有效率、血清血脂下降情況以及C反應(yīng)蛋白檢測指標(biāo)均相似，血脂康膠囊在調(diào)節(jié)LDL-C異常方面作用優(yōu)于氟伐他汀，同時(shí)，血脂康的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于氟伐他汀組；另有文獻(xiàn)指出，血脂康減少心血管事件的作用優(yōu)于普伐他汀[70]。由此可見，血脂康膠囊可作為他汀類藥物的替代藥物，且有效率高、安全性強(qiáng)、價(jià)格經(jīng)濟(jì)，值得推廣使用。

5.2.2 脂必妥片 1994年，地奧集團(tuán)推出了首個(gè)紅曲天然調(diào)脂藥脂必妥片，再次掀起了洛伐他汀調(diào)脂藥及紅曲研究的熱潮。脂必妥主要組分為茯苓、紅曲發(fā)酵物，調(diào)脂效果好且不易發(fā)生不良反應(yīng)，現(xiàn)已成為臨床常用的調(diào)脂藥物。臺(tái)紅祥[71]對(duì)35個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析研究得出，脂必妥可有效降低高脂血癥患者總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL-C水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平，且治療效果與他汀類及貝特類藥物相似。鄔瑞芝[72]對(duì)比脂必妥和洛伐他丁治療早發(fā)冠心病急性心肌梗死的效果，發(fā)現(xiàn)2組藥物均對(duì)血脂水平有較好的調(diào)節(jié)作用，但脂必妥組的不良反應(yīng)率明顯低于洛伐他汀組，安全性更高。脂必妥對(duì)冠心病合并高血脂患者也具有良好的治療作用[73]。

6 在保健品中的應(yīng)用

紅曲雖然可作為保健品原料，但由于其含有洛伐他汀等顯著調(diào)脂成分，國家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)其食用量、不適宜人群等作出明確了規(guī)定：紅曲推薦量暫定不超過2 g/d。產(chǎn)品中洛伐他汀應(yīng)當(dāng)來源于紅曲，總洛伐他汀推薦量暫定不超過10 mg/d，且不適宜在少年兒童、孕婦、哺乳人群使用。

目前開發(fā)出來的紅曲制劑大多是基于紅曲中他汀類成分具有調(diào)脂作用的產(chǎn)品，除脂必妥、血脂康等藥品外，大多為保健品，如紅曲膠囊、黃金血康膠囊、紅曲靈芝丹參膠囊、沙棘紅曲膠囊。呂思敏等[74]研究了紅曲膠囊對(duì)老年性骨質(zhì)疏松大鼠的作用。每粒紅曲膠囊含有1.31 mg洛伐他汀和6.28 μg輔酶Q10，他汀類成分有抗骨丟失的作用，而輔酶Q10可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化并調(diào)節(jié)骨密度。結(jié)果顯示，大鼠骨丟失情況和骨微結(jié)構(gòu)均得到改善，說明紅曲膠囊具有良好的抗骨質(zhì)疏松作用。黃金血康膠囊主要組分為紅曲粉、丹參提取物及銀杏葉提取物，具有調(diào)節(jié)血脂、降血壓的保健功能[75]。紅曲靈芝丹參膠囊以靈芝、紅曲、丹參為主要原料，靈芝中的靈芝多糖、紅曲中的洛伐他汀以及丹參中的丹參素鈉、丹酚酸B和丹參酮ⅡA均有調(diào)血脂的作用[76]。研究證實(shí)，紅曲靈芝丹參膠囊有顯著的輔助調(diào)血脂功能[77]。納豆紅曲膠囊以納豆和紅曲為主要原料制成，含有洛伐他汀、紅曲色素、納豆激酶、納豆菌、異黃酮等多種活性物質(zhì)，具有紅曲和納豆的雙重生物活性，調(diào)血脂作用顯著。王宗玲[78]發(fā)現(xiàn)紅曲納豆聯(lián)合干預(yù)物對(duì)酒精暴露肝損傷大鼠有明顯的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與納豆紅曲修復(fù)腸黏膜屏障，減少內(nèi)毒素腸滲漏，下調(diào)肝組織中炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)水平有關(guān)。沙棘紅曲膠囊由沙棘提取物和紅曲提取物按1∶1比例配制而成，沙棘具有活血散瘀、止咳祛痰、消食化滯的功效，紅曲具有活血化瘀、健脾消食的作用。周欣等[79]研究了沙棘紅曲膠囊對(duì)高脂血癥家兔的影響，結(jié)果顯示，沙棘紅曲膠囊能升高家兔血漿中超氧化物歧化酶的活性，降低血清TC、TG、LDL-C水平，說明其具有良好的抗氧化作用，并能調(diào)節(jié)家兔血脂代謝，抑制TC在肝臟中的沉積。

7 結(jié)語與展望

紅曲作為一種傳統(tǒng)的藥食兩用中藥，在我國的應(yīng)用歷史十分悠久，古籍中記載紅曲常用于化濁、活血化瘀，其提取物及分離出的化合物具有調(diào)節(jié)血脂、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化等廣泛的生物活性。中外學(xué)者對(duì)紅曲霉及其代謝產(chǎn)物的分離分析方法、生物活性等進(jìn)行了較廣泛的研究，并開發(fā)出了相關(guān)藥品及保健食品，但紅曲的研究中仍存在以下問題。

（1）基原與資源評(píng)估問題：不同來源紅曲制品中紅曲霉菌株具有豐富的遺傳多樣性，紅曲霉種類的鑒定、不同種類紅曲霉代謝產(chǎn)物的分析及構(gòu)建紅曲霉菌株資源庫對(duì)紅曲霉資源的開發(fā)與利用具有重要意義。

（2）紅曲成分-藥效關(guān)聯(lián)性問題：紅曲的現(xiàn)代藥理研究多集中于活血化瘀功能和成分的某些方面，而對(duì)消食健脾、溫中止痢等作用的活性物質(zhì)及機(jī)制研究較少，且目前紅曲的藥理作用研究中，除調(diào)血脂成分及其機(jī)制外，其他藥理作用多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏臨床研究證據(jù)支持，作用機(jī)制尚不明確；其主要藥理活性物質(zhì)的毒理學(xué)及藥物相互作用還有待于進(jìn)一步的研究。

（3）藥材及產(chǎn)品安全、質(zhì)量控制問題：古代沒有微生物及紅曲霉分類學(xué)的概念，而將紅曲產(chǎn)品統(tǒng)稱為紅曲，但紅曲霉種類豐富，現(xiàn)行的國家食品、藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)紅曲霉產(chǎn)生菌種規(guī)定不同，導(dǎo)致存在較大爭議，因此完善紅曲的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)紅曲標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性、科學(xué)性、一致性研究十分必要。同時(shí)，功能性紅曲生產(chǎn)原料的質(zhì)量控制問題、桔霉素的限量檢測問題、莫納可林K開環(huán)和閉環(huán)2種結(jié)構(gòu)的比例問題也不容忽視。

綜上所述，未來的研究應(yīng)著眼于紅曲藥效物質(zhì)和作用機(jī)制及藥物相互作用上，特別是要圍繞紅曲消食健脾、溫中止痢等功效；還應(yīng)改進(jìn)發(fā)酵工藝，篩選高產(chǎn)菌株，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，深度開發(fā)紅曲的藥用價(jià)值，使其更好地為人類健康事業(yè)服務(wù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical constituents, pharmacological action and clinical application of

JIANG Yuan-qi1, DONG Yu-jie1, ZHOU Fu-jun2, 3, 4, CHEN Jin-peng2, 3, 4, ZHOU Yu-tong2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3, 4, CHEN Chang-qing2, 3, 4

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300462, China 4. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Hongqu () is fermented from rice inoculated with monascus fungus, and it can produce many kinds of metabolites such as monacolins, sterols and monascus pigment. It has lipid-regulating, antitumor, antioxidant, antidiabetic effects and other biological activities, and is widely used in medicine, food additives, fermented food, biocatalysis and other fields. Research progress on chemical constituents, pharmacological action and clinical application ofwere summarized in this paper, in order to provide reference for further application and development of.

; monacolin K; ergosterol; stigmasterol; monascus pigment; lipid-regulating; antitumor; antioxidant

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)23 - 7379 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.034

2021-05-18

國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)（2019ZX09201005-001-002）；國家中醫(yī)藥管理局中藥國際化專項(xiàng)（0610-2040NF020928）

蔣沅岐，女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹苿┭芯颗c開發(fā)。Tel: 15128169386 E-mail: yuanqi_jiang@163.com

陳常青 E-mail: chencq@tjipr.com

田成旺 E-mail: tiancw@tjipr.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]