從有效成分和作用機制看血脂康的臨床應用

趙水平

血脂康是從秈米接種特制紅曲菌，發(fā)酵、精制而成的天然調(diào)脂藥物，含有天然復合他汀在內(nèi)的多種有效成分，調(diào)脂強度相當于中等強度他汀，可用于血脂異常及動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）一級預防及二級預防。本文從血脂康的發(fā)展歷程、有效成分、藥理機制及臨床作用方面進行綜述。

1 血脂康的發(fā)展歷史

紅曲的藥用記載最早可追溯到元代，距今已有700多年歷史，元朝吳瑞《日用本草》中記載紅曲釀酒，破血行藥勢，殺山嵐瘴氣，治打撲傷損[1]。在歷代典籍如《本草綱目》、《本草經(jīng)解》中均有關(guān)于紅曲藥用的描述[1]。在《中華本草》中有對紅曲的功能主治的總結(jié)：紅曲味甘，微溫，入肝、脾、大腸經(jīng)，功能主治活血化瘀，健脾消食等[2]。

1979年, 日本遠藤章教授從紅色紅曲霉中分離出一種命名為莫納可林K（即后來的洛伐他?。┑幕钚晕镔|(zhì)，隨后，眾多學者開始對紅曲的分子結(jié)構(gòu)、作用機理、臨床療效及安全性等方面進行了深入研究[3]。20世紀90年代初，北京大學科研人員將秈米接種特殊紅曲菌，培育出一種能穩(wěn)定產(chǎn)生他汀類物質(zhì)的紅曲，命名為特制紅曲，這就是天然他汀——血脂康的最初誕生[4]。

2 血脂康的成分、作用機制及藥代動力學

2.1 有效成分及作用機制

血脂康主要成分為13種天然洛伐他汀及其同系物，每粒血脂康膠囊中含有不少于2.5 mg洛伐他汀，還含有異黃酮、甾醇類物質(zhì)、20種氨基酸、不飽和脂肪酸及多種微量元素[5]。血脂康中天然他汀可抑制膽固醇合成途徑中的關(guān)鍵酶對羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，從而抑制內(nèi)源性膽固醇合成，其他天然成分通過調(diào)脂、抗炎、抗氧化、抗自由基、保護血管內(nèi)皮、抗動脈粥樣硬化、改善胰島素抵抗等作用，協(xié)同天然復合他汀共同發(fā)揮調(diào)脂及調(diào)脂外心血管保護作用[5]（表1）。大量臨床研究也證實了血脂康的臨床心血管獲益已超出其降脂作用，說明血脂康各有效成分協(xié)同作用發(fā)揮全面的心血管保護作用。

表1 血脂康的主要有效成分和可能作用

2.2 血脂康的藥代動力學

與化學合成的洛伐他汀相比，特制紅曲（血脂康）中洛伐他汀為非晶型，溶解度和體內(nèi)溶出度更高，更容易吸收。血脂康的其他天然成分可減少洛伐他汀在肝臟中的首過消除效應，提高洛伐他汀的生物利用度。藥代動力學研究顯示，血脂康膠囊相比純洛伐他汀口服達峰時間快、血漿峰濃度高，生物利用度更高[6]。此外，血脂康內(nèi)的洛伐他汀更易吸收，組織分布更佳，更易發(fā)生轉(zhuǎn)換，這些都決定了血脂康更佳的生物利用度[7]。基于血脂康的劑型和代謝特點，加之他汀復合物與其他天然成分的協(xié)同作用，使得血脂康對HMG-CoA還原酶的抑制作用強于純洛伐他汀，降脂療效優(yōu)于同等量的純洛伐他汀，且副作用更少[7-8]。

3 血脂康的臨床療效

大量臨床研究和應用實踐證實血脂康不僅能全面調(diào)節(jié)血脂譜，還可以帶來心血管事件獲益，長期使用安全性良好。除應用于高脂血癥患者，還用于ASCVD的一、二級預防。

3.1 血脂康在調(diào)脂方面的臨床應用

臨床研究表明，血脂康調(diào)脂方面的作用包括：降低總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白a[Lp(a)]水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和載脂蛋白A-I（ApoA-I）水平；降低小而密低密度脂蛋白（sdLDL）水平及氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）水平；降低餐后TG水平[9]。

多項臨床研究證實了血脂康在高脂血癥中的調(diào)脂療效（表2）。中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥Ⅱ期注冊臨床研究中，血脂康應用8周后可使TC、TG和LDL-C分別降低23.0%、36.5%和28.5%，HDL-C升高19.6%（均P＜0.001）[10]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）新藥Ⅱ期臨床研究中，血脂康1 200 mg/d治療12周，LDL-C平均降低約26.4%，非HDL-C平均降低約24.3%（均P＜0.001），血脂康2 400 mg/d組分別使LDL-C、非HDL-C降低 27.0%、24.8%（均P＜0.001），約 50%的受試者LDL-C水平降低≥30%[11]。中國糖尿病并發(fā)癥防治研究（CDCPS研究）和中國臺灣研究也均顯示了血脂康相似的臨床療效[12-13]?；诖罅垦C證據(jù)，多項Meta分析均顯示出血脂康在高脂血癥患者中良好的調(diào)脂療效[14-15]。

表2 高脂血癥患者應用血脂康的調(diào)脂療效分析

3.2 血脂康在ASCVD二級預防中的臨床應用

一項回顧了近30年所有中藥的隨機對照試驗（RCT）Meta分析發(fā)現(xiàn)，血脂康是防治ASCVD唯一有硬終點獲益的中藥[16]。中國冠心病二級預防研究（China coronary secondary prevention study，CCSPS）及其相關(guān)亞組分析證實了血脂康能夠降低冠狀動脈事件、冠心病死亡及全因死亡風險[9]。

CCSPS是首個針對中國患者的大規(guī)模、前瞻性、隨機、雙盲安慰劑對照的冠心病二級預防研究[17]。研究共入選4 870 例有心肌梗死史患者，受試者隨機接受血脂康1 200 mg/d 或安慰劑治療。主要終點為主要冠狀動脈事件（包括非致死性心肌梗死、冠心病死亡及心原性死亡），次要終點為心血管死亡、全因死亡、需冠狀動脈血運重建和血脂變化。平均隨訪4.5年，結(jié)果顯示，相比安慰劑組，血脂康組主要冠狀動脈事件、冠心病死亡、全因死亡均顯著降低（表3），非致死性心肌梗死、需冠狀動脈血運重建風險降低分別為62%（P＜0.0001）、36%（P=0.004）。CCSPS研究各亞組分析，亦證實了血脂康在老年患者（60～75歲）[18]，合并有高血壓[19]、糖尿病[20]、和肝功能異常[21]患者中均具有顯著獲益，結(jié)果見表3。

表3 CCSPS研究及其亞組分析結(jié)果

CCSPS研究與CARE研究[22]（普伐他汀40 mg/d）在研究對象、病例數(shù)、基線LDL-C水平上基本相同，比較兩項研究結(jié)果，CCSPS研究平均LDL-C水平降低20%，CARE研究降低28%，而CCSPS研究在減少冠心病事件、冠心病死亡、總死亡及冠狀動脈血運重建方面均優(yōu)于CARE研究，尤其在降低全因死亡方面，CARE研究下降9%，與對照組無統(tǒng)計學差異，而CCSPS研究下降33%，與對照組差異顯著。在血脂譜改善方面，CCSPS研究中血脂康降低TG和升高HDL-C的效果也略優(yōu)于CARE研究的普伐他汀。

一項對冠心病患者應用血脂康的隨機對照研究的系統(tǒng)綜述，納入28項RCT研究共6 949例冠心病患者，分析結(jié)果顯示：與基礎(chǔ)治療組相比，血脂康治療可降低血脂正?；虍惓；颊叩男难苁录l(fā)生率47%，明顯降低血脂TC及LDL-C水平且不良反應少[23]。在行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者中，也證實了服用血脂康，可同時降低血脂和炎癥因子水平，減少主要心血管事件風險，而血脂變化和炎癥因子水平都與PCI患者臨床預后密切相關(guān)[24-25]。

基于CCSPS研究等大量循證證據(jù)，各大指南如《中國成人血脂異常防治指南》《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》等[26-28]均推薦血脂康用于血脂異常的治療，而在中國血脂異?；颊咂鹗家诉x用中等強度他汀；血脂康屬于中等強度類調(diào)脂藥。

4 小結(jié)

血脂康作為中等強度的天然調(diào)脂藥物，具有調(diào)脂及調(diào)脂外的心血管保護作用。大量基礎(chǔ)與臨床研究已經(jīng)證實了其全面調(diào)脂、降低冠心病事件的療效和長期用藥的安全性，適用于血脂異常、高血壓、糖尿病、冠心病等各種心血管風險人群，臨床應用廣泛。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突