糖尿病人群應(yīng)用血脂康的調(diào)脂進(jìn)展

劉銘綜述，安豐雙審校

糖尿病是冠心病的等危癥[1]，對(duì)冠心病患者危險(xiǎn)因素的控制應(yīng)延伸到糖尿病患者，以減少糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。血脂異常是糖尿病患者常合并的危險(xiǎn)因素，且糖尿病患者比非糖尿病患者更易發(fā)生血脂異常，二者協(xié)同增加糖尿病患者的大血管和微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。

我國(guó)糖尿病患者合并血脂代謝異常的比例很高。一項(xiàng)基于我國(guó)31個(gè)省29 678位35歲以上成人的血脂異常流行病學(xué)調(diào)查顯示，血脂異常的總體患病率為34.7%，糖尿病合并血脂異常的患病率為53.1%；其中糖尿病合并血脂異?；颊叩募膊≈獣月?、治療率和控制率分別為27.2%、16.4%和7.0%[4]。這表明我國(guó)糖尿病患者合并血脂異常的比例較高，但血脂異常的管理現(xiàn)狀并不理想，因此亟需加強(qiáng)糖尿病患者的血脂管理，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，改善糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義。

1 糖尿病合并血脂異常的特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)理及預(yù)后

糖尿病及代謝綜合征血脂異常的主要特征是血清甘油三酯（TG）和極低密度脂蛋白（VLDL-C）升高、小而密LDL-C（sdLDL-C）升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低及餐后血脂升高等。這幾種血脂異常共存會(huì)明顯升高冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

體內(nèi)糖脂代謝密切關(guān)聯(lián)。血TG升高的原因主要有：（1）肝臟合成TG增加：血糖輕度升高時(shí)，胰島素抵抗，使進(jìn)入肝臟的游離脂肪酸增多，增加TG合成；（2）TG清除障礙：血糖中重度升高時(shí)，胰島素抵抗和缺乏共存，使TG的水解酶脂蛋白脂酶（LPL）活性下降，致TG清除障礙及餐后脂蛋白清除減慢。血TG升高，導(dǎo)致LDL顆粒富含TG而膽固醇酯缺乏，這種LDL-TG顆粒對(duì)肝脂酶（HL）作用敏感，經(jīng)HL作用可使疏松大顆粒LDL向sdLDL轉(zhuǎn)化。故糖尿病患者雖然LDL-C正?；蜉p度升高，但其中sdLDL-C比例升高。

sdLDL相比疏松大顆粒LDL含有載脂蛋白B100（apoB100）更多，因此血清apoB100是增高的。血糖升高使得apoB100易被糖基化，引起LDL化學(xué)修飾，修飾后的LDL易被氧化，使氧化型LDL增加，且與其受體結(jié)合減少，而轉(zhuǎn)為經(jīng)“清道夫”受體代謝途徑，被巨噬細(xì)胞吞噬沉積在動(dòng)脈壁上，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[5]。

心血管疾病是糖尿病患者最主要的并發(fā)癥和死亡原因。中國(guó)大慶糖尿病預(yù)防研究23年隨訪結(jié)果也證實(shí)了糖尿病患者致死、致殘的主要原因是ASCVD[6]。UKPDS后續(xù)研究分析了335例死于心血管疾病的糖尿病患者，列出發(fā)生心血管疾病的前5項(xiàng)危險(xiǎn)因素，由大到小依次為：高水平的LDL-C，低水平的HDL-C，舒張壓高、糖化血紅蛋白（HbA1c）高和吸煙[7]。因此，對(duì)糖尿病患者，除了重視血糖管理，還要重視血脂管理，改善血脂譜是糖尿病患者降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的重要防治措施。

2 糖尿病患者的血脂管理

盡管2型糖尿病和1型糖尿病發(fā)病機(jī)理不同，但在血脂管理原則上基本一致，即根據(jù)患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層決定是否啟動(dòng)調(diào)脂治療。調(diào)脂治療應(yīng)首選他汀類藥物[8]。

2.1 調(diào)脂治療的主要靶點(diǎn)、原則及靶目標(biāo)

膽固醇治療試驗(yàn)（cholesterol treatment trial，CTT）協(xié)作組Meta分析顯示，糖尿病患者LDL-C水平每降低1.0 mmol/L，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降21%[9]?；诩韧C據(jù)，2型糖尿病患者降低LDL-C的心血管獲益明確，因此，國(guó)內(nèi)外糖尿病相關(guān)指南均推薦合并血脂異常的糖尿病患者防控ASCVD的首要干預(yù)靶點(diǎn)是LDL-C，次要干預(yù)靶點(diǎn)是Non-HDL-C[10-12]。

根據(jù)糖尿病相關(guān)指南，對(duì)于糖尿病合并血脂異?；颊叩难芾恚鶓?yīng)根據(jù)個(gè)體ASCVD危險(xiǎn)程度，決定是否啟動(dòng)藥物調(diào)脂治療；依據(jù)ASCVD危險(xiǎn)程度，把LDL-C及Non-HDL-C降到目標(biāo)值（表1）[10-11,13]。近年來(lái)，鑒于膽固醇吸收抑制劑及前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑等一系列研究結(jié)果公布，為糖尿病患者血脂異常管理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療目標(biāo)提供了新信息。因此，2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)（ESC/EAS）血脂異常管理指南推薦對(duì)糖尿病患者采取更為積極的血脂管理策略[14]，指南對(duì)糖尿病患者給出更明確的危險(xiǎn)分層：糖尿病合并靶器官損害、至少三個(gè)主要危險(xiǎn)因素或早發(fā)的1型糖尿?。ú〕檀笥?0年）為極高危；病程大于10年或合并一項(xiàng)危險(xiǎn)因素但不合并靶器官損害的糖尿病患者為高危；只有不合并危險(xiǎn)因素且病程小于10年的年輕糖尿病患者才歸為中危。同時(shí)該指南調(diào)低了各危險(xiǎn)分層的LDL-C目標(biāo)值，極高危和高?；颊邞?yīng)將LDL-C分別降至1.4 mmol/L及1.8 mmol/L，或較基線降低50%，中危患者也應(yīng)降至2.6 mmol/L。

最新循證以及新治療手段的出現(xiàn)，對(duì)我國(guó)更高風(fēng)險(xiǎn)ASCVD患者的管理也提出了新的要求。2019年發(fā)布的《中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃調(diào)脂治療降低心血管事件專家建議（2019）》提出“ASCVD超高危”概念，并將糖尿病合并ASCVD患者歸為超高?；颊撸碓皹O高?！敝醒苁录L(fēng)險(xiǎn)特別高的部分人群。對(duì)這類患者可考慮將LDL-C降至1.4 mmol/L以下，可進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[15]。

表1 糖尿病合并血脂異常的ASCVD危險(xiǎn)分層及調(diào)脂治療靶目標(biāo)*

2.2 調(diào)脂治療的藥物

他汀類藥物是目前降低LDL-C證據(jù)最充分的藥物，主要通過(guò)有效降低LDL-C水平降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[13]。既往多項(xiàng)他汀類藥物研究如2型糖尿病患者服用阿托伐他汀的心血管疾病一級(jí)預(yù)防研究（CARDS）[16]、心臟保護(hù)研究（HPS）[17]及CTT協(xié)助組Meta分析[9]均證實(shí)他汀類藥物顯著降低2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。很多學(xué)者認(rèn)為糖尿病作為冠心病的等危癥，無(wú)論其基礎(chǔ)血漿膽固醇水平如何，均可以選擇他汀類藥物治療降低LDL-C水平以預(yù)防ASCVD事件[18]。

相比歐美國(guó)家，中國(guó)人群的平均膽固醇水平較低，LDL-C水平較低，且中國(guó)患者對(duì)于高強(qiáng)度他汀耐受性較差，發(fā)生肝毒性、肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于歐美患者[19-20]。因此，選擇他汀類藥物應(yīng)基于其降低LDL-C水平的療效、個(gè)體耐受性和治療費(fèi)用。中等強(qiáng)度調(diào)脂藥適合我國(guó)多數(shù)2型糖尿病合并血脂異?；颊叩恼{(diào)脂治療，治療中可根據(jù)調(diào)脂療效和個(gè)體耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量或聯(lián)合其他調(diào)脂藥，可達(dá)到滿意的降脂療效[12]。根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》，血脂康屬于中等強(qiáng)度（降LDL-C幅度25%～50%）的天然調(diào)脂藥物，能夠降低膽固醇水平，顯著降低各種心血管風(fēng)險(xiǎn)人群的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且不良反應(yīng)少[13]。

3 糖尿病患者應(yīng)用血脂康的臨床獲益

中國(guó)糖尿病并發(fā)癥防治研究（CDCPS）中，比較了僅生活方式干預(yù)、辛伐他汀和血脂康對(duì)65～75歲的老年糖尿病患者的降脂療效和安全性，觀察干預(yù)7、14和20個(gè)月時(shí)的血脂情況和肝腎功能變化，結(jié)果顯示降脂藥物相比單純生活方式能更有效地降低血脂，但血脂康和辛伐他汀降脂療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩藥物組肝腎功能在服藥前后也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。

中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究（China coronary secondary prevention study, CCSPS）的糖尿病亞組分析納入糖尿病患者591例，其中血脂康組306例，安慰劑組285例。結(jié)果顯示，糖尿病患者經(jīng)血脂康治療后相比安慰劑組主要終點(diǎn)事件(包括致死/非致死性心肌梗死、心原性猝死、冠心病死亡)風(fēng)險(xiǎn)下降50.8%（P=0.001），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降44.1%（P=0.009）；而非糖尿病患者（4 279例），經(jīng)血脂康治療后主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)下降43.9%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30.2%[22]。這提示相比非糖尿病患者，糖尿病患者經(jīng)血脂康治療后在降低主要冠狀動(dòng)脈事件及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)方面獲益更大。

2015年Li等[23]對(duì)合并血脂異常的2型糖尿病患者調(diào)脂治療研究進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧總結(jié)及Meta分析，納入16項(xiàng)研究，結(jié)果顯示：血脂康降低LDL-C水平與他汀藥物類似（P＞0.05），但降低TC、升高HDL-C的效果優(yōu)于他汀藥物（均P＜0.01）；且血脂康在調(diào)脂療效外還有改善胰島素抵抗的作用。該研究結(jié)果提示血脂康是適合糖尿病患者全面調(diào)脂需求的藥物。

4 小結(jié)

糖尿病患者，尤其合并血脂異常的糖尿病患者是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的高?；驑O高危人群，因此降低LDL-C是糖尿病患者心血管疾病一、二級(jí)預(yù)防的重要防治措施。血脂康作為中等強(qiáng)度的天然調(diào)脂藥物，應(yīng)用于糖尿病患者可獲得良好的調(diào)脂療效和長(zhǎng)期心血管獲益，是適合我國(guó)糖尿病患者調(diào)脂治療和ASCVD一、二級(jí)預(yù)防的天然調(diào)脂藥物。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突