中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的研究進展

趙麗輝，李佳晌，宿樹蘭，于 光，錢大瑋，段金廒

·綜 述·

中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的研究進展

趙麗輝，李佳晌，宿樹蘭*，于 光，錢大瑋，段金廒*

南京中醫(yī)藥大學 中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇省方劑高技術(shù)研究重點實驗室，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023

炎癥性疼痛影響著人們的生活質(zhì)量與心理健康，如何安全有效地止痛是人們關(guān)注的重要問題之一。中藥外用透皮吸收制劑可使藥物直達患處，避免胃腸道反應和多劑量給藥，減輕了藥物的不良反應，且無成癮性，操作簡便，安全有效，患者易于接受，值得臨床推廣應用。從炎癥性疼痛的病證特點、發(fā)病機制以及中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的臨床應用、作用機制等方面進行歸納總結(jié)和分析，以期為中藥抗炎鎮(zhèn)痛作用的深入研究與開發(fā)應用提供科學依據(jù)和有益參考。

中藥；外用透皮吸收制劑；炎癥；疼痛；疼痛機制

疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷[1]。疼痛通常與炎癥有關(guān)，由組織損傷、化學刺激或自身免疫過程引起。炎癥性疼痛不僅降低了患者的生活質(zhì)量，還給患者帶來心理創(chuàng)傷，已成為一種世界范圍內(nèi)日益增長的影響人類健康的問題[2]。鎮(zhèn)痛一直以來都是醫(yī)務工作者面臨的重大問題。目前對疼痛的治療主要還是以西醫(yī)治療為主，但是西醫(yī)的缺陷在于雖然能夠部分控制疼痛，但也會帶來一定的不良反應，導致疼痛消失的同時，人機體也相應受到了影響。中藥外用透皮吸收制劑能夠?qū)崿F(xiàn)將涂抹在患處的中藥通過皮膚吸收進入機體內(nèi)，藥物直接到達患者的病灶處，迅速控制患者的疼痛感，避免了胃腸道反應和多劑量給藥，且作用時間基本可控。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外有關(guān)炎癥性疼痛與中藥外用透皮吸收制劑的相關(guān)研究文獻，從炎癥性疼痛的病證特點、發(fā)病機制以及中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的臨床應用、作用機制等方面進行總結(jié)、歸納分析，以期為中醫(yī)藥抗炎鎮(zhèn)痛的深入研究與開發(fā)應用提供科學依據(jù)。

1 炎癥性疼痛的病證特點

1.1 炎癥性疼痛的分類與疼痛發(fā)病機制

炎癥性疼痛是由創(chuàng)傷細菌或病毒感染以及外科手術(shù)引起外周組織損傷導致炎癥時所發(fā)生的疼痛[3]，是由正常的無害刺激引起的疼痛。臨床上根據(jù)持續(xù)時間的不同，炎癥又可分為急性炎癥和慢性炎癥。急性炎癥一般持續(xù)時間較短，以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要證候，出現(xiàn)局部血管擴張，血流緩慢，血漿及中性白細胞等血液成分滲出到組織內(nèi)等現(xiàn)象。慢性炎癥的持續(xù)時間較長，數(shù)月至數(shù)年以上，一般由急性炎癥發(fā)展而來，同時致炎因子的刺激較輕并持續(xù)較長時間，也可導致慢性炎癥發(fā)生[4]。然而，不管是急性炎癥還是慢性炎癥，疼痛均是其表現(xiàn)形式之一[5]。根據(jù)國際疾病分類協(xié)會慢性疼痛分類，慢性疼痛是持續(xù)或復發(fā)超過3個月的疼痛[6]?？烧J為慢性炎癥性疼痛是持續(xù)或復發(fā)超過3個月的且伴有炎癥的疼痛，而急性炎癥性疼痛是短時間不超過3個月的且伴有炎癥的疼痛。

1.1.1 急性炎癥性疼痛的病理特點 急性炎癥性疼痛與組織損傷有關(guān)，多見于跌打損傷、手術(shù)等組織損傷導致炎癥介質(zhì)的釋放，是對組織損傷或感染的自然生理反應，一般來說具有積極意義，有利于保護機體免受病原體侵襲，提醒機體遠離能致組織損傷的有害刺激。急性炎性痛是臨床工作中最為常見的病理性疼痛之一，如果不能被充分控制，就有可能轉(zhuǎn)化成為慢性炎癥性疼痛。動物模型中，一般以血管通透性為主要改變建立實驗動物急性炎癥模型，如二甲苯引起小鼠耳廓腫脹模型、醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增高模型、福爾馬林誘導模型等[7]。

1.1.2 慢性炎癥性疼痛的病理特點 慢性炎癥性疼痛是一種長期應激，可導致細胞介導的免疫激活和炎癥的產(chǎn)生[8]，可由急性炎癥性疼痛發(fā)展而來，可以持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，即使在原始損傷或炎癥基本愈合之后仍然存在，是周圍神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的損傷或功能障礙的結(jié)果[9]。慢性炎癥性疼痛對人體幾乎沒有有利作用，而且常伴隨著恐懼、焦慮等心理障礙，使患者生活質(zhì)量嚴重下降。慢性炎癥性疼痛是骨科常見癥狀，大多與關(guān)節(jié)有關(guān)，骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)類疾病，保守治療無法完全治愈，可通過手術(shù)治療，另外手術(shù)后慢性炎癥疼痛，是由手術(shù)引起的、繼發(fā)于手術(shù)后急性疼痛且持續(xù)時間超過3個月的疼痛，又稱為術(shù)后慢性疼痛綜合征[10]。骨科患者手術(shù)后需用石膏固定、神經(jīng)組織易發(fā)生炎性水腫而導致術(shù)后疼痛發(fā)生，且恢復期較長。

1.1.3 疼痛產(chǎn)生的病理機制（圖1） 疼痛與其他感覺信號傳導一樣，由一定的傷害性刺激作用于外周感受器，然后轉(zhuǎn)變成神經(jīng)沖動沿一定的通路進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過脊髓、丘腦傳入大腦皮質(zhì)，產(chǎn)生疼痛感覺[11]。炎性痛的發(fā)生機制有2個方面，一是組織內(nèi)部釋放炎癥介質(zhì)持續(xù)刺激傷害性感受器導致人體產(chǎn)生疼痛；二是傳入纖維中樞端釋放神經(jīng)遞質(zhì)增多、受體上調(diào)，引起脊髓內(nèi)感覺神經(jīng)元興奮性發(fā)生改變[12]。

組織損傷引起的慢性炎癥和有害刺激引起的繼發(fā)性炎癥均可導致炎性疼痛的發(fā)生。炎性疼痛在外周水平的機制主要是炎性反應介導的免疫反應和傷害性感受器痛覺敏化之間的相互作用[13]。當機體局部損傷或產(chǎn)生炎癥后，損傷細胞釋放炎癥介質(zhì)，如5-HT、緩激肽、PGE等，這些炎癥介質(zhì)使傷害性感受器敏感并激活，將信息由不同的外周初級傳入纖維傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[14]。傷害性信息由C纖維傳入，并釋放CGRP、谷氨酸等遞質(zhì)，作用于相應受體，使脊髓背角神經(jīng)元興奮，經(jīng)初步整合后，上行通路進入丘腦、大腦皮質(zhì)等高級中樞[15]。另外，由腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)出與疼痛有關(guān)的下行抑制通路，通過產(chǎn)生的5-HT、腦啡肽等物質(zhì)也可使脊髓后角的傳入信號減弱。

1.2 炎癥性疼痛的中醫(yī)認識與理解

炎癥是西醫(yī)的病理名稱，但其也在中醫(yī)上表現(xiàn)出不同證型。炎癥可分為急、慢性2大類，急性炎癥多屬于中醫(yī)的表、熱、實證，其核心病機為邪氣內(nèi)聚，多為熱毒；慢性炎癥多屬于中醫(yī)的里、寒、虛證，其核心病機為癥瘕集聚，多為血瘀[16-17]。炎癥從局部上往往表現(xiàn)出紅、腫、熱、痛、潰瘍和機能障礙，全身反應可能會出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、白細胞增多、功能損傷等[18]。《靈樞·癰疽》里提到“大熱不止，熱盛則肉腐，肉腐則為膿，故名曰癰”[19]。這與西醫(yī)所說的炎癥似乎是一致的。炎癥痛屬于中醫(yī)“痹證”的范疇，急性炎癥性疼痛動物模型會出現(xiàn)紅腫熱痛的癥狀，與中醫(yī)痹證中的“熱痹”類似。何夢瑤在《醫(yī)碥》中對內(nèi)傷致痹病機進行了闡發(fā)，其曰：“熱熱甚則血枯，死血阻塞經(jīng)隧，則亦不通而痹矣”[20]。中醫(yī)認為“不通則痛”“不榮則痛”，氣滯血瘀是炎癥的基本病理之一，且中醫(yī)的“炎”為“熱”之意，故中醫(yī)對待炎癥痛的主要治則為清熱解毒、理氣活血祛瘀，血活則藥易攻入病灶，氣正則易將病邪清之于內(nèi)或透泄于外[21]。臨床上可結(jié)合活血祛瘀、清熱利濕等作用的中藥制成外用透皮吸收制劑針對不同的病證，提高藥物的靶向作用，改善人體微循環(huán)，內(nèi)病外治，使藥效直達病灶，提高止痛效果。

5-HT-5-羥色胺 PGE2-前列腺素E2 CGRP-降鈣素基因相關(guān)肽

2 中藥外用透皮吸收制劑治療炎癥性疼痛的臨床實踐

2.1 中藥外用透皮吸收制劑的特點與優(yōu)勢

中藥外用透皮吸收根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，將中藥制成不同劑型，貼敷于體表一定部位或穴位，經(jīng)皮膚作用于人體，以達到相應的治療目的。中醫(yī)自古以來就重視內(nèi)病外治這一療法的應用，《內(nèi)經(jīng)》中已有經(jīng)皮給藥這種外治方式，如《靈樞》中記載“桂心漬酒，以熨寒痹”的酒劑外用之法。清代外治大師吳師機在《理瀹駢文》中指出：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者，法耳”[22]。提出外治和內(nèi)治的病因、病機、辨證是一致的，只是給藥方式和途徑不一樣。在某些情況下，中藥外治法以其安全、作用直接等特點甚至優(yōu)于內(nèi)治法。中藥成分復雜，外治法可直接使藥物作用于患處，避免了肝臟的首關(guān)效應和胃腸道的破壞，降低不良反應，減少給藥次數(shù)，使用方便。而且透皮吸收制劑的膏藥、軟膏劑、酊劑、洗劑、散劑、凝膠劑等多種劑型也為中藥外治提供了多種途徑與方法，可針對不同病癥或患病部位選擇合適的劑型給藥。

2.2 中藥外用透皮吸收制劑治療炎癥性疼痛的臨床應用

中藥外用透皮吸收制劑能夠直接作用于患病部位或有關(guān)穴位，具有使用簡單、方便、安全等優(yōu)勢，在急慢性炎癥引起的疼痛中均有廣泛的應用。

2.2.1 用于急性炎癥疼痛 中藥外用透皮吸收制劑可用于急性炎癥引起的疼痛，如急性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷等引起的疼痛以及術(shù)后傷口愈合疼痛等，一般以消腫止痛為主。急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時，腫脹疼痛，主要是要消除尿酸鹽誘發(fā)的炎癥，盡管西醫(yī)治療效果良好，但會引起較大的不良反應。李克權(quán)等[23]研制出一種中藥外用制劑痛風舒噴劑（由山慈菇、生大黃、黃柏、馬錢子、雪上一枝蒿、冰片組成），按中醫(yī)理論組方配伍，具有清熱利濕、活血通絡、消腫止痛的功效，從而改善人體微循環(huán)障礙，內(nèi)病外治，直達病區(qū)，使用簡便，療效顯著。跌打損傷是臨床上常見的外傷性疾病，容易出現(xiàn)炎癥積液導致疼痛腫脹等癥狀，發(fā)作時間短，西醫(yī)止痛可以緩解疼痛癥狀，但會出現(xiàn)不同程度的不良反應。中醫(yī)一般采取外治法，消腫止痛。袁蓉[24]使用中藥外用制劑消腫止痛散（由花粉、赤芍、丹皮、蒲公英、黃芩、黃柏、桑葉、姜黃、紅花、生大黃、地膚子、赤小豆組成）對跌打損傷患者進行治療，發(fā)現(xiàn)比化學藥止痛效果更好，可起到清熱涼血、利水消腫、活血祛瘀的功效，從而可有效地緩解其臨床癥狀，且無不良反應。有患者手術(shù)后麻醉效果消失，創(chuàng)口疼痛刺激局部炎性物質(zhì)合成，造成手術(shù)創(chuàng)口愈合減緩，增加感染風險。何隆甫等[25]將55名肛瘺患者分為常規(guī)組和中藥組進行術(shù)后傷口愈合療效評估，中藥組給予冰片聯(lián)合血蝎、乳香、沒藥、當歸、白芷、甘草、紫草等制成的中藥外用制劑治療，利用VAS視覺模擬評法對患者換藥后疼痛情況進行評估，結(jié)果表明中藥組滲液基本停止時間、疼痛基本解除時間、創(chuàng)面完全愈合時間均更短，且換藥后VAS評分更低。

2.2.2 用于慢性炎癥疼痛 臨床上炎性痛多屬于慢性疼痛，這種疼痛使用西藥治療只能起到暫時的緩解作用，或因為細菌的耐藥性而無法起到明顯的鎮(zhèn)痛作用。慢性炎癥疼痛是骨科常見癥狀，包括肩周炎、肱骨外髁炎、脛骨內(nèi)髁炎、足底跖筋膜炎、腰肌纖維炎等慢性炎癥引起的疼痛，活血通絡搽劑（由川烏、草烏、乳香、沒藥、紅花等組成）外敷，再加之沖擊波促進吸收，擴張血管，改善微循環(huán)，增加組織毛細血管的通透性，使中藥的有效成分以中藥離子形式更深入、更有效地浸潤深層組織，到達病變部位，在治療骨科慢性疼痛中療效顯著[26]。慢性創(chuàng)面無愈合傾向，易引起炎癥性疼痛，鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵是有效控制創(chuàng)面的炎癥反應。紫朱軟膏（由朱砂、紫草、龍血竭、阿膠、冰片等中藥組成）具有較強的解毒、祛腐、托毒、補益功效，可降低炎癥反應指標創(chuàng)面細菌檢出率和超敏C反應蛋白的水平，降低創(chuàng)面的炎癥反應，減輕患者創(chuàng)面的疼痛不適，有效促進慢性創(chuàng)面的愈合[27]。另外，手術(shù)損傷所致神經(jīng)系統(tǒng)的過度炎癥反應和多種炎癥細胞因子釋放加快術(shù)后慢性疼痛（患者在手術(shù)后2個月以上，仍存在手術(shù)相關(guān)性疼痛且除去其他病因如慢性感染、惡性腫瘤復發(fā)等所致疼痛）的形成[28-29]，這也屬于一種慢性炎癥疼痛，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。腹股溝疝術(shù)后慢性疼痛可以通過中藥熱敷包（由川芎、三七、乳香、沒藥、血竭、香附、川楝子、延胡索等組成）外用，促進局部血液循環(huán)，局部軟組織術(shù)后產(chǎn)生的無菌性炎癥介質(zhì)或疼痛化學介質(zhì)通過加速血液循環(huán)而被帶走，達到減輕疼痛的效果[30]。

3 中藥外用透皮吸收制劑對炎癥性疼痛的作用機制

中藥制劑外用有良好的止痛效果，但作用機制尚不明確。清代名醫(yī)徐洄溪曾說：“用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通經(jīng)貫絡，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤為有力，此至妙之法也”[31]。這一論述明確闡明了皮膚吸收的機制?，F(xiàn)代藥理學認為，外用局部給藥可提高藥物的靶向作用，直接刺激病灶，達到消腫止痛的目的。藥物透皮吸收過程包括釋放、穿透及吸收進入血液循環(huán)3個階段（圖2）[32]。藥物從基質(zhì)中釋放出來擴散到皮膚表面，透過皮膚進入皮層下使組織血管擴張，加速血液淋巴循環(huán)，促進組織代謝，有利于代謝產(chǎn)物的消除，同時通過藥物局部的溫熱疏通作用，對神經(jīng)末梢也可起到止痛的效果。目前鎮(zhèn)痛藥主要作用于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制或緩解疼痛，以下將從外周以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛方面來探討中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥疼痛的作用機制。

3.1 外周鎮(zhèn)痛機制

外周炎癥鎮(zhèn)痛可以通過減少外周內(nèi)源性致痛物質(zhì)的分泌、增加鎮(zhèn)痛物質(zhì)釋放以及減少致痛物質(zhì)堆積來實現(xiàn)。炎癥反應所致的疼痛主要與炎癥介質(zhì)包括白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、P物質(zhì)、PGE、一氧化氮（nitric oxide，NO）等有關(guān)，減少炎癥因子的分泌，可有效幫助緩解疼痛。另外炎癥部位的免疫細胞釋放多種內(nèi)源性阿片肽，其相應的外周阿片受體在局部感覺末梢表達，可產(chǎn)生抗傷害和鎮(zhèn)痛作用[33]，所以增加鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放也是緩解炎癥疼痛的關(guān)鍵之一。

圖2 中藥外用制劑的透皮吸收機制示意圖

3.1.1 減少外周內(nèi)源性致痛物質(zhì)的分泌 研究表明，某些中藥外用制劑可通過減少IL-6、P物質(zhì)、PGE、NO等外周致痛物質(zhì)的分泌起到鎮(zhèn)痛作用。何凱[34]構(gòu)建甲醛注射大鼠足跖引起的炎癥疼痛模型來研究復方馬錢子凝膠（由馬錢子、祖師麻、細辛、當歸、白芍、川芎、桂枝等組成）治療軟組織炎癥疼痛損傷，通過測量不同時間大鼠疼痛閾值，以及使用酶聯(lián)免疫吸附法和免疫組織化學技術(shù)分別檢測大鼠血清中IL-6和P物質(zhì)的表達水平，發(fā)現(xiàn)復方馬錢子凝膠對于IL-6的抑制和P物質(zhì)的減少以及減輕疼痛作用明顯優(yōu)于對照組，表明復方馬錢子凝膠治療實驗性炎癥和疼痛方面具有良好的作用。研究發(fā)現(xiàn)，四妙君逸軟膏（由延胡索、花椒、三七、沒藥組成）能顯著降低血清中促炎因子TNF-α、IL-6的水平，升高抗炎因子IL-10的水平，減輕疼痛傳入神經(jīng)系統(tǒng)的刺激，并且降低醋酸致痛小鼠外周血清中致痛物質(zhì)PGE2來抑制肛腸病術(shù)后炎性疼痛[35-36]。杜婕瑩[37]通過甲醛法和胰蛋白酶法制備大鼠急性疼痛模型，測定血漿、血清及局部組織的PGE2、NO、P物質(zhì)水平，通過甲醛法制備大鼠急性炎癥模型，并制備了大鼠慢性肉芽腫炎癥模型，測定血清及炎癥組織中NO、5-HT、PGE2等表達水平，發(fā)現(xiàn)骨通貼膏可以降低血清和致炎組織中NO、PGE2的水平，降低血清、致炎組織和腦組織中P物質(zhì)水平，有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛效果，且經(jīng)皮給藥安全性好。

3.1.2 增加外周內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放 阿片肽是重要的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，研究表明，阿片肽除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛機制，也可通過作用于外周產(chǎn)生抗傷害或鎮(zhèn)痛作用。外源性阿片受體激動劑能在外周產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛物質(zhì)如腦啡肽、β-內(nèi)啡肽。劉鈺等[38]研究四妙君逸軟膏的鎮(zhèn)痛機制，建立小鼠醋酸致痛模型后用酶聯(lián)免疫吸附法檢測各組小鼠血清β-內(nèi)啡肽的含量，研究發(fā)現(xiàn)模型組較對照組小鼠血清中該物質(zhì)表達顯著升高，提示在疼痛應激狀態(tài)下機體會釋放大量內(nèi)源性β-內(nèi)啡肽，而四妙君逸軟膏能促進血清中β-內(nèi)啡肽與外周相應受體相結(jié)合，從而產(chǎn)生外周鎮(zhèn)痛作用。杜婕瑩[37]研究發(fā)現(xiàn)骨通貼膏可以通過降低血漿中PGE2含量，升高血漿中β-內(nèi)啡肽含量來達到止痛效果。王猛等[39]研究自制三黃紫草膏（由紫草、黃岑、黃連、黃柏、當歸、丹參、白芷、紅花、忍冬藤、冰片、香油、黃蠟組成）輔助治療糖尿病足對創(chuàng)面愈合情況以及5-HT、β-內(nèi)啡肽的影響，結(jié)果觀察組的傷口面積縮小率、脫腐率、滲出減少率顯著高于對照組，且5-HT、β-內(nèi)啡肽顯著提高，這表明三黃紫草膏能夠降低炎性反應，減輕疼痛物質(zhì)的產(chǎn)生，升高5-HT、β-內(nèi)啡肽水平，有效緩解疼痛。研究表明，中藥外用制劑能夠促進阿片肽類物質(zhì)的釋放，β-內(nèi)啡肽、腦啡肽等對外周鎮(zhèn)痛中的作用越來越引起人們的關(guān)注。

3.1.3 減少局部致痛物質(zhì)的堆積 外用止痛中藥以活血化瘀為主，現(xiàn)代藥理研究表明，活血化瘀中藥可通過改變血液流變學，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，降低毛細血管通透性，改善微血流等起到抗炎鎮(zhèn)痛作用。周娓等[40]采用活血化瘀止痛中藥（由當歸、川芎、沒藥、乳香、毛冬青各2份，1份水蛭組成）外敷治療因化療引起的局部組織藥物炎癥，可起到降低血液黏稠度和抗血凝的作用，從而達到消炎止痛的效果，療效優(yōu)于陽性藥多磺酸黏多糖乳膏。黨學良等[41]通過角叉菜膠致足腫脹實驗，研究發(fā)現(xiàn)復方血竭微乳（由血竭、當歸、川芎、肉桂組成）可促進局部血液循環(huán)，具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛活性及良好的體外透皮性能，低、中、高劑量（1.0%、2.5%、5.0%）組能顯著抑制角叉菜膠致大鼠足跖腫脹。李長壽等[42]研究痔九味鎮(zhèn)痛膏（由蘇木、乳香、沒藥、地龍、枯礬、紅花、黃柏、苦參、冰片組成）對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響和對小鼠皮膚毛細血管通透性的影響，發(fā)現(xiàn)可顯著抑制小鼠耳廓腫脹度，吸光度值小于生理鹽水組，并通過熱板法評價其對小鼠的鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)小鼠痛閾值明顯降低，這表明痔九味鎮(zhèn)痛膏抗炎鎮(zhèn)痛效果良好。賈夢巖等[43]比較外用中成藥鎮(zhèn)痛活絡酊和非甾體抗炎藥治療肱骨外上髁炎的療效，表明鎮(zhèn)痛活絡酊具有鎮(zhèn)痛和改善微循環(huán)的作用，進而可有效改善肘關(guān)節(jié)周圍肌力，展現(xiàn)出其相對于非甾體抗炎藥的獨特優(yōu)勢。中藥外用制劑可經(jīng)透皮吸收，促進血液循環(huán)，減少局部致痛物質(zhì)的堆積，從而達到很好的止痛效果。

3.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛機制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成部分，包括位于椎管內(nèi)的脊髓和位于顱腔內(nèi)的腦，是反射活動的中心部位。當機體受到炎性刺激后，疼痛作為一種信號傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使中樞活化并做出反應，參與到鎮(zhèn)痛反應中。目前研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對于炎癥的鎮(zhèn)痛機制主要有激動阿片受體、提高阿片肽水平和神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量、降低NO的含量、抑制PGE2和基因表達等。

3.2.1 激動阿片受體和提高阿片肽水平 阿片肽類（β-內(nèi)啡肽、腦啡肽、強啡肽）是公認的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，其與阿片受體結(jié)合，減少P物質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應。其中β-內(nèi)啡肽可通過疼痛通路調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺沖動的突觸傳遞，并激動阿片受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[44-45]。張海波[46]研究發(fā)現(xiàn)中藥止痛Ⅰ號（由元胡、烏藥、地鱉蟲、血竭、月一參、紅花、蚤休、冰片組成）外用能明顯減輕福爾馬林致炎Wistar大鼠腳板的腫脹度，在大鼠腦和脊髓組織中，治療組β-內(nèi)啡肽含量均高于對照組，表明中藥止痛Ⅰ號的鎮(zhèn)痛機制可能與興奮中樞性β-內(nèi)啡肽受體，提升腦和脊髓中抗傷害性感受遞質(zhì)β-內(nèi)啡肽含量，降低傷害性感受遞質(zhì)P物質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。

3.2.2 提高神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量 炎癥時組織會生成并釋放5-HT，這是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它是腦干下行抑制系統(tǒng)參與鎮(zhèn)痛作用的主要神經(jīng)活性物質(zhì)。劉鈺等[38]建立小鼠醋酸致痛模型后用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腦組織中5-HT含量，用免疫組化法檢測5-HT2A受體的表達，研究發(fā)現(xiàn)四妙君逸軟膏外用能提高中樞性鎮(zhèn)痛神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量及其受體5-HT2A的表達水平而產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛作用。

3.2.3 降低NO的含量 NO是一種重要的機體信號傳導介質(zhì)，在痛覺調(diào)節(jié)中起著復雜而多樣的作用，不僅參與機體炎性疼痛的病理過程，對炎性疼痛的發(fā)展和維持也起重要作用，而且在鎮(zhèn)痛方面也發(fā)揮重要作用[47]。神經(jīng)元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）是神經(jīng)組織產(chǎn)生NO的關(guān)鍵酶，靶向阻斷nNOS減少NO的產(chǎn)生可顯著降低完全弗氏佐劑誘導的慢性炎癥疼痛[48]。沈鴻等[49]建立兔膝骨關(guān)節(jié)炎動物模型，測定兔關(guān)節(jié)腔液及外周血中細胞因子IL-1β、TNF-α及NO含量，研究活血軟膏對兔膝關(guān)節(jié)炎的治療作用，采用醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性增高模型和角叉菜膠所致大鼠足腫脹的動物模型，測定小鼠腹腔液吸光度和大鼠足腫脹值，研究活血軟膏的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)活血軟膏能明顯降低兔血清和關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、NO水平，而且能顯著抑制小鼠毛細血管通透性增高及大鼠足跖炎性腫脹，提高小鼠甩尾痛閾率和大鼠足壓痛值，這表明活血軟膏具有明顯的消炎鎮(zhèn)痛作用。

3.2.4 抑制PGE2表達 PGE2被認為是主要的促炎癥PGE，研究表明PGE2在神經(jīng)系統(tǒng)及外周均能對疼痛起到調(diào)節(jié)作用[50]，PGE2受體也被證實參與炎性痛的產(chǎn)生或調(diào)節(jié)[51]。PGE2可通過直接刺激神經(jīng)末梢，或提高痛覺感受器對致痛物質(zhì)的敏感性，或啟動疼痛介導的信號轉(zhuǎn)導通路引起疼痛，在疼痛發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。李妤菲等[52]通過建立大鼠甲醛致痛模型研究骨通貼膏對甲醛疼痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛機制，用酶聯(lián)免疫吸附法測定大鼠血漿中PGE2含量，發(fā)現(xiàn)骨通貼膏的抗炎鎮(zhèn)痛作用可能與PGE2含量的降低有關(guān)。研究表明復方南星止痛膏通過增加外周血中β-內(nèi)啡肽水平、減少PGE2的含量而表現(xiàn)出提高大鼠足跖腫脹壓痛痛閾值的作用[53]。

3.2.5 抑制基因表達基因參與重要腦功能活動的信號轉(zhuǎn)導和調(diào)控過程，疼痛可誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)中基因的表達。研究表明，抑制基因表達可以達到鎮(zhèn)痛作用。陳榮明等[53]構(gòu)建大鼠甲醛和胰蛋白酶致炎性疼痛模型研究復方南星止痛膏對2種致炎模型大鼠足跖腫脹壓痛的影響及脊髓中基因的表達，結(jié)果表明復方南星止痛膏可提高大鼠足跖腫脹壓痛的痛閾值，降低基因的表達。

3.2.6 抑制瞬時感受器電位香草酸受體1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）表達 TRPV1是一類與痛覺傳導密切相關(guān)的陽離子通道受體，主要表達于感覺神經(jīng)元及其纖維，在介導炎性疼痛中起重要作用，是治療慢性疼痛的有效靶點之一，在痛覺的產(chǎn)生及痛覺敏感性增強的病理發(fā)生過程中扮演著重要角色。郭珺等[54]采用浸尾實驗熱輻射實驗、辣椒素和福爾馬林腳掌致痛實驗以及Von-Frey動物行為學實驗證明白芷水提液鎮(zhèn)痛機制與抑制TRPV1通道有關(guān)。鮑艷舉[55]研究發(fā)現(xiàn)消癥止痛外用方能顯著降低蛋白酶激活受體2（protease-activated receptor-2，PAR2）/TRPV1通路的主要炎性介質(zhì)族蛋白酶、TNF-α、IL-1β的表達水平（＜0.05），通過調(diào)控DRG神經(jīng)元上PAR2/TRPV1通路，抑制骨癌痛模型大鼠中的外周敏化和中樞敏化，進而達到緩解并治療骨癌痛的作用。

4 結(jié)語與展望

炎癥性疼痛不僅影響著人們的生活質(zhì)量，而且長期疼痛可能還會引起心理疾病，因此越來越引起人們的重視與關(guān)注。目前，西醫(yī)對于疼痛的治療世界衛(wèi)生組織推薦三階梯止痛原則，阿片類藥物和非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物是臨床最常用的治療藥物，但這2類藥物具有成癮性、耐受性和對部分患者無效以及對胃腸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)及肝臟和腎臟均產(chǎn)生不良影響，故不能長期服用[56]。因此，探討疼痛的發(fā)病機制有針對性地開發(fā)起效快、安全性高的新型藥物是有效緩解疼痛和控制其發(fā)展轉(zhuǎn)歸的迫切需求。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥對于疼痛的治療具有獨特的優(yōu)勢和特色。中藥外用透皮吸收制劑經(jīng)皮膚直接吸收，直達病灶，止痛效果明顯，且避免了阿片類藥物的毒副作用，無成癮性，操作簡便，安全有效，患者易于接受，值得臨床推廣應用。中藥外用透皮吸收制劑的炎癥鎮(zhèn)痛機制較為復雜，往往涉及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛機制，如四妙君逸軟膏不僅能通過降低外周血清中致痛物質(zhì)PGE2減輕疼痛，還可促進中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體而產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛作用。而有些物質(zhì)也是在外周和中樞同時起著不同的作用，如外周的5-HT屬于致痛物質(zhì)，而中樞中的5-HT則是參與鎮(zhèn)痛的活性物質(zhì)；NO通過外周或中樞途徑參與止痛，但有研究表明，NO在低濃度下表現(xiàn)止痛，相反則為致痛[57]。可見，中藥制劑作用往往是多靶點的，而炎癥性疼痛的發(fā)生也是多因素、多通路共同作用的結(jié)果。

對于中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的作用機制仍需深入研究與揭示，其存在的關(guān)鍵問題包括以下幾方面：（1）中藥外用透皮吸收制劑有效物質(zhì)被皮膚吸收作用于患處的機制研究：一般來說外用透皮吸收制劑藥物吸收差，因此需要利用現(xiàn)代新的制劑技術(shù)進行緩釋控釋研究，改善藥物的吸收性能[58]，且一般采用動物皮膚代替人體皮膚進行藥物的透皮吸收實驗，但是二者總歸存在差異，故采用合適的方法對制劑的透皮釋藥性能進行評價顯得尤為重要[59]。（2）大、小鼠炎癥致痛模型的選擇：注射福爾馬林、角叉菜膠、弗氏佐劑等均可導致炎性痛，炎性痛的作用機制較為復雜，因此采用單一的動物模型評價藥物的鎮(zhèn)痛效果可能存在不完善之處，根據(jù)疼痛的病理特征篩選合適的炎癥性疼痛模型有助于揭示中藥外用透皮吸收制劑的抗炎鎮(zhèn)痛機制。（3）中藥外用止痛新劑型開發(fā)：目前外用制劑劑型多為膏劑、凝膠劑等，由于中藥多組分、多靶點效應的特點，因此明確有效組分的特性、組分之間的相互作用和制劑的釋藥特性，是研發(fā)新劑型、提高生物利用度的關(guān)鍵[60]。

綜上所述，中藥外用透皮吸收制劑用于炎癥性疼痛的治療具有一定的優(yōu)勢和特色，是有效緩解疼痛、降低臨床不良反應以及新型藥物研發(fā)的一個重要研究方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on external transdermal absorption preparation of traditional Chinese medicine in treatment of inflammatory pain

ZHAO Li-hui, LI Jia-shang, SU Shu-lan, YU Guang, QIAN Da-wei, DUAN Jin-ao

Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization, Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of Traditional Chinese Medicine Formulae, National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China

Inflammatory pain affects people’s quality of life and mental health. How to relieve pain safely and effectively is one of the important problems that people pay more attention to. External transdermal absorption of traditional Chinese medicine can make the drug reach the affected area, avoid gastrointestinal reaction and multi-dose administration, reduce the toxic and side effects of the drug with non-addiction, which is easy to operate, safe and effective, easy to accept by patients, and worthy of clinical application. Characteristics of inflammatory pain and its pathogenesis, external transdermal absorption preparation of traditional Chinese medicine clinical application and their active mechanisms are summarized and analyzed in this paper, in order to provide scientific basis and useful reference for further research and development of applications of anti-inflammatory and analgesic drugs.

traditional Chinese medicine; external transdermal absorption preparation; inflammation; pain; mechanism of pain

R283.69

A

0253 - 2670(2021)23 - 7339 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.029

2021-05-18

國家自然科學基金資助項目（81973708）；江蘇省高校自然科學研究重大項目（21KJA360010）；江蘇省方劑高技術(shù)研究重點實驗室/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同中心開放課題資助項目（ZDXM-2020-24）；江蘇省高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團隊（2021年度）

趙麗輝（1997—），女，碩士研究生，研究方向為中藥化學與分析。Tel: 17864191145 E-mail: huivictory1@163.com

宿樹蘭，女，教授，博士生導師，研究方向為中藥功效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機制研究。Tel: (025)85811917 E-mail: sushulan@njucm.edu.cn

段金廒，男，教授，博士生導師，研究方向為中藥資源化學與資源循環(huán)利用研究。Tel: (025)85811917 E-mail: dja@njucm.edu.cn

[責任編輯 崔艷麗]