紫草素抑制卵巢癌作用機制的研究進展

杲飛瑩，盧 丹

紫草素抑制卵巢癌作用機制的研究進展

杲飛瑩，盧 丹*

揚州大學臨床醫(yī)學院 揚州大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合老年病防治重點實驗室，江蘇 揚州 225000

紫草為紫草科植物新疆紫草或內(nèi)蒙紫草的干燥根，《中國藥典》記載其具有清熱涼血、活血解毒、透疹消斑的功效。紫草素是從紫草中提取出來的萘醌類化合物，目前，紫草素及其衍生物在各種癌癥的治療中被廣泛研究。主要從機體的免疫系統(tǒng)、腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤細胞凋亡、腫瘤細胞的有氧糖酵解及腫瘤細胞周期5個方面綜述紫草素抑制卵巢癌作用機制的研究進展，為紫草素治療卵巢癌的臨床研究提供參考依據(jù)。

紫草；紫草素；卵巢癌；免疫系統(tǒng)；細胞凋亡；有氧糖酵解；細胞周期

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，具有較強的侵襲性，因卵巢癌初期病癥不明顯，致其早期確診困難、預后差[1-2]。目前，卵巢癌的主要治療手段為手術(shù)治療和輔助化療[3]。盡管目前手術(shù)技術(shù)、化療藥物及靶向治療有較大進步，但大多數(shù)的卵巢癌患者還是會發(fā)展進入晚期或化療藥物耐受的階段[4]。因此，尋找新的腫瘤抑制藥物或現(xiàn)有化療藥物的增敏劑來改善卵巢癌的治療效果是非常必要的。

紫草為紫草科植物新疆紫草(Royle) Johnst.或內(nèi)蒙紫草Bunge的干燥根，《中國藥典》記載其具有清熱涼血、活血解毒、透疹消斑的功效。紫草素是從紫草中提取的萘醌類化合物，常用于血熱毒盛、瘡瘍、濕疹、水火燙傷等疾病的治療[5]?，F(xiàn)代研究進一步發(fā)現(xiàn)紫草有抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗氧化及促進創(chuàng)傷愈合等作用[6]。大量研究表明從紫草根部提取的萘醌類天然產(chǎn)物紫草素，對于不同種類的腫瘤細胞均具有明顯的抗腫瘤活性，可以抑制其生長，誘導其凋亡[7-10]。本文總結(jié)了近年來紫草素抑制卵巢癌作用機制的研究進展。

1 機體的免疫系統(tǒng)途徑

癌癥和免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，由于癌細胞可以逃避體內(nèi)機體的免疫監(jiān)管，使得癌細胞在體內(nèi)繼續(xù)存活，所以增加機體對腫瘤的免疫能力是抗腫瘤的一種有效途徑。樹突狀細胞是先天性免疫和適應性免疫之間的細胞紐帶，它們可以吸收腫瘤抗原，并對其進行處理。樹突狀細胞還充當癌癥先天激活信號的傳感器，這些信號是它們激活和有效啟動癌癥特異性T細胞的必要條件[11]。因此樹突狀細胞的成熟有利于癌細胞的抗原呈遞。

李紅英等[12]發(fā)現(xiàn)紫草素處理的人卵巢癌HO-8910細胞的凋亡率及鈣網(wǎng)織蛋白表達率呈濃度相關(guān)性上升。首先，當人外周血液中的樹突狀細胞和濃度上升的鈣網(wǎng)織蛋白一起培養(yǎng)時，可以使樹突狀細胞的CD86表達增加，說明高濃度的鈣網(wǎng)織蛋白可以促進樹突狀細胞的成熟。其次，凋亡過程中鈣網(wǎng)織蛋白移動到細胞膜表面，能為樹突狀細胞以及其他有吞噬能力的細胞提供吞噬信號[13]。所以紫草素通過促進樹突狀細胞成熟，以及增加腫瘤細胞表面的樹突狀細胞識別信號，實現(xiàn)抗腫瘤的可能。

2 抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力是惡性腫瘤與良性腫瘤的主要區(qū)別，通過減弱或消除其侵襲和轉(zhuǎn)移能力可以降低腫瘤惡性程度。局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）和原癌基因酪氨酸蛋白激酶（proto-oncogene tyrosine protein kinase，Src）是卵巢癌細胞的調(diào)節(jié)蛋白，在促進腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起重要作用。其中FAK是調(diào)節(jié)腫瘤細胞分化、遷移、侵襲和血管生成的關(guān)鍵因素，Src和Src家族則參與腫瘤細胞的生長和代謝功能，Src和FAK的下調(diào)有利于腫瘤的惡性發(fā)展[6,14-16]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是侵襲性腫瘤的另一個特征，其特征表現(xiàn)為上皮細胞鈣黏蛋白表達降低，神經(jīng)細胞鈣黏蛋白表達增加，有助于基質(zhì)定向細胞黏附與增強癌細胞運動和侵襲[17]。

Hao等[18]發(fā)現(xiàn)紫草素對人卵巢癌SKOV3細胞的抑制作用呈濃度相關(guān)性上升，通過蛋白印跡實驗證明卵巢癌細胞中的Src和FAK活性隨著紫草素劑量的增加而下降，因此紫草素可以通過損害原癌基因和的磷酸化，降低FAK和Src的活性和表達，從而抑制卵巢癌細胞的遷移和誘導細胞凋亡。Shilnikova等[19]通過蛋白印跡實驗展示了紫草素處理的順鉑耐藥組的卵巢癌細胞A2780可以通過上調(diào)上皮鈣黏蛋白和下調(diào)神經(jīng)鈣黏蛋白，從而減弱上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變能力、抑制卵巢癌細胞的遷移作用，降低卵巢癌的惡性程度。

3 誘導腫瘤細胞凋亡途徑

細胞凋亡是一種由多種信號分子有序調(diào)控的程序化死亡過程，是機體維持自身代謝有序進行的重要過程，但腫瘤細胞在惡變過程中逐漸失去了凋亡能力，并持續(xù)惡性增生，因此誘導腫瘤細胞凋亡是抑制腫瘤生長的有效方法之一[20]。

3.1 活性氧

細胞凋亡的內(nèi)外途徑都依賴于活性氧[21]。外源性凋亡途徑中，活性氧是Fas酪氨酸殘基磷酸化所必需的，是與死亡域和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-8相關(guān)的Fas相關(guān)蛋白的募集和誘導凋亡的信號[22-25]。此外，轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白的泛素化和隨后的降解需要活性氧來進一步增強Fas的激活[26]。內(nèi)源性途徑中活性氧通過打開線粒體膜上滲透性轉(zhuǎn)換孔道復合體，導致細胞色素c釋放、凋亡小體形成和Caspase激活[27]。因此活性氧是腫瘤細胞壞死性凋亡的“執(zhí)行者”[28]。紫草素可通過增加卵巢癌細胞內(nèi)的活性氧，導致卵巢腫瘤細胞的裂解及凋亡。

馮偉等[29]通過活性氧熒光探針檢測使用紫草素處理的卵巢癌細胞，發(fā)現(xiàn)卵巢癌細胞中的活性氧呈濃度相關(guān)性上升，被處理的卵巢癌細胞壞死細胞比例明顯上升。卵巢癌細胞的壞死可能是由于細胞中產(chǎn)生的活性氧累積達到一定量使卵巢癌細胞的生長受到抑制，并引起卵巢癌細胞的裂解及死亡[30]。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)活性氧是紫草素聯(lián)合紫杉醇使紫杉醇耐藥卵巢癌A2780/PTX細胞凋亡的關(guān)鍵因素，流式細胞實驗表明經(jīng)紫草素或紫杉醇處理的A2780、A2780/PTX細胞中活性氧均略有增加，但無顯著性差異。而聯(lián)合紫草素和紫杉醇治療后，A2780、A2780/PTX細胞中活性氧顯著增加，進一步的細胞活力、凋亡檢測及蛋白印跡實驗表明使用-乙酰半胱氨酸（一種活性氧清除劑）的預處理不能挽救紫草素與紫杉醇誘導的A2780細胞凋亡，然而在預處理的A2780/PTX細胞中紫草素與紫杉醇聯(lián)合使用引起的細胞毒性、細胞凋亡明顯減弱，說明紫草素聯(lián)合紫杉醇處理的A2780/PTX細胞的凋亡主要通過活性氧作用，因此紫草素有作為A2780/PTX細胞化療聯(lián)合用藥的可能。

3.2 凋亡相關(guān)蛋白

凋亡相關(guān)蛋白表達的改變是啟動程序性死亡的重要因素。其中兔抗人單克隆蛋白（Bcl-2-associated X，Bax）、B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白和受體相互作用蛋白3（receptor-interacting protein kinase 3，RIP3）是重要的凋亡調(diào)節(jié)因子。Bax可以促進凋亡的發(fā)生，Bcl-2可以抑制凋亡的發(fā)生，Bcl-2/Bax的比值是細胞凋亡的關(guān)鍵啟動點[32-33]。RIP3的激活是RIP1與RIP3相結(jié)合，產(chǎn)生RIP1/RIP3復合物，從而啟動經(jīng)典的壞死凋亡途徑[34-35]。

馮偉等[29]利用蛋白印跡實驗表明紫草素處理的卵巢癌A2780和SKOV3細胞中RIP1和RIP3的表達較空白組顯著上升，且呈濃度相關(guān)性增加。因此紫草素通過上調(diào)壞死性凋亡相關(guān)蛋白RIP1和RIP3的表達，增加RIP1/RIP3復合物，觸發(fā)壞死性凋亡程序，從而誘導卵巢癌細胞的凋亡[35]。此外，許靜等[36]通過蛋白印跡實驗發(fā)現(xiàn)紫草素聯(lián)合順鉑處理的細胞中Bcl-2的蛋白水平比順鉑組顯著下降，Bax蛋白表達比順鉑組上升。張潔等[37]發(fā)現(xiàn)不同濃度β-羥基異戊酰紫草素處理24 h后的SKOV3細胞內(nèi)Bax蛋白的表達水平上升，Bcl-2的表達受到抑制，紫草素聯(lián)合順鉑組Bax表達上升，Bcl-2表達降低，與單用順鉑有明顯差異。Shilnikova等[19]也發(fā)現(xiàn)紫草素可以使Bcl-2的表達減少，Bax表達增加，并且激活Caspase，使Caspase-9、3的表達水平上升。王汝興等[38]利用流式細胞術(shù)表明SKOV3細胞的凋亡與紫草素的濃度呈正相關(guān)，且凋亡相關(guān)蛋白Bax的表達與紫草素的濃度也成正相關(guān)，而Bcl-2表達與紫草素的濃度呈負相關(guān)。鄭金花等[39]通過透射電鏡觀察到予以紫草素處理的A2780細胞中出現(xiàn)凋亡小體以及細胞壞死和凋亡的其他特征，并進行免疫組化實驗發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達的下降。因此紫草素誘導卵巢癌細胞凋亡是由凋亡相關(guān)蛋白啟動的。

4 抑制腫瘤細胞的有氧糖酵解途徑

腫瘤細胞比正常非增殖細胞表現(xiàn)出更高的有氧糖酵解。從氧化磷酸化到有氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)換是腫瘤細胞的主要特征，也是腫瘤細胞保持快速生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[40-41]。丙酮酸激酶同工酶2（pyruvate kinase isozyme type M2，PKM2）是調(diào)節(jié)糖酵解和氧化磷酸化的關(guān)鍵酶，且可以被紫草素抑制表達水平[42-43]。

Chao等[44]通過反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應和蛋白印跡實驗證明卵巢癌細胞IOSE、CP70和SKOV3細胞系中PKM2均過表達。紫草素處理的卵巢癌細胞中PKM2表達水平下降，且卵巢癌細胞的葡萄糖消耗顯著降低，乳酸產(chǎn)量也下降。因此紫草素是PKM2的抑制劑，可以干擾有氧糖酵解。利用Seahorse XF24細胞能量代謝分析儀檢測卵巢癌細胞的細胞外酸化率（extracellular acidification rate，ECAR）和耗氧率，卵巢癌細胞經(jīng)紫草素處理后ECAR先出現(xiàn)暫時性代償性增加而后顯著下降，而耗氧率逐漸下降。說明紫草素可以抑制卵巢癌細胞的糖酵解，從而抑制其增殖、遷移和集落形成能力。Wang等[31]在同時予以A2780/PTX細胞紫草素0、1、2 μmol/L處理2.5 h后，利用蛋白印跡法檢測A2780/PTX細胞中PKM2的表達，結(jié)果顯示不同濃度的紫草素都明顯抑制了PKM2的表達，而紫杉醇則沒有作用。且與單獨使用紫草素相比，聯(lián)合使用紫草素和紫杉醇更大程度上抑制PKM2。上述研究表明紫草素可能通過抑制卵巢癌細胞的有氧糖酵解，使其代謝受到影響，從而促使其凋亡。

紫草素可以與PKM2、PKM1及丙酮酸激酶-L（pyruvate kinase-L，PKL）相結(jié)合，但在紫草素對PKM2活性的抑制率超過50%時，對PKM1及PKL沒有抑制作用，說明紫草素對PKM2具有選擇性，但缺乏特異性，通過改造紫草素的化學結(jié)構(gòu)，以增加其對PKM2的特異性，可作為未來研究的方向之一[43,45]。

5 調(diào)節(jié)腫瘤細胞周期

正常細胞中周期蛋白可與周期蛋白激酶形成復合物，使細胞周期由G0/G1期進入S期進行DNA分子的復制，該過程受到周期蛋白依賴性激酶抑制劑的反向調(diào)控。大多數(shù)腫瘤細胞失去G1/S期檢測點的調(diào)控，因此細胞周期G1/S轉(zhuǎn)換點是整個細胞周期的調(diào)控的關(guān)鍵[46-48]。卵巢癌化療藥物的作用是使腫瘤細胞的細胞周期停止在G1/S期，從而抑制腫瘤增殖。多數(shù)卵巢癌患者最終進入化療藥物耐受的階段，即化療藥物對腫瘤細胞周期的阻滯作用減弱。

Wang等[31]使用CompuSyn軟件分析紫草素聯(lián)合紫杉醇處理卵巢癌細胞的結(jié)果顯示，對紫杉醇敏感的A2780細胞，作用效果表現(xiàn)為相加和拮抗，而對于耐藥的A2780細胞則表現(xiàn)為協(xié)同作用，說明紫草素可以增強紫杉醇對于A2780/PTX細胞的凋亡作用。許靜等[36]利用無毒劑量的紫草素預處理順鉑耐藥細胞之后，順鉑耐藥細胞對順鉑的敏感性明顯上升。通過蛋白印跡實驗發(fā)現(xiàn)紫草素聯(lián)合順鉑處理組細胞的切割型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved cysteine-dependent aspartate-specifc proteases，cleaved Caspase-3）及P18的蛋白表達比順鉑組上升，p-Rb/Rb、細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）及細胞周期蛋白依賴性激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）的蛋白水平比順鉑組顯著下降。說明紫草素可以上調(diào)順鉑耐藥的卵巢癌細胞的凋亡關(guān)鍵蛋白cleaved Caspase-3及CDK抑制因子P18的表達，使癌細胞中的周期蛋白表達下降，從而抑制癌細胞生長。袁建華等[49]用蛋白印跡檢測也證明紫草素組細胞中Cyclin D1蛋白表達水平明顯下降，Bax和cleaved Caspase-3蛋白表達水平明顯上升。

與化療不同，放療最敏感的細胞周期是G2/M期，放療后腫瘤細胞的DNA損傷，使細胞周期阻滯在G2/M期，明顯的G2/M期阻滯不利于放療[46,50]。樊濤等[51]通過流式細胞術(shù)實驗表明紫草素組G2/M期的細胞所占比例無顯著差異；放射組G2/M期的細胞所占比例顯著增加；紫草素與放射線共同處理組G2/M期的細胞所占比例在紫草素與放射線組之間，均有明顯差異。說明紫草素可以降低射線對卵巢癌細胞周期的阻滯作用，從而提高放療的效果。

低濃度的紫草素對腫瘤細胞沒有毒性作用，其聯(lián)合放療或化療藥物后可以使原本耐藥的腫瘤細胞的敏感性提升，使原本耐藥的腫瘤細胞再次得到抑制，因此紫草素是具有很大潛力的放療或化療藥物增敏劑。

紫草素抑制卵巢癌細胞的信號通路見圖1。

①-機體的免疫系統(tǒng) ②-抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移 ③-誘導腫瘤細胞凋亡 ④-抑制腫瘤細胞的有氧糖酵解 ⑤-調(diào)節(jié)腫瘤細胞周期 ↑代表增加 ↓代表減少

6 結(jié)語與展望

現(xiàn)階段紫草素的研究主要在細胞階段，通過檢測卵巢癌細胞內(nèi)的各種蛋白及分子表達水平，探索紫草素誘導卵巢癌細胞凋亡、抑制遷移及增殖的機制。目前的研究表明紫草素具有單獨治療卵巢癌的可能，也具有成為現(xiàn)有放療或化療藥物增敏劑的可能[29,43,51]。動物實驗發(fā)現(xiàn)紫草素可以顯著減小異體種植的卵巢腫瘤的體積，且在可以抑制卵巢癌細胞的濃度下紫草素對于正常的卵巢細胞及其他組織、器官無明顯細胞毒性[29,44,52]。除使用紫草素單獨或聯(lián)合藥物處理卵巢癌外，還可以通過改良萘茜環(huán)制備新的紫草素衍生物，使其對腫瘤細胞或組織具有特異性[53-55]。紫草素對于卵巢癌細胞的抑制作用十分有意義，為未來卵巢癌的治療提供了新的選擇。但目前紫草素對于卵巢癌的體內(nèi)研究較少，需要更多實驗數(shù)據(jù)，使紫草素向臨床應用發(fā)展，充分發(fā)揮中藥的力量，使紫草素在卵巢癌的治療中發(fā)揮實質(zhì)性的作用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of shikonin inhibiting ovarian cancer

GAO Fei-ying,LU Dan

Jiangsu Key Laboratory of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine for Prevention and Treatment of Senile Diseases, Translational Medicine Research Center of Yangzhou University, College of Clinical Medicine, Yangzhou University, Yangzhou 225000, China

are the dry roots offrom Xinjiang orfrom Inner Mongolia with the efficacies of clearing heat and blood, activating blood and removing toxin, promoting eruption and dispersing speckle documented in. Shikonin is a naphthoquinone compound extracted from the Chinese herb Comfrey. Currently, shikonin and its derivatives are widely studied in treatment of different types of cancer. Research progress on mechanism of shikonin inhibiting ovarian cancer from five aspects including body immune system, invasion and metastasis of tumor cells, apoptosis of tumor cells, aerobic glycolysis of tumor cells and tumor cell cycle are reviewed in this paper, in order to provide reference for clinical study of shikonin in treatment of ovarian cancer.

;shikonin; ovarian cancer; immune system; cell apoptosis; aerobic glycolysis; cell cycle

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)23 - 7358 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.031

2021-03-22

國家自然科學基金資助項目（82072088）；江蘇省中醫(yī)藥局科技項目（YB201972）；江蘇省研究生科研創(chuàng)新計劃項目（KYCX21_3291）

杲飛瑩（1994—），女，江蘇揚州人，碩士研究生，研究方向為婦產(chǎn)科腫瘤。Tel: 18061158069 E-mail: Feiying_Gao@163.com

盧 丹，碩士生導師，婦產(chǎn)科主任。E-mail: ludan1968@126.com

[責任編輯 崔艷麗]