惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型研究

田甜 景慧 付佳

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院1第一手術(shù)室，2臨床技能實(shí)踐教學(xué)中心（沈陽(yáng) 110004）

譫妄是惡性腫瘤患者常見的神經(jīng)精神綜合征，表現(xiàn)為急性認(rèn)知功能紊亂和注意力改變，癥狀包括意識(shí)清晰度下降、感知覺障礙、思維混亂且不連貫。罹患惡性腫瘤的患者因疾病本身和腫瘤復(fù)雜的治療方式成為譫妄發(fā)生的高危人群。一方面，惡性腫瘤可能存在原發(fā)顱內(nèi)或轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)情況，直接損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)；另一方面，惡性腫瘤診治過程中存在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間接損害作用，包括電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、感染及藥物的應(yīng)用，治療中使用的化療藥物、免疫治療藥物及止疼、止吐藥物存在副作用，均可能增加患者譫妄發(fā)生率。國(guó)外研究顯示惡性腫瘤患者住院期間譫妄發(fā)病率約10%～30%，終末期癌癥患者譫妄發(fā)生率可達(dá)85%［1］。譫妄可增加患者死亡率、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加非計(jì)劃性拔管率，嚴(yán)重影響患者康復(fù)及預(yù)后［2］。因此對(duì)惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生高危人群的篩查和早期診斷具有重要臨床意義。

列線圖預(yù)測(cè)模型可整合多個(gè)預(yù)測(cè)因子，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，方便臨床醫(yī)護(hù)人員操作。目前譫妄列線圖預(yù)測(cè)模型研究已涉及外科術(shù)后患者［3］、嚴(yán)重創(chuàng)傷患者［4］、ICU 住院患者譫妄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等領(lǐng)域［5］，且研究者發(fā)現(xiàn)列線圖預(yù)測(cè)模型對(duì)預(yù)防譫妄發(fā)生、改善譫妄轉(zhuǎn)歸具有重要意義。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)于惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生列線圖預(yù)測(cè)模型的研究較少，本研究通過收集和分析相關(guān)資料，建立惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生列線圖預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為前瞻性調(diào)查研究，采用便利抽樣法，選取2019年1月至2020年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科收治的312 例惡性腫瘤患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理診斷確診存在惡性腫瘤的患者；（2）患者具有足夠的視聽能力及認(rèn)知能力，可自主配合神經(jīng)心理學(xué)調(diào)查問卷；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）篩查后存在重度認(rèn)知功能障礙的患者（MMSE 評(píng)分＜10 分）；（2）既往診斷存在焦慮抑郁、精神分裂等精神疾病史患者；（3）患者處于重度昏迷或者深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，Richmond Agitation-Sedation Scale（RASS）評(píng)分＜-3 分；（4）患者存在明顯聽力、視力、語(yǔ)言及運(yùn)動(dòng)功能障礙患者，無(wú)法配合調(diào)查研究；（5）患者或授權(quán)家屬不同意參與調(diào)查問卷，未獲得知情同意書。

1.2 方法本研究中由精神醫(yī)學(xué)科醫(yī)生根據(jù)譫妄診斷金標(biāo)準(zhǔn)DSM-5（the diagnostic and statistical manual of mental disorders-5）診斷患者是否發(fā)生譫妄。通過參考既往研究結(jié)果，并結(jié)合專家咨詢意見，篩選本研究中惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素：（1）一般人口學(xué)特征，包括年齡、性別；（2）既往病史及個(gè)人史，包括糖尿病、高血壓、冠心病、3 個(gè)月內(nèi)存在手術(shù)史、3 個(gè)月內(nèi)存在放療、3 個(gè)月內(nèi)存在化療、酗酒史、肝功能不全、腎功能不全；（3）臨床相關(guān)資料，包括感染、離子紊亂、顱內(nèi)惡性病變（包括顱內(nèi)原發(fā)腫瘤和顱外轉(zhuǎn)移性腫瘤）、原發(fā)惡性腫瘤類型、留置尿管、發(fā)熱、低氧血癥、低蛋白血癥、重度貧血、使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物、使用類固醇藥物。簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表共有20 題，合計(jì)30分，包括定向力、記憶力、注意與計(jì)算、語(yǔ)言、結(jié)構(gòu)等方面的測(cè)試，MMSE 評(píng)分≤27分（文盲≤19分，教育時(shí)間小于7年者≤24 分）定義存在認(rèn)知障礙［6］。Frail 衰弱評(píng)估量表包含5 個(gè)條目：獨(dú)自上一層樓困難；過去1 個(gè)月常感到疲倦；獨(dú)自行走500 米有困難；患有5 種以上疾??；1年內(nèi)體質(zhì)量下降5%及以上，符合3項(xiàng)以上可定義為存在衰弱，小于3項(xiàng)定義為非衰弱［7］。視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行疼痛分級(jí)，0 分代表無(wú)痛；1～3 分代表輕度疼痛；4～6 分代表中度疼痛，7～10 分代表重度疼痛［8］。焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS）含有20 個(gè)反映焦慮主觀感受的項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目按癥狀出現(xiàn)的頻度分為4 級(jí)評(píng)分，其中15 個(gè)正向評(píng)分，5 個(gè)反向評(píng)分，≥50 分為焦慮，50～59 分為輕度焦慮，60～69 分為中度焦慮，69 分以上為重度焦慮。抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）含有20 個(gè)反映抑郁主觀感受的項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目按癥狀出現(xiàn)的頻度分為4 級(jí)評(píng)分，其中10 個(gè)為正向評(píng)分，10 個(gè)為反向評(píng)分，≥53 分為抑郁，53～62 分為輕度抑郁，63～72 分為中度抑郁，73 分以上為重度抑郁［9］。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）用于評(píng)定被試最近1 個(gè)月的睡眠質(zhì)量，由19 個(gè)自評(píng)和5 個(gè)他評(píng)條目構(gòu)成，每個(gè)成分按0 ～3等級(jí)計(jì)分，總分范圍為0 ～21，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。所有患者臨床資料收集后由雙人核對(duì)并錄入，保證資料完整性和準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。將組間比較篩選出對(duì)惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素納入多因素logistic 回歸分析，得到惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生的影響因素。應(yīng)用R（R3.6.2）軟件中的rms 程序包建立惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，并采用Bootstrap 法重復(fù)抽樣1 000 次對(duì)其進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，采用校正曲線和ROC 曲線評(píng)估列線圖預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)水準(zhǔn)ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生的影響因素分析與篩選根據(jù)DSM-5 譫妄診斷金標(biāo)準(zhǔn)，納入研究分析的312 例惡性腫瘤患者中，45 例患者發(fā)生譫妄，譫妄發(fā)生率為14.42%。分析結(jié)果顯示兩組患者在年齡、顱內(nèi)惡性病變、發(fā)熱、酗酒史、認(rèn)知障礙、VAS 疼痛分級(jí)、SAS 焦慮分級(jí)、SDS 抑郁分級(jí)、睡眠質(zhì)量PSQI評(píng)分方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素篩選Tab.1 Screening of risk factors for delirium in patients with malignant tumors 例

2.2 惡性腫瘤患者發(fā)生譫妄風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic回歸分析以是否發(fā)生譫妄為因變量，將組間比較篩選出對(duì)惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素作為自變量并賦值，具體賦值見表2。結(jié)果顯示年齡、顱內(nèi)惡性病變、SAS 焦慮分級(jí)、VAS疼痛分級(jí)及睡眠質(zhì)量PSQI 評(píng)分是惡性腫瘤患者發(fā)生譫妄的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 自變量賦值表Tab.2 Assign independent variable table

表3 惡性腫瘤患者發(fā)生譫妄風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic 回歸分析Tab.3 Results of multivariate regression analysis of risk of delirium in patients with malignant tumors

2.3 譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的建立根據(jù)多因素logistic 回歸分析得到惡性腫瘤患者發(fā)生譫妄的獨(dú)立影響因素，通過R 軟件構(gòu)建譫妄發(fā)生列線圖預(yù)測(cè)模型，見圖1。列線圖模型中根據(jù)各個(gè)自變量對(duì)因變量結(jié)局事件的影響程度對(duì)自變量進(jìn)行賦分，結(jié)果顯示年齡增加、存在顱內(nèi)惡性病變、SAS焦慮分級(jí)增加、VAS 疼痛分級(jí)增加，睡眠質(zhì)量PSQI評(píng)分增高，則其對(duì)應(yīng)各自變量賦分增加，各自變量相加得到總分，即模型預(yù)測(cè)個(gè)體患者譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率增加。列線圖預(yù)測(cè)模型中各自變量賦值見表4。

表4 列線圖模型賦分體系Tab.4 Nomogram model scoring system

圖1 惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型Fig.1 Nomogram prediction model of the risk of delirium in patients with malignant tumors

2.4 模型的內(nèi)部驗(yàn)證與評(píng)價(jià)采用bootstrap 重復(fù)采樣1 000 次方法，對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，校正曲線顯示預(yù)測(cè)曲線和實(shí)際觀察曲線基本吻合，ROC 曲線分析得到曲線下面積AUC 值0.919（95%CI：0.867～0.971），靈敏度0.790，特異度0.933，說明模型預(yù)計(jì)較好的精確度和區(qū)分度，預(yù)測(cè)效能良好，見圖2-3。

圖2 譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證校正曲線Fig.2 Calibration curve for internal verification of delirium risk prediction model

3 討論

3.1 惡性腫瘤患者發(fā)生譫妄的影響因素分析本研究結(jié)果顯示，312 例惡性腫瘤患者中45 例發(fā)生譫妄，譫妄發(fā)生率為14.42%。多因素logistic 回歸分析提示年齡、顱內(nèi)惡性病變、SAS 焦慮分級(jí)、VAS疼痛分級(jí)及睡眠質(zhì)量PSQI 評(píng)分是惡性腫瘤患者發(fā)生譫妄的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。高齡患者常伴隨腦功能減退，年齡增加導(dǎo)致神經(jīng)組織退行性病變加重，神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿含量下降導(dǎo)致腦組織代償能力減弱，使老年患者成為譫妄好發(fā)高危人群，既往多項(xiàng)研究提示高齡是影響住院患者發(fā)生譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。顱內(nèi)原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤侵襲可造成血管源性水腫和細(xì)胞毒性水腫，造成神經(jīng)元細(xì)胞能量代謝異常及神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常，可誘導(dǎo)譫妄發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是術(shù)后譫妄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)腫瘤體積和數(shù)量與腦腫瘤術(shù)后譫妄發(fā)生密切相關(guān)［12］。惡性腫瘤患者普遍存在焦慮情緒，研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重焦慮情緒可抑制機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)功能，造成患者情緒不穩(wěn)定，促進(jìn)譫妄發(fā)生。大部分惡性腫瘤患者都存在中度至重度疼痛，疼痛可刺激機(jī)體產(chǎn)生不良應(yīng)激，是引起患者產(chǎn)生譫妄的重要原因［13-14］。此外焦慮情緒本身可增加疼痛感覺，二者相互刺激，增加譫妄發(fā)生率［15］。惡性腫瘤患者由于治療需要或疾病痛苦，常存在睡眠質(zhì)量下降。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)夜間為患者使用遮光眼罩和隔音耳塞提高睡眠質(zhì)量后可有效降低ICU 患者譫妄發(fā)病率［20］。

圖3 譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證ROC 曲線Fig.3 Internal verification ROC curve of delirium risk prediction model

3.2 預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的建立及應(yīng)用價(jià)值臨床工作中，醫(yī)護(hù)人員可將具體每個(gè)患者各風(fēng)險(xiǎn)因素得分相加獲得總分，計(jì)算每個(gè)患者具體的譫妄發(fā)生率，早期篩查惡性腫瘤患者中譫妄發(fā)生高?；颊?，并依據(jù)模型中的危險(xiǎn)因素早期給予患者更有針對(duì)性的干預(yù)措施，降低患者譫妄發(fā)生率，改善患者預(yù)后。臨床工作中應(yīng)著重關(guān)注高齡患者和存在顱內(nèi)惡性腫瘤的患者。對(duì)于存在抑郁情緒患者，及時(shí)給予心理疏導(dǎo)，減少由于惡性腫瘤疾病本身和治療措施引起的精神創(chuàng)傷和心理應(yīng)激，幫助患者建立積極情緒和康復(fù)信心。積極控制患者癌性疼痛，避免患者因疼痛導(dǎo)致睡眠紊亂。但應(yīng)慎重使用阿片類鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，研究發(fā)現(xiàn)不合理鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物使用增加患者譫妄風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率，加強(qiáng)對(duì)惡性腫瘤患者鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的評(píng)估和觀察，制定每個(gè)患者具體的最佳疼痛治療方案。對(duì)于存在睡眠障礙患者，積極采取改善睡眠質(zhì)量的非藥物措施，控制噪音和燈光，減少夜間護(hù)理操作，必要時(shí)為患者提供眼罩和耳塞。

本研究為單中心研究，存在部分局限性。首先納入研究樣本量有限，且只針對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行分析研究，雖然內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果提示模型具有較好的預(yù)測(cè)效能，仍期待未來(lái)有多中心研究。

綜上所述，本研究構(gòu)建惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生列線圖預(yù)測(cè)模型，且具有較好的預(yù)測(cè)效能，建議臨床醫(yī)護(hù)人員可將其作為惡性腫瘤患者譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的篩查工具，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者依據(jù)模型中的具體危險(xiǎn)因素給予針對(duì)性的干預(yù)護(hù)理，降低譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。