肌少癥與肺癌患者預(yù)后相關(guān)性

譚玲玲，付泓博，楊 茗

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610041)

肺癌是起源于支氣管上皮或肺泡上皮的惡性腫瘤。2018年全球癌癥數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示：肺癌是最常見(11.6%)和病死率最高(18.4%)的惡性腫瘤[1]。盡管近年來新興的肺癌治療措施(靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑)層出不窮，但是晚期肺癌患者預(yù)后仍不理想(5年生存率低于15%)。因此，積極尋找影響肺癌患者預(yù)后的因素，將其作為潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，是近年的熱點(diǎn)研究方向。

肺癌患者的預(yù)后不僅取決于腫瘤類型和分期，也受患者自身因素影響，如免疫功能、體力狀態(tài)、腫瘤惡病質(zhì)等。在最新惡病質(zhì)定義中，骨骼肌萎縮和功能下降(即肌少癥)被認(rèn)為是惡病質(zhì)的核心要素[2]。研究表明，肌少癥在肺癌患者中患病率遠(yuǎn)高于大多數(shù)其他類型腫瘤[3]。2019年我團(tuán)隊(duì)對(duì)肌少癥影響肺癌患者預(yù)后的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，結(jié)果顯示肌少癥在肺癌人群中患病率高達(dá)45%，是肺癌患者總生存期縮短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。此后，國(guó)外又有眾多研究探索了肌少癥對(duì)不同類型肺癌患者預(yù)后的影響。本文總結(jié)了相關(guān)研究的最新進(jìn)展，旨在為臨床診治提供依據(jù)。

1 肌少癥概述

1.1肌少癥定義 肌少癥最初指增齡相關(guān)的骨骼肌量減少[5]。其后研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌功能(主要指肌力和軀體功能)對(duì)老年人預(yù)后的影響更甚于骨骼肌量，因此2010年歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP)將骨骼肌功能納入肌少癥定義，重新將肌少癥定義為骨骼肌量下降合并肌力下降和(或)軀體功能下降[6]。此后，這逐漸成為全球應(yīng)用最廣泛的肌少癥定義。然而，不同學(xué)科領(lǐng)域?qū)τ诠趋兰」δ芫烤故欠駪?yīng)該納入肌少癥定義中仍存在爭(zhēng)議。

1.2肌少癥的診斷 目前尚無統(tǒng)一的肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。在老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，肌少癥診斷主要基于骨骼肌量、肌力和軀體功能。2019年更新的EWGSOP2甚至將肌力作為診斷肌少癥的首要指標(biāo)[7]。然而，在腫瘤和外科學(xué)領(lǐng)域中，幾乎所有研究均僅采用骨骼肌量下降診斷肌少癥[4, 8]。2019年北美肝移植協(xié)會(huì)頒布的肌少癥共識(shí)仍然建議只通過骨骼肌量下降診斷肌少癥，因?yàn)榧×蛙|體功能并非單純反映骨骼肌功能，還受認(rèn)知功能及情緒狀態(tài)等諸多因素影響[9]。

測(cè)量骨骼肌量常用方法包括生物電阻抗分析(BIA)、雙能X線(DXA)、磁共振成像(MRI)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)及骨骼肌超聲等。CT和MRI是評(píng)估骨骼肌量的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。CT是幾乎所有實(shí)體腫瘤患者診斷及隨訪的常規(guī)檢查，因此腫瘤領(lǐng)域的肌少癥研究絕大多數(shù)采用CT評(píng)估患者骨骼肌量。肌力主要通過握力和股四頭肌力來反映，握力最常用。軀體功能常用測(cè)量指標(biāo)包括步速、簡(jiǎn)易體能測(cè)量和起坐試驗(yàn)，步速最常用。肌力及軀體功能易受諸多主客觀因素影響。腫瘤患者常見的焦慮、抑郁，心肺功能下降及手術(shù)、放化療等因素均可影響肌力和軀體功能測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性。在腫瘤患者中診斷肌少癥是否應(yīng)該納入肌力和軀體功能目前尚存爭(zhēng)議。

1.3CT對(duì)于肺癌患者診斷肌少癥的價(jià)值 CT可通過預(yù)設(shè)的CT值(通常為-29～150 HU)識(shí)別骨骼肌組織[10]。多種影像分析軟件(如：Mimics)可通過手動(dòng)、半自動(dòng)或全自動(dòng)方式分割CT中的骨骼肌組織，計(jì)算骨骼肌橫截面積(skeletal muscle cross-sectional area, SMA)和骨骼肌放射密度。骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle mass index，SMI)可通過SMA/身高2計(jì)算。常用于評(píng)估骨骼肌量的CT層面包括：腰3椎體層面(3rdlumbar spine, L3)、腰1椎體層面(1stlumbar spine, L1)、胸4椎體層面(4ththoracic vertebra, T4)及胸12椎體層面(12ththoracic vertebra, T12)等，其中L3最常用。然而，L3層面需從腹部CT中獲取，并非所有肺癌患者都接受腹部CT檢查。研究顯示近1/3肺癌患者因缺少腹部CT無法納入肌少癥相關(guān)研究[11]。臨床上幾乎所有肺癌患者均會(huì)接受胸部CT掃描，甚至健康體檢也常包含胸部CT掃描。近期有研究建議基于胸部CT診斷肌少癥[12-13]。

2 肌少癥與肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性

2.1肌少癥與肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥 手術(shù)是早期肺癌最有效的治療措施，但術(shù)后并發(fā)癥是臨床面臨的棘手問題。肌少癥是否與肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)尚存爭(zhēng)議。2019年Nishimura等[14]就骨骼肌量對(duì)肺癌患者術(shù)后結(jié)局的預(yù)測(cè)作用進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入回顧性研究9項(xiàng)，meta分析結(jié)果顯示肌少癥在肺癌術(shù)后患者中具有較高患病率(約42.8%)，且與肺癌患者圍手術(shù)期并發(fā)癥有關(guān)(OR=2.51,P<0.001)。另一項(xiàng)回顧性研究也顯示，合并肌少癥的早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較非肌少癥組高，且肌少癥是早期NSCLC患者術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=2.18,P=0.031)[15]。

Kim等[16]回顧性分析272例早期小細(xì)胞肺癌(SCLC)術(shù)后患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌少癥與早期SCLC患者術(shù)后并發(fā)癥無關(guān)(OR=1.59,P=0.158)。Shinohara等[17]研究結(jié)論也如此。考慮上述研究均為回顧性研究，結(jié)果間差異可能與患者異質(zhì)性和肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

2.2肌少癥與肺癌患者術(shù)后生存率 另一些研究探索了肌少癥與肺癌患者術(shù)后生存率的關(guān)系。Deng等[18]就肌少癥對(duì)NSCLC術(shù)后患者預(yù)后的影響進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入原始研究6項(xiàng)，meta分析結(jié)果顯示合并肌少癥的NSCLC患者5年總生存率較對(duì)照組顯著下降(61.1% vs 74.2%;P=0.008)，肌少癥是NSCLC患者總生存期縮短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=2.85,P<0.001)。隨后，Kawaguchi等[19]回顧性分析老年NSCLC術(shù)后患者173例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌少癥患者5年生存率較對(duì)照組顯著下降(26.5%vs66.3%;P<0.001)。Sun等[20]研究結(jié)果也與前者一致，多因素Cox回歸分析顯示肌少癥是患者總生存期縮短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=2.09,P=0.009)。隨后該課題組就該研究人群重新定義肌少癥(基于呼吸肌力和胸部骨骼肌量)，結(jié)果與之前一致[21]。Tanaka等[22]研究同樣證實(shí)此觀點(diǎn)。

然而，另一項(xiàng)納入老年NSCLC術(shù)后患者259例的回顧性研究顯示，肌少癥與患者總生存率(P=0.541)及無復(fù)發(fā)生存率無關(guān)(P=0.803)，但肌少癥患者的骨骼肌量下降是患者術(shù)后總生存期縮短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=3.69,P=0.004)[23]。肌少癥與肺癌患者術(shù)后生存率的關(guān)系有待設(shè)計(jì)良好的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)。

2.3肌少癥與晚期肺癌患者預(yù)后相關(guān) 肌少癥在晚期肺癌患者中的患病率高達(dá)74%[24]。Shiroyama等[25]回顧性分析接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的晚期NSCLC患者42例，肌少癥在晚期NSCLC患者患病率較高約52.4%，是晚期NSCLC患者無進(jìn)展生存期(PFS)縮短的預(yù)測(cè)因子(HR=2.83,P=0.004)。另一項(xiàng)研究在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的晚期NSCLC患者也得到一致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[26]。

3 肺癌治療措施可能影響骨骼肌量

肺癌的各種治療措施也可能影響患者的骨骼肌量。Takamori等[27]回顧性分析2018年早期NSCLC患者101例手術(shù)前后T12椎旁肌指數(shù)(12ththoracic vertebra paravertebral muscle mass index, T12 PMI)變化情況，男性患者術(shù)后T12PMI顯著下降(12.33 cm2/m2vs11.34 cm2/m2，P=0.047)，女性患者手術(shù)后T12PMI也有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素Cox回歸分析顯示，術(shù)后骨骼肌量減少是NSCLC患者總生存期和無病生存期(DFS)縮短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(總生存期:HR2.88,P=0.010；DFS:HR3.82;P=0.007)。2019年該課題組在另一項(xiàng)樣本量更大的研究納入采用不同手術(shù)方式治療的NSCLC患者204例再次驗(yàn)證了上述結(jié)果[13]。

化療是治療晚期肺癌的常用手段。姑息性化療后晚期NSCLC患者的SMA較化療前減少4.6 cm2

(P<0.002)，SMA減少與患者預(yù)后密切相關(guān)(HR=3.6,P=0.040)[24]。Jang等[28]在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入了14項(xiàng)原始研究(肺癌研究占比最多，共3項(xiàng)研究為肺癌研究數(shù)據(jù))，分析腫瘤患者化療后骨骼肌量的變化情況，meta分析結(jié)果顯示化療后患者SMI減少2.72 cm2/m2(P<0.01)，且男性SMI減少是女性的1.6倍。此外，在接受放化療治療的早期NSCLC患者也有類似發(fā)現(xiàn)，接受CRT治療4周后患者L3 SMA較前減少6.4 cm2(P<0.001)，接受放化療治療3個(gè)月后患者L3 SMA較化療前減少6.6 cm2(P<0.01)[29]，該研究提示放化療治療早期即對(duì)NSCLC患者的骨骼肌量產(chǎn)生影響。

此外，Kakinuma等[30]比較化療和分子靶向治療對(duì)晚期NSCLC患者骨骼肌量的影響，結(jié)果顯示接受化療和分子靶向治療后患者骨骼肌量均顯著下降，但接受化療較分子靶向治療的患者骨骼肌量下降更顯著(P<0.05)。另有研究發(fā)現(xiàn)分子靶向藥物司美替尼、伊馬替尼和凡德他尼可能增加腫瘤患者骨骼肌量，改善肌少癥臨床表型，其機(jī)制可能與抑制腺苷-二磷酸核糖聚合酶通路有關(guān)[31]。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)顯示肌少癥在肺癌患者中具有較高患病率，肌少癥可能與早期肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，顯著影響患者術(shù)后生存時(shí)間，還影響接受放化療治療晚期肺癌患者的預(yù)后。此外，肺癌治療措施(放療或化療)本身也可能導(dǎo)致骨骼肌量減少。分子靶向治療對(duì)肺癌患者骨骼肌量的影響尚存爭(zhēng)議。值得注意的是，當(dāng)前研究為回顧性分析，證據(jù)強(qiáng)度有限。對(duì)腫瘤患者而言，肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存爭(zhēng)議，究竟是否需要將肌力和軀體功能下降作為肌少癥診斷條件尚需進(jìn)一步研究。