中西醫(yī)結(jié)合治療骨關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

肖勇洪，王 蕊

(1. 云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021；2. 云南經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院，云南 昆明 650200)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是臨床常見的關(guān)節(jié)炎之一，以關(guān)節(jié)軟骨等退行性改變?yōu)橹饕±硖卣?，常累及膝、髖、脊柱負(fù)重關(guān)節(jié)及遠(yuǎn)側(cè)指間關(guān)節(jié)等部位，主要臨床特點(diǎn)為疼痛、僵硬及關(guān)節(jié)功能受損，病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為與年齡、創(chuàng)傷、肥胖、遺傳、炎癥、代謝等因素相關(guān)，中老年及女性為高發(fā)病群體，65歲以上人群發(fā)病率高達(dá)50%以上，西醫(yī)藥物治療以鎮(zhèn)痛藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射及緩解癥狀的慢作用藥為主，若疾病進(jìn)展，可考慮修復(fù)性手術(shù)或關(guān)節(jié)置換術(shù)，尚缺乏治愈性藥物[1-2]。據(jù)OA臨床特點(diǎn)，將其歸于中醫(yī)“痹證”“骨痹”等范疇，中醫(yī)藥注重辨證論治及整體思想，治療手段多樣化，對(duì)OA的診治具有較好的療效及安全性，能較好地改善OA患者臨床癥狀及生存質(zhì)量。近年來，中西醫(yī)治療OA雖取得一定進(jìn)展，但亦存在諸多不足，故綜述如下，以供臨床及科研參考。

1 西醫(yī)診治OA

1.1發(fā)病機(jī)制 經(jīng)過不斷科研探索，近年對(duì)OA發(fā)病機(jī)制形成了一些新認(rèn)識(shí)。主要涉及細(xì)胞因子、基因、信號(hào)通路等。如p38絲裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶、Toll樣受體等信號(hào)通路等介導(dǎo)OA軟骨破壞及凋亡；細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、Notch、Wnt等信號(hào)通路等對(duì)軟骨細(xì)胞增殖與凋亡具有雙重調(diào)節(jié)作用[3]；相關(guān)細(xì)胞因子主要有白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、缺氧誘導(dǎo)因子、一氧化氮等[4]；基質(zhì)金屬蛋白酶-13對(duì)軟骨重塑、降解具有限速作用，在OA的進(jìn)展中扮演著重要的角色[5-6]；長鏈非編碼RNA(Lnc RNA)在健康人群和OA患者的表達(dá)具有較大差異，微小RNA(miRNA)可調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝及發(fā)育、分化、增殖、凋亡，對(duì)OA的防治具有重大意義[7]。

1.2西醫(yī)治療 以緩解或解除癥狀，阻止或延緩病變關(guān)節(jié)退變，最大限度保留及恢復(fù)關(guān)節(jié)功能為OA臨床治療目的[8]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)組2018年頒布的指南提出階梯化治療方案，主要分為基礎(chǔ)治療、藥物治療、修復(fù)性治療及重建治療?，F(xiàn)結(jié)合最新研究，簡要介紹OA西醫(yī)治療方案。

1.2.1基礎(chǔ)治療 基礎(chǔ)治療包含患者教育、運(yùn)動(dòng)治療、物理治療、行動(dòng)支持治療等內(nèi)容。宣傳教育可以讓患者正確認(rèn)識(shí)疾病及治療目的，有利于取得患者積極配合的治療態(tài)度；適度運(yùn)動(dòng)和關(guān)節(jié)鍛煉可有效改善其臨床療效及身體功能，且研究顯示適當(dāng)運(yùn)動(dòng)不會(huì)進(jìn)一步損害軟骨或滑膜組織，故提倡低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)[9]；局部物理療法可有效緩解疼痛等癥狀；行動(dòng)支持療法可有效減輕負(fù)重關(guān)節(jié)壓力，改善患者癥狀。

1.2.2藥物治療 藥物應(yīng)用當(dāng)遵循個(gè)體化、階梯化原則，OA以病變關(guān)節(jié)疼痛及活動(dòng)受限為主要臨床問題，若疼痛較輕則優(yōu)先選用NSAIDs類藥物外用或內(nèi)服，應(yīng)用時(shí)當(dāng)注意評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)，如消化道出血、心腦血管疾病等，且不能將2種以上NSAIDs類藥物聯(lián)合服用；若NSAIDs類控制欠佳，可謹(jǐn)慎考慮應(yīng)用鎮(zhèn)痛類藥物，并關(guān)注其成癮性等問題。關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射可有效改善早中期OA患者癥狀及關(guān)節(jié)功能，如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素、玻璃酸鈉注射液、醫(yī)用幾丁糖，均可抑制炎性反應(yīng)、潤滑軟骨并降低關(guān)節(jié)內(nèi)摩擦系數(shù)，迅速達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛、潤滑關(guān)節(jié)等作用；近年興起的生長因子及富血小板血漿關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射亦具有較好的臨床療效，水凝膠、微球、脂質(zhì)、納米粒體等藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療OA亦得到了廣泛研究，但其作用機(jī)制及長期療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證[10]。部分學(xué)者提出對(duì)潤滑素等生物標(biāo)記物的分析有利于個(gè)性化治療方案，促進(jìn)藥物研發(fā)或完善指南[11]。但需謹(jǐn)記，無論以何種藥物行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，均應(yīng)強(qiáng)調(diào)環(huán)境衛(wèi)生、無菌操作之重要，且不可過于頻繁。改善癥狀慢作用藥氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因等具有改善癥狀及延緩疾病進(jìn)展作用[12-13]，臨床應(yīng)用較為廣泛，但亦有部分研究提示氨基葡萄糖等無益于延緩疾病進(jìn)展[14]。干細(xì)胞療法等具有易培養(yǎng)、可再生、抗炎和調(diào)節(jié)免疫等優(yōu)勢，有望成為治療OA的新方法，為修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨提供新的研究方向[15-16]。

1.2.3手術(shù)治療 若早中期OA患者保守治療難以緩解癥狀，可考慮軟骨修復(fù)術(shù)或關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)、截骨術(shù)等。若病情發(fā)展至后期及終末期，可考慮截骨術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)等[17]。

2 中醫(yī)診治OA

2.1病因病機(jī) 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為OA屬中醫(yī)“骨痹”范疇，《內(nèi)經(jīng)》謂：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”“……肝主筋，脾主肌，腎主骨?！惫识嗾J(rèn)為肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)為本，風(fēng)寒濕痰瘀為標(biāo)，筋骨經(jīng)脈不通不榮為其主要病機(jī)，病理性質(zhì)多屬本虛標(biāo)實(shí)[18]。隨著研究的不斷深入，近代醫(yī)家對(duì)OA的認(rèn)識(shí)亦多有發(fā)揮，如秦松林等[19]提出正虛絡(luò)病為本，瘀血、內(nèi)毒阻滯脈絡(luò)是疾病進(jìn)展的主要因素；許學(xué)猛教授提出“肌骨同病”的理論思想[20]；金明秀教授認(rèn)為骨痹的病因病機(jī)乃毒邪侵襲或損傷經(jīng)絡(luò)，以致經(jīng)脈痹阻[21]；國醫(yī)大師周仲瑛則認(rèn)為腎虛絡(luò)痹乃OA的關(guān)鍵病因病機(jī)[22]；彭江云教授首次提出不同部位OA病機(jī)當(dāng)有側(cè)重，認(rèn)為手OA以肝血虧虛，筋脈失養(yǎng)為核心病機(jī)[23]。

2.2辨證施治 因中西醫(yī)病名未能完全對(duì)應(yīng)，且歷代醫(yī)家對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)存在一定差異，故OA的辨證施治尚未完全統(tǒng)一，總體以肝腎虧虛證、氣血虧虛證、氣虛血瘀證、腎虛寒凝證和痰瘀痹阻證等證型多見[24]，如彭江云教授將OA分為風(fēng)寒濕痹、濕熱阻絡(luò)、肝腎虧虛、痰瘀互結(jié)、氣血兩虛5種證型[18]，郭會(huì)卿教授從風(fēng)寒濕阻、濕熱蘊(yùn)阻、痰瘀痹阻、肝腎虧虛4證論治OA[25]。治當(dāng)扶正祛邪為總則，扶正以補(bǔ)益肝腎、調(diào)養(yǎng)氣血為主，祛邪以消散寒濕、活血通經(jīng)為要[26-28]。

2.3經(jīng)方驗(yàn)方 歷代醫(yī)家對(duì)OA闡述及認(rèn)識(shí)角度、層次不盡相同，不同醫(yī)家結(jié)合臨證經(jīng)驗(yàn)，采用經(jīng)方驗(yàn)方治療OA，取得了一定的成果。Chen等[29]隨機(jī)將100例KOA患者分為治療組、對(duì)照組(各50例)，治療組予虎潛丸，對(duì)照組予雙氯芬酸鈉緩釋片，研究結(jié)果提示治療16周時(shí)，治療組較對(duì)照組具有更好的鎮(zhèn)痛效果，且不良反應(yīng)少(P<0.05)。楊黎黎等[30]利用經(jīng)典Hulth法建立KOA動(dòng)物模型，觀察滑膜及軟骨參與結(jié)構(gòu)破壞的主要蛋白表達(dá)量及形態(tài)學(xué)變化，結(jié)果提示通絡(luò)止痛方可通過抑制TLRs/MyD88信號(hào)通路等延緩KOA的發(fā)生和發(fā)展。

2.4外治法 中醫(yī)外治法主要包含針灸、推拿、針刀、拔罐等多種特色療法，臨床效驗(yàn)頗佳。針灸為中醫(yī)藥獨(dú)特的療法之一，具有療效佳、價(jià)格廉、安全性高等優(yōu)勢，國內(nèi)外接受程度較高，研究發(fā)現(xiàn)針灸可通過介導(dǎo)信號(hào)通路、細(xì)胞外基質(zhì)、軟骨細(xì)胞、炎癥反應(yīng)、軟骨下骨、滑膜組織等途徑對(duì)OA達(dá)到治療目的，且認(rèn)為火針治療膝OA具有較大優(yōu)勢[31-32]。推拿及手法治療具有疏經(jīng)絡(luò)、調(diào)筋骨、利關(guān)節(jié)、祛瘀血等功效，部分學(xué)者在“以筋為先，以衡為用”的理論指導(dǎo)實(shí)施推拿及手法治療OA，療效頗佳[33-34]；基于中醫(yī)“經(jīng)筋”理論實(shí)施的針刀術(shù)，對(duì)病變組織粘連及攣縮具有較好的松解作用，可有效緩解OA癥狀[35-36]，朱峰峰等[37]通過臨床研究認(rèn)為針刀是一種治療早期膝OA的安全有效方法。另有藥物外敷、中藥離子導(dǎo)入等治療OA均取得一定進(jìn)展[38]，因篇幅有限，不一一細(xì)述。

3 中西醫(yī)結(jié)合診治OA

中西醫(yī)診療OA各具特色，故探求兩者結(jié)合診治OA是我國科研熱點(diǎn)之一，相關(guān)研究亦取得一定成果。如田雪梅等[39]采用隨機(jī)數(shù)字表法將94例風(fēng)寒濕痹證KOA患者分為對(duì)照組(常規(guī)藥物療法+康復(fù)訓(xùn)練)、觀察組(對(duì)照組基礎(chǔ)上予祛寒逐風(fēng)合劑)，研究結(jié)果提示祛寒逐風(fēng)合劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療風(fēng)寒痹阻證KOA具有較好的療效。張釗敏等[40]隨機(jī)將90例KOA患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組(各45例)，觀察組予補(bǔ)腎益血湯藥結(jié)合西醫(yī)(鹽酸氨基葡萄糖膠囊和透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射)治療，對(duì)照組僅予西醫(yī)治療，研究結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療在改善患者癥狀及關(guān)節(jié)功能等方面更具優(yōu)勢(P<0.05)。許曉彤等[41]隨機(jī)將112例KOA患者分為對(duì)照組、研究組(各56例)，對(duì)照組予硫酸氨基葡萄糖膠囊治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予四妙丸加味，研究結(jié)果提示四妙丸加味治療濕熱蘊(yùn)阻型KOA具有較好的療效。熊應(yīng)宗等[42]采用數(shù)字隨機(jī)法將90例KOA患者分為針刀組(針刀治療)、藥物組(塞來昔布口服)、聯(lián)合組(塞來昔布口服+針刀)，每組各30例，于治療前、治療3周和3個(gè)月收集相關(guān)數(shù)據(jù)，研究結(jié)果提示塞來昔布口服聯(lián)合針刀治療KOA安全性高，且短期和遠(yuǎn)期療效尚可(P<0.05)，值得臨床推廣應(yīng)用。

4 OA動(dòng)物模型研究進(jìn)展

目前OA缺乏有效的治療藥物，對(duì)其發(fā)病機(jī)制及治療等研究依賴于動(dòng)物模型的成功建立，故動(dòng)物模型的成功研制是進(jìn)行OA研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[43]。目前用于OA造模動(dòng)物主要有鼠類、兔、狗、羊、猴子等，鼠類等小型動(dòng)物成本低、易于控制、方便飼養(yǎng)，但其關(guān)節(jié)較小，與人類差異較大，手術(shù)造模方式稍顯受限；猴等靈長類動(dòng)物雖具備關(guān)節(jié)大、與人類關(guān)節(jié)相似、利于操作等優(yōu)勢，但成本較高，倫理及公眾意識(shí)難以接受。

自發(fā)性動(dòng)物模型可以較全面地模擬OA真實(shí)病程，于OA發(fā)病機(jī)制、防治研究等領(lǐng)域均具有較高應(yīng)用價(jià)值，但此造模方法不穩(wěn)定，造模成功率難以保證；基因敲除造模雖然避免了造模產(chǎn)生的創(chuàng)傷及部分干擾因素，但不同物種基因差異較大，科研結(jié)果難以直接應(yīng)用于人體，且基因技術(shù)要求較高，目前基因技術(shù)水平尚難以在實(shí)驗(yàn)室全面推廣，故科研中極少采用該法造模。誘導(dǎo)性O(shè)A動(dòng)物模型主要分為手術(shù)創(chuàng)傷和理化生因素兩類，目前主要采用關(guān)節(jié)內(nèi)手術(shù)誘導(dǎo)、關(guān)節(jié)制動(dòng)誘導(dǎo)、軟骨劃痕誘導(dǎo)、關(guān)節(jié)骨內(nèi)高壓誘導(dǎo)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射誘導(dǎo)等方法制備OA動(dòng)物模型，各種誘導(dǎo)方法均有利弊，當(dāng)根據(jù)研究需要進(jìn)行選擇[44]。中醫(yī)藥以辨證論治為核心，故制備病證結(jié)合動(dòng)物模型有利于中醫(yī)藥科研的開展，但因?yàn)樽C候評(píng)估缺乏量化指標(biāo)，以致研究進(jìn)展緩慢，缺乏公認(rèn)的病證結(jié)合造模方式[45]。

5 討 論

OA發(fā)病率較高，目前雖有較大區(qū)域性流調(diào)結(jié)果，但缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果支持，手、踝、髖關(guān)節(jié)等重視度及流調(diào)數(shù)據(jù)更是不足；其病因及發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不明確，改善病情類藥物嚴(yán)重不足，完美的動(dòng)物模型較缺乏，以致藥物研發(fā)方面難以取得突破性進(jìn)展。進(jìn)一步完善流調(diào)數(shù)據(jù)及動(dòng)物模型的制備方法，針對(duì)OA完善相關(guān)機(jī)制研究、病理變化研究等具有較大意義；唯有明確其病因、發(fā)病機(jī)制，才能針對(duì)性地制備動(dòng)物模型，提高動(dòng)物模型與中、西醫(yī)的臨床吻合度，有利于改善OA病情藥物的研發(fā)。

因歷代醫(yī)家對(duì)疾病闡述的角度、層次不盡相同，故中醫(yī)藥對(duì)OA病因病機(jī)認(rèn)識(shí)尚未達(dá)到統(tǒng)一；針對(duì)不同部位OA的辨治思路、治療方案相對(duì)不足，相關(guān)理論思想、辨治方案多集中在膝OA；臨床研究樣本較為局限，大樣本量研究數(shù)據(jù)缺乏，療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一；外治法繁多，但缺乏規(guī)范性方案；證候模型尚無量化性檢驗(yàn)方式，病證結(jié)合動(dòng)物模型研究進(jìn)展緩慢，現(xiàn)有病證結(jié)合動(dòng)物模型制備方式缺乏公認(rèn)度[45]，以致中醫(yī)藥治療OA實(shí)驗(yàn)研究缺乏中醫(yī)藥特色。OA以肝腎虧虛為核心的認(rèn)識(shí)已被大多數(shù)醫(yī)家接受，但不同部位病變臟腑及側(cè)重頗有差異，當(dāng)進(jìn)一步完善其辨治理論及方案；統(tǒng)一療效判定標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范外治法操作，有利于推廣；研發(fā)證候模型檢測方案，推進(jìn)病證結(jié)合動(dòng)物模型制備，有利于具備中醫(yī)藥特色的實(shí)驗(yàn)研究開展。

中西醫(yī)在治療OA方面各具優(yōu)勢，西醫(yī)藥在緩解急性期癥狀及針對(duì)晚期病變之手術(shù)治療方面具有較大優(yōu)勢，中醫(yī)藥在整體調(diào)節(jié)、改善癥狀方面頗具特點(diǎn)，尤其是諸多外治法價(jià)廉、效優(yōu)，患者接受程度高，且中醫(yī)藥能減少長期服用西藥的不良反應(yīng)發(fā)生率，故探尋有效地中西醫(yī)結(jié)合治療OA方案亦是后續(xù)研究重點(diǎn)[46]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。