中藥促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合研究進(jìn)展

劉鳳玲

(石家莊市中醫(yī)院,河北 石家莊 050000)

肛瘺是肛管直腸與肛門周圍皮膚之間的異常通道[1]。其臨床癥狀一般表現(xiàn)為肛門及周圍腫脹、流膿、疼痛、瘙癢等，?？茩z查可見肛門周圍有外口，指診可觸及條索狀硬結(jié)通向肛內(nèi)[2]。手術(shù)是治療肛瘺的主要方法。由于肛瘺病變部位的特殊性，其術(shù)后創(chuàng)面多為開放性，愈合時(shí)間較長，容易出現(xiàn)創(chuàng)面愈合不良甚至肛瘺復(fù)發(fā)等問題，嚴(yán)重影響了疾病治療質(zhì)量，增加了患者的病苦。因此，研究如何促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合，一直是肛腸科領(lǐng)域研究探討的重要課題。

1 中藥治法

肛瘺手術(shù)切開后的創(chuàng)面按中醫(yī)外科理論屬中醫(yī)潰瘍的范疇，而其愈合遲緩的病因病機(jī)中醫(yī)論述多集中在邪毒未盡、濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀、膿腐存留、氣血不足等方面。中藥在促潰瘍愈合方面有著大量的經(jīng)驗(yàn)，主要分為內(nèi)治法、外治法。根據(jù)創(chuàng)面的不同情況，也可使用內(nèi)外兼治，以提高療效。

1.1內(nèi)治法 內(nèi)治法即給予中藥煎汁口服，以達(dá)到治療目的，根據(jù)不同辨證給予不同用藥。宋·陳自明《外科精要》指出：“不生肌，不收斂，脾氣虛也?！泵鳌ぁ锻饪评砝分性?“……生肌之法，當(dāng)先理脾胃，助氣血為主，則肌自生?！?指出脾氣健運(yùn)，則氣血充足，瘡瘍才能得以愈合。朱丹溪認(rèn)為：“膿潰之后，腫退肌寬，痛必漸減而反痛者，此為虛，宜補(bǔ)?！备丿浶g(shù)后患者邪毒未盡，又因手術(shù)損耗氣血，創(chuàng)面久不愈合，治宜扶正祛邪。王明華等[3]認(rèn)為肛瘺術(shù)后辨證用藥應(yīng)以補(bǔ)益氣血、清熱利濕、調(diào)暢氣機(jī)、疏通經(jīng)絡(luò)為主，給予肛瘺術(shù)后患者補(bǔ)氣生肌湯口服以補(bǔ)氣養(yǎng)血、清熱利濕、活血通絡(luò)，臨床觀察結(jié)果顯示能明顯促進(jìn)肛瘺創(chuàng)面愈合，縮短住院時(shí)間。閆平權(quán)等[4]認(rèn)為肛瘺術(shù)后患者邪毒未盡損傷元?dú)?，又因失血而致氣血兩虧，?yīng)用人參白茅根湯口服補(bǔ)氣生血攝血，促進(jìn)愈合治療，可以縮短患者住院天數(shù)，減短創(chuàng)面愈合時(shí)間。金艷玲[5]選用十全大補(bǔ)湯給予肛瘺及肛癰術(shù)后患者口服以扶正祛邪,促進(jìn)切口愈合，取得滿意療效。暢立強(qiáng)等[6]運(yùn)用益氣活血托毒中藥對(duì)低位單純性肛瘺術(shù)后患者進(jìn)行干預(yù)，臨床研究證明其具有減少肛瘺術(shù)后創(chuàng)面瘢痕形成，加速愈合，促進(jìn)上皮生長的作用。張愛明[7]研究發(fā)現(xiàn)肛瘺術(shù)后患者給予益氣活血托毒的愈創(chuàng)湯口服，可以縮短便血、膿腐脫落時(shí)間，還可以縮小術(shù)后瘢痕面積。

1.2外治法 《醫(yī)學(xué)流源》指出“外科之法，最重外治”，肛瘺術(shù)后局部外用中藥治療，即“藥達(dá)病所，投之可至”，由此可見，中藥外治法具有直達(dá)病所、吸收迅速等優(yōu)勢(shì)。中藥外用與內(nèi)治機(jī)制相同，只是給藥途徑不同。外用藥直接作用于瘡瘍，從而直接發(fā)揮藥效，是外科所獨(dú)具的治療方法，也是中醫(yī)辨證施治的另一種體現(xiàn)。常用的劑型包括洗劑、散劑、油膏、紗條等。

1.2.1中藥洗劑 中藥熏洗又稱溻漬，是指根據(jù)疾病的治療需要，選配一定的中藥制成水煎劑，在皮膚或患處進(jìn)行熏蒸、洗浴的治療?！段迨》健分忻鞔_提出用中藥煎煮熏蒸治療傷科病癥。熏洗療法直接接觸病變部位，使藥力直達(dá)病所，蕩滌污濁毒邪，使經(jīng)氣血脈通暢，氣機(jī)調(diào)和，腠理疏通而諸癥得愈。余勝等[8]用具有清熱解毒、消腫生肌功效的中藥熏洗治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面，經(jīng)臨床研究證明，可以明顯促進(jìn)創(chuàng)面愈合，并能改善肛門的功能。肖潔[9]將具有益氣扶正、去腐生肌作用的生膚湯用于濕熱下注型肛瘺術(shù)后促進(jìn)愈合治療，療效顯著，創(chuàng)面疼痛與水腫消失時(shí)間短，術(shù)后創(chuàng)面愈合快，治愈率高。王朝陽等[10]給予肛瘺術(shù)后患者具有清熱解毒功效的黃柏煎藥熏洗，對(duì)比金玄痔科熏洗散治療，結(jié)果顯示黃柏煎液可提高濕熱下注型肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合率。衛(wèi)才齊[11]通過臨床研究觀察祛毒消腫湯對(duì)低位肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的療效。將60例低位肛瘺術(shù)后患者隨機(jī)分成2組，治療組給予祛毒消腫湯聯(lián)合高錳酸鉀術(shù)后熏洗，對(duì)照組給予高錳酸鉀熏洗治療。結(jié)果顯示治療組創(chuàng)面愈合、疼痛及水腫消失等時(shí)間均短于對(duì)照組，證實(shí)祛毒消腫湯可促進(jìn)低位肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的愈合。

1.2.2中藥散劑 中藥散劑是指將中藥按處方配劑，經(jīng)粉碎、混勻制成的粉狀藥劑。早在《名醫(yī)別錄》中對(duì)散劑的粉碎方法已有“先切細(xì)曝燥乃搗，有各搗者，有合搗者……”的論述。散劑能夠充分與創(chuàng)面接觸并附著在其表面，具有作用表面積大、分散吸收、起效快的優(yōu)點(diǎn)[12]。張宏等[13]通過臨床觀察研究白竭散外敷對(duì)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合及瘢痕形成的影響，對(duì)比應(yīng)用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子創(chuàng)面換藥，白竭散治療組瘢痕形成狀況優(yōu)于對(duì)照組，創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組。表明白竭散外敷治療能加速創(chuàng)面上皮化，防止肉芽組織過度增生，減少瘢痕形成，創(chuàng)面愈合率高，并發(fā)癥發(fā)生率低。董慧等[14]將皇石散用于促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合治療，對(duì)比凡士林油紗條創(chuàng)面換藥，結(jié)果證明皇石散治療濕毒內(nèi)蘊(yùn)型低位單純性肛瘺術(shù)后創(chuàng)面，能明顯減少創(chuàng)面分泌物滲出，維持肉芽鮮活，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間。李月等[15]將新加赤麟散用于低位單純性肛瘺術(shù)后創(chuàng)面，選用凡士林紗條換藥作為對(duì)照組，比較2組患者術(shù)后第2，4，6，10天創(chuàng)面分泌物量、肉芽致密度、肉芽色澤、創(chuàng)面疼痛感、創(chuàng)面縱徑縮小率等指標(biāo)，記錄創(chuàng)面完全愈合所需要的時(shí)間。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)新加赤麟散可以明顯減少肛瘺術(shù)后創(chuàng)面滲液，降低患者疼痛評(píng)分，縮短創(chuàng)面腐肉脫落時(shí)間及創(chuàng)面愈合時(shí)間，療效顯著。

1.2.3中藥油膏 中藥油膏外用是指將中藥和油類煎熬或搗勻制成的膏劑直接作用于患病部位以達(dá)到治療目的。中醫(yī)應(yīng)用膏劑治病歷史悠久，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記有“疏砭之，涂以豕膏”。晉代葛洪所著《肘后備急要方》中已可見有用豕脂、羊脂等與中藥煉制成膏的記載。中藥油膏具有細(xì)膩、軟滑、易于涂抹、性質(zhì)穩(wěn)定、刺激性小等特點(diǎn)，可以將創(chuàng)面與外界環(huán)境隔離以保護(hù)創(chuàng)面，能營造適合肉芽組織生長的濕潤環(huán)境，且與傷口不發(fā)生粘連，可以避免換藥引起的疼痛和組織損傷。劉新紅等[16]使用生肌創(chuàng)愈膏治療高位單純性肛瘺術(shù)后創(chuàng)面，經(jīng)臨床實(shí)踐證明，生肌創(chuàng)愈膏能縮短愈合時(shí)間，保護(hù)肛門功能，減輕術(shù)后換藥疼痛，促進(jìn)愈合療效顯著，并發(fā)癥少。陳慧[17]將有活血化瘀、解毒去腐、消腫止痛、生肌斂瘡功效的去腐生新膏用于肛瘺術(shù)后創(chuàng)面換藥，研究發(fā)現(xiàn)去腐生新膏可以保護(hù)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面肉芽，減少滲出，減輕疼痛，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。李志等[18]探究濕潤生肌膏治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的臨床療效，將90例患者隨機(jī)分為3組，每30例，觀察組給予濕潤生肌膏外用，對(duì)照組分別給予龍珠軟膏、凡士林紗條換藥至創(chuàng)面愈合。以RT-PCR法檢測(cè)用藥后第7天各組創(chuàng)面肉芽中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)mRNA 表達(dá)及創(chuàng)面肉芽組織中毛細(xì)血管數(shù)，并觀察術(shù)后創(chuàng)面愈合時(shí)間。結(jié)果顯示觀察組術(shù)后第 7 天創(chuàng)面肉芽組織VEGF、bFGF mRNA 表達(dá)顯著提高，毛細(xì)血管數(shù)量顯著增加，創(chuàng)面愈合時(shí)間顯著減少。研究表明濕潤生肌膏可通過上調(diào)創(chuàng)面肉芽組織VEGF、bFGF mRNA 表達(dá)，促進(jìn)肉芽組織毛細(xì)血管生成，從而加快創(chuàng)面修復(fù)進(jìn)程，對(duì)肛瘺術(shù)后治療有重要的應(yīng)用價(jià)值。

1.2.4中藥紗條 中藥紗條指的是中藥油膏涂敷或中藥煎水浸泡紗布形成的特殊外用劑型，分為油紗條和水紗條。肛瘺術(shù)后創(chuàng)面填塞紗條既能刺激創(chuàng)面肉芽組織生長又可以引流分泌物,是目前肛腸科較為常用的肛瘺換藥方法?？祖糩19]選用黃芩油膏紗條創(chuàng)面換藥治療，對(duì)比傳統(tǒng)凡士林紗條，黃芩油膏紗條能明顯減少術(shù)后并發(fā)癥，減輕患者痛苦。馮建榮等[20]給予高位單純性肛瘺術(shù)后患者使用消炎生肌膏紗條創(chuàng)面換藥，選用雷夫諾爾紗條外用作為對(duì)照，臨床觀察結(jié)果表明，消炎生肌膏紗條可以較好地控制創(chuàng)面局部感染，減輕疼痛，刺激肉芽組織生長，加快愈合。劉成偉等[21]認(rèn)為中藥紗條濕敷不僅能有效吸附術(shù)中殘留的分泌物,還能清潔術(shù)后創(chuàng)面,加速生長。其使用復(fù)方黃連液紗條濕敷肛瘺術(shù)后創(chuàng)面，經(jīng)臨床研究證明，能有效促進(jìn)創(chuàng)面生長，縮短愈合時(shí)間。葛巍等[22]觀察加味平胬膏紗條外用對(duì)低位單純性肛瘺術(shù)后創(chuàng)面恢復(fù)的影響，將 80 例低位單純性肛瘺術(shù)后患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組給予加味平胬膏紗條貼敷創(chuàng)面，對(duì)照組予以乳酸依沙吖啶紗條貼敷創(chuàng)面。比較2組患者創(chuàng)面癥狀評(píng)分、創(chuàng)面愈合率和愈合時(shí)間，結(jié)果顯示觀察組在創(chuàng)面滲液、疼痛和創(chuàng)緣腫脹的療效上總體優(yōu)于對(duì)照組。表明加味平胬膏紗條換藥可以有效改善肛瘺術(shù)后創(chuàng)面滲液、疼痛和創(chuàng)緣水腫等并發(fā)癥，能提高創(chuàng)面愈合率，縮短愈合時(shí)間。

2 中藥治法的主要作用機(jī)制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，創(chuàng)面修復(fù)需要經(jīng)歷炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖以及組織重塑等幾大階段。在相互交錯(cuò)的各個(gè)階段中，中藥在促進(jìn)愈合方面起著一定的作用，其作用機(jī)制主要表現(xiàn)在控制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)生長因子分泌、促進(jìn)肉芽形成、抑制細(xì)胞凋亡等方面。

2.1控制炎癥反應(yīng) 創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)過程是整體修復(fù)中一個(gè)非常重要的階段，在眾多細(xì)胞因子當(dāng)中，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與白細(xì)胞介素-6(IL-6)是促進(jìn)炎癥反應(yīng)最活躍的因子，在機(jī)體的修復(fù)過程中起著重要作用[23]。大量研究表明，慢性創(chuàng)面分泌物中的 IL-6、TNF-α含量持續(xù)增高，會(huì)使得創(chuàng)面發(fā)生炎癥反應(yīng)，致使創(chuàng)面愈合時(shí)間延長。環(huán)氧合酶(COX)被證實(shí)是一種重要的限速酶，它包括COX-1和COX-2兩種類型。在組織受到損傷或處于炎性反應(yīng)的病理狀態(tài)下，COX-2能夠迅速表達(dá)于局部組織中[24]，由此催化炎性介質(zhì)前列腺素(PG)的合成，從而促進(jìn)白細(xì)胞趨化，在受損刺激的局部迅速產(chǎn)生，加速緩激肽和組胺釋放，參與炎癥及疼痛的超敏反應(yīng)形成[25]。羅會(huì)華等[26]給予肛瘺切開掛線術(shù)后患者人參白茅根湯口服、坐浴干預(yù)，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面的IL-6、TNF-α、干擾素-γ(IFN-γ)炎性因子水平得到有效控制，表明人參白茅湯有助于炎癥反應(yīng)控制，加速肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合。肖勛文等[27]研究發(fā)現(xiàn)肛門洗劑具有較好的抗炎、止痛效果，使用肛門洗劑擦洗肛瘺模型大鼠，創(chuàng)面COX-2 mRNA表達(dá)量上調(diào)幅度比生理鹽水及高錳酸鉀擦洗模型組更小，表明肛門洗劑能更好地抑制COX-2 mRNA表達(dá)。肛門洗劑減輕肛瘺術(shù)后炎性反應(yīng)的作用機(jī)制可能與其能夠抑制COX-2 mRNA的表達(dá)有關(guān)。

2.2促進(jìn)生長因子分泌 創(chuàng)面愈合作為一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，受到多種生長因子的調(diào)控，其中包括能分泌VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、表皮生長因子(EGF)等。TGF-β1被公認(rèn)為重要的成纖維細(xì)胞強(qiáng)效趨化因子，它能直接作用于成纖維細(xì)胞對(duì)基質(zhì)的合成，同時(shí)它也是刺激肉芽組織形成最有效的細(xì)胞因子[28]。VEGF 在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、擴(kuò)散及分化等方面均有重要意義，能促進(jìn)毛細(xì)血管床生成，加速愈合[29]。謝昌營等[30]通過研究觀察肛門洗劑對(duì)肛瘺模型大鼠創(chuàng)面愈合率及TGF-β1信號(hào)通路蛋白表達(dá)的影響，得出結(jié)論：肛門洗劑能激活TGF-β1信號(hào)通路，抑制MMP-1的表達(dá)，促進(jìn)創(chuàng)面纖維形成，加速創(chuàng)面愈合。潘友珍等[31]采用動(dòng)物模型及運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法動(dòng)態(tài)觀測(cè)大鼠肉芽組織的TGF-β1水平及TGF-β1mRNA表達(dá)水平，與高錳酸鉀比較，發(fā)現(xiàn)痔科外洗方可以明顯提高TGF-β1水平,對(duì)TGF-β1mRNA表達(dá)有良好的調(diào)控作用，這是其促進(jìn)肛瘺創(chuàng)面修復(fù)作用的重要機(jī)制。李慧明等[32]發(fā)現(xiàn)白竭散外用聯(lián)合掛線療法治療高位性肛瘺效果好，創(chuàng)面愈合速度快，可能與肉芽組織中促VEGF和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR- 2)表達(dá)水平升高，新生毛細(xì)血管增加新生毛細(xì)血管增加有關(guān)。曹暉等[33]觀察象皮生肌膏治療后大鼠創(chuàng)面模型修復(fù)情況及肉芽組織中TGF-β1的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)用藥后第8天、第14天創(chuàng)面愈合率以及TGF-β1表達(dá)水平高于濕潤燒傷膏及凡士林治療組，表明象皮生肌膏在創(chuàng)面修復(fù)早期可能通過上調(diào) TGF-β1表達(dá)水平來促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合。

2.3抑制細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡在創(chuàng)面愈合中起著重要作用，部分創(chuàng)面難愈可能跟組織早期細(xì)胞凋亡導(dǎo)致成纖維細(xì)胞及新生血管減少有關(guān)。細(xì)胞凋亡是由多基因參與、控制的一個(gè)過程，其中Bcl-xl/Bak的比值決定組織受損后修復(fù)的快慢，值越小組織細(xì)胞越趨于存活，創(chuàng)面愈合越快；反之，值越大則組織細(xì)胞越趨于凋亡，創(chuàng)傷修復(fù)較慢[34]。增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)是DNA聚合酶polδ的一種輔助蛋白，不僅能參與DNA的合成與復(fù)制，還可以與多種DNA修復(fù)因子相互作用，影響核苷酸切除修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)[35-36]。創(chuàng)面肉芽組織中PCNA的表達(dá)量上調(diào)，能抑制創(chuàng)面肉芽組織細(xì)胞的凋亡，加速愈合[37]。苗咪等[38]觀察五谷麒麟膏對(duì)SD大鼠感染創(chuàng)面組織Bcl-xl/Bak的調(diào)控作用，研究五谷麒麟膏促進(jìn)肛瘺術(shù)后傷口愈合的細(xì)胞凋亡機(jī)制。其在造模成功后觀察實(shí)驗(yàn)組、模型組大鼠的基本情況、創(chuàng)面愈合率，并檢測(cè)創(chuàng)面肉芽中新生毛細(xì)血管、細(xì)胞凋亡率、 Bcl-xl/Bak的比值，得出結(jié)論：五谷麒麟膏能通過降低 Bcl-xl/Bak的比值，抑制肉芽組織細(xì)胞的過度凋亡，加速各創(chuàng)傷細(xì)胞的修復(fù)，從而促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的愈合。曹波等[39]觀察芪榆膏紗條外敷肛瘺術(shù)后創(chuàng)面PCNA表達(dá)特征，將60例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組使用芪榆膏紗條貼覆于創(chuàng)面基底部，對(duì)照組給予人工愈合膜紗條同法換藥，比較2組術(shù)后第7天、第14天換藥后的創(chuàng)面面積、創(chuàng)面愈合率及PCNA的表達(dá)。結(jié)果表明芪榆膏紗條外用治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面，在愈合中期能增加PCNA表達(dá)并使其達(dá)到高峰，從而加速創(chuàng)面愈合。

3 問題與展望

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和創(chuàng)面愈合課題的廣泛研究，中藥促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的研究有了很大進(jìn)步。中藥促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯，得到廣泛認(rèn)可，但多數(shù)都還停留在療效觀察上。雖然中藥促進(jìn)愈合的研究能通過觀察細(xì)胞或分子的變化，分析其可能存在的作用機(jī)制，但是這種信號(hào)通路的機(jī)制未能被進(jìn)一步研究。后續(xù)研究者還需開展更多、更深入的臨床研究和藥學(xué)試驗(yàn)，將更多行之有效的傳統(tǒng)中藥治療進(jìn)一步挖掘和探索，從而更好地發(fā)揮中藥促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的特色與優(yōu)勢(shì)。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。