中藥復方結(jié)合分級降階梯應用PPI治療胃食管反流病診療思路及優(yōu)勢淺析

張迎春,何海艷，楊 欣，朱惠萍，黃 雪，孫宏文

(1. 南京中醫(yī)藥大學,江蘇 南京 210023;2. 南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009)

2006年蒙特利爾共識將胃食管反流病(gastroesophageal reflflux disease，GERD)定義為由胃內(nèi)容物反流引起不適癥狀和/或并發(fā)癥的一種疾病,包括反流性食管炎和非糜爛性反流病，并將GERD分為食管癥狀綜合征和食管外癥狀綜合征[1]，因此GERD并非是一個單獨疾病，而是一個多系統(tǒng)綜合征。近年來流行病學顯示GERD發(fā)生率呈逐年增長的趨勢，此病不僅對患者日常工作與生活有一定的消極影響，其需要長期維持治療、容易復發(fā)、不易根治的特性也對諸多患者造成了一定的經(jīng)濟與心理層面的負擔。而中醫(yī)藥在治療該病過程中不僅能改善臨床癥狀，也能顯著降低治療后復發(fā)率，發(fā)揮了較為重要的作用。

1 中醫(yī)學理論對GERD的認識

1.1病名及病因認識 GERD是現(xiàn)代醫(yī)學病名，中醫(yī)學并無相應病名。根據(jù)其疾病表現(xiàn)和病位，可將其歸屬于“吞酸”“嘈雜”“胃痞”“梅核氣”“食管癉”等疾病范疇，并指出感受外邪、寒熱犯胃、情志憂思、飲食不節(jié)、脾胃虛弱等是引發(fā)該病的主要病因[2]?！巴趟帷边@一疾病病名的最早記載見于《素問·至真要大論》中的“諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱”。朱丹溪在《丹溪心法》中描述吞酸是“伏于肺胃之間，咯不得上，咽不得下”[3]，從而指出本病病位在食管，屬胃所主[4]。根據(jù)中醫(yī)學五臟一體觀，肝失疏泄、肺失肅降、脾失健運等病理因素也會導致該病的發(fā)生。劉完素認為“酸者，肝木之味也……如飲食熱則易于酸也”，認為吐酸是由于肝膽火熱犯胃，終致胃氣上逆所致。《癥因脈治》中寫道“嘔吐酸水之因，平時郁結(jié)，水飲不化，外被風寒所束，上升之氣，郁而成積，積之既久，濕能生熱……因吞酸、吐酸之癥作矣”指出外感風寒、內(nèi)生濕熱是吞酸、吐酸的一個重要病因，同時寫道“惱怒憂郁……則飲食不能消化，停積于胃，遂成酸水浸淫之患矣”，指出了情志因素也會導致該病的發(fā)生。

《景岳全書》對“吞酸”的病機及癥狀作了較為詳細的論述：“腹?jié)M少食，吐涎嘔惡，吞酸噯氣，譫語多思者，病在脾胃。”胃與脾同屬中焦，共為全身氣機升降的樞紐。胃主受納、腐熟水谷，以降為順；脾主運化水谷精微，以升為健，脾胃共為“后天之本”，也是人體氣機升降的樞紐，而胃腑通降也是脾主升清的前提和基礎(chǔ)。故而脾胃升降失常，則胃氣上逆，濁氣上犯，食管受累發(fā)為此病[5]。因此，中醫(yī)學認為GERD病位雖在食管，但其根本在于脾胃，又與肝膽等臟腑密切相關(guān)，疾病屬性有寒證、熱證、寒熱錯雜證等。

1.2辨證思路 根據(jù)《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》，將本病辨證分為肝胃郁熱證、氣郁痰阻證、膽熱犯胃證、中虛氣逆證、脾虛濕熱證、瘀血阻絡證[6]6個證型，筆者根據(jù)查閱的文獻歸納總結(jié)后，將從以下幾個方面認識本病。

1.2.1臟腑辨證 從病機而言，GERD的基本病機在于胃失和降而致胃氣上逆、上犯食管，從而產(chǎn)生一系列病理變化[7]。而胃失和降的發(fā)病基礎(chǔ)在于脾胃虛弱、稟賦不足。中醫(yī)學認為脾胃共為后天之本，其氣易虛，若后天失養(yǎng)，則脾失升清、胃失和降，故而濁氣上犯于食道[8]。因而治療本病時，和胃降逆的同時兼顧補益脾胃，有助于“脾升胃降”生理功能的恢復?，F(xiàn)代醫(yī)學認為GERD本質(zhì)上屬于消化道動力障礙性疾病，這一點與中醫(yī)學認為脾虛是本病發(fā)病的關(guān)鍵高度一致[9]。張曉萍教授從脾胃的升降出入、納運以及燥濕平衡的機制出發(fā)，認為GERD的治療應著眼于健脾益氣、和胃降逆、理氣化痰等治法[10]。周曉虹教授亦提出胃為陽明之腑，易化火擾動氣血，因此治療應兼顧清脾胃、肝膽之熱以和胃[11]。

脾胃雖為中焦氣機之樞紐，而肝主疏泄、體陰而用陽，與機體的氣血運行以及情志密切相關(guān)。朱生樑教授提出情志失調(diào)、酒食不節(jié)、素有膽病也是常見病因，肝郁氣滯、橫逆犯胃是發(fā)病關(guān)鍵，濕、食、痰皆可因肝氣郁滯從陽化熱而成酸，故而治療上強調(diào)疏肝降逆從而使胃氣和降[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，GERD的患者均有一定程度的精神癥狀，其中以肝郁氣滯、肝胃不和、痰氣交阻證患者的神經(jīng)癥狀最為明顯[13]。有醫(yī)家認為，膽與肝互為表里，且膽與胃均以降為順，食管的通利功能也受到膽的制約，故而以口苦為特征的GERD應重視膽胃不和的病因病機，并提出熱證予大柴胡湯、寒證予溫膽湯和胃利膽[14]。

1.2.2氣血津液辨證 從氣機辨證而言，GERD仍以脾氣虛、胃氣上逆這一核心病機為主。王彥剛教授認為，除了抓住肝胃不和、郁熱阻滯這一核心病機，還應當重視郁熱兼夾痰濕、瘀血阻滯以及陰液虧虛等病機的存在[15]。姚乃禮教授認為GERD后期會漸漸表現(xiàn)出“由氣及血、深入血分”的病機特點，從而使得痰、熱、瘀血等病理產(chǎn)物蘊結(jié)于食管脈絡，從而轉(zhuǎn)變成難治性胃食管反流病(RGERD)[16]。沈洪教授提出，食管形態(tài)中空似腑，喜柔潤，依賴于陰液的滋養(yǎng)，GERD疾病遷延不愈或是過用溫燥之藥，病程進展必定會出現(xiàn)陰虛或是陰虛化熱，表現(xiàn)出食道干澀難以下食、饑不欲食、舌紅口干、脈數(shù)等癥，因此治療時應當辨證補益臟腑之陰[17]。

1.2.3六經(jīng)辨證 胃食管反流病的病機本質(zhì)在于三陰三陽氣機升降失調(diào)，導致脾胃、肝肺、心腎、肺腎樞機不利，臨證應重視脾胃主四時四象樞機、少陰少陽樞機，“以樞調(diào)樞”助六經(jīng)之“開闔”[18]。梁雪教授診療本病時，主張應當從降胃氣、清肝膽著手，從《內(nèi)經(jīng)》“開闔樞”理論出發(fā)，提出闔胃經(jīng)而降胃氣，轉(zhuǎn)樞機以泄肝膽的治療大法，選用五味清膽湯。此方糅合了逍遙散、溫膽湯、五味消毒飲三方之長，調(diào)節(jié)肝、膽、胃三臟氣機，達到陰平陽秘之效[19]。張晶晶等[20]從六經(jīng)之厥陰病出發(fā)，認為該病是厥陰經(jīng)、心包經(jīng)之病變，將本病分為肝胃不和、肝熱脾寒、肝郁痰凝、肝胃血瘀四個證型。對于肝胃不和證，當從土木同調(diào)、和解厥陰氣機治之，可用柴胡疏肝散、柴芍六君湯、四逆散等加減；肝熱脾寒證，上有厥陰氣火上沖，中焦太陰脾土虛寒，是為寒熱錯雜之證，當治以辛開苦降之法，方有瀉心湯類、烏梅丸、柴桂干姜湯等；肝郁痰凝或是胃虛痰阻之證，屬肝熱挾胃氣上逆，痰氣阻于食管，可用旋覆代赭湯、小陷胸湯、半夏厚樸湯等降逆化痰；肝胃血瘀之證，是邪蘊日久，入于厥陰血室，困阻少陽氣機，是故有痛處固定、口渴不欲飲水之癥，當治以“逐瘀祛邪”，方選桃紅四物湯、丹參飲之類加減。

2 中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢

目前胃食管反流病診治共識[5，13]均指出，GERD的治療目標均是減輕不適癥狀、改善生活質(zhì)量、預防其他并發(fā)癥三個方面。西醫(yī)治療本病一般具有迅速緩解癥狀、服藥方式簡單等優(yōu)點，但仍存在停藥后復發(fā)率高、長期用藥經(jīng)濟費用高、藥物不良反應明顯等缺點。而中醫(yī)藥治療存在患者綜合癥狀改善明顯、治療方式多樣化、不良反應少等優(yōu)勢，近年來針對中醫(yī)中藥、中西醫(yī)結(jié)合治療本病的臨床與基礎(chǔ)研究也越來越全面。袁紅霞等[21]通過建立RE模型大鼠，發(fā)現(xiàn)中藥復方旋覆代赭湯不僅可以調(diào)節(jié)血漿及食管細胞的神經(jīng)遞質(zhì)合成酶的活力，改善食管的舒張與收縮功能，還能通過降低血漿及食管組織的炎癥分子水平，干預炎癥反應等過程。一項關(guān)于中藥方治療胃食管反流病的Meta分析表明，不管是在改善臨床癥狀的總有效率還是在復發(fā)率反面，中藥方組的治療效果明顯高于單純應用PPI的治療組；并且發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散治療肝胃郁熱型GERD的長期療效最佳，柴平湯短期治療效果最明顯[22]。顧皛星等[23]將80例NERD患者隨機分為2組，對照組予以氟哌噻噸美利曲辛+埃索美拉唑，治療組在此基礎(chǔ)上加用枳術(shù)寬中膠囊，治療8周后發(fā)現(xiàn)，治療組在臨床癥狀(反酸、反食、胃灼熱、非心源性胸痛等)改善方面明顯優(yōu)于對照組，且通過對比2組間漢密爾頓抑郁量表評分及匹茲堡睡眠評分發(fā)現(xiàn)，加用中成藥枳術(shù)寬中膠囊的治療組患者，睡眠質(zhì)量及焦慮狀態(tài)改善情況均更為明顯。因此中藥方治療胃食管反流病具有多種成分共同作用、多靶點起效、療效穩(wěn)定等優(yōu)勢。臨床研究也表明，中醫(yī)藥除了能夠改善患者反酸、燒心等食管相關(guān)癥狀外，對于酸反流、內(nèi)臟高敏感所引起的咳嗽、咽喉不適、睡眠障礙等食管外癥狀改善也具有一定的優(yōu)勢。此外針刺、推拿、艾灸、藥膳等多種治療方式臨床可供選擇，以發(fā)揮協(xié)同治療作用。

3 GERD的西醫(yī)學認識

3.1病因與發(fā)病機制 現(xiàn)普遍認為GERD是多種因素、多個部位共同參與導致下食管括約肌(lower esophageal sphincter，LES)功能障礙為主的胃食管動力障礙性疾病，胃食管低動力狀態(tài)是GERD的主要動力學特征，是胃食管反流常見的誘發(fā)或加重因素。此外，不同程度的內(nèi)臟感受閾值降低(內(nèi)臟高敏感)和組織反應性增強，以及食管外器官(如氣道、咽喉)對反流物的抵抗和清除能力下降也是導致反流加重及食管外癥狀的重要原因[24]。概括而言，GERD的發(fā)病機制是胃食管連接處的抗反流防御機制削弱和反流物對反流通道的攻擊作用增強相互作用的結(jié)果，抗反流屏障作用減弱主要包括食管下括約肌壓力降低或是一過性的松弛延長[25]、食管對反流物清除作用降低[26]、食管黏膜屏障受損以及胃擴張、胃排空延遲等胃腸功能障礙。直接損傷因素包括胃酸、胃蛋白酶、胰酶及非結(jié)合膽鹽等反流物對消化道、氣道的刺激。

3.2診斷與分型 臨床上診斷GERD可根據(jù)癥狀及體征作初步判斷，根據(jù)2014年胃食管反流病診治共識，指出本病臨床表現(xiàn)主要為胸骨后燒灼感、反流等典型癥狀；胸痛、上腹部疼痛、上腹部燒灼感、噯氣等非典型癥狀以及咳嗽、哮喘、咽喉癥狀、牙蝕癥等消化道以外癥狀[27]。對于有上述癥狀，且應用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療后癥狀明顯改善者，可診斷為GRED。為了進一步診斷，可行胃鏡檢查。內(nèi)鏡檢查無食管黏膜破損，則為非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)，若存在食管黏膜破損則診斷為反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)，若鏡下組織活檢發(fā)現(xiàn)食管下段的復層鱗狀上皮被單層柱狀上皮替代則稱為Barrett食管(Barrett’s esophagitis，BE)?，F(xiàn)在臨床上診斷反流性食管炎采用洛杉磯分類法，根據(jù)病灶的長度及范圍，分為A、B、C、D四級。

3.3首選藥物治療 對于GERD的治療方式有藥物、手術(shù)及內(nèi)鏡下治療等方式，內(nèi)鏡治療一般不推薦，而手術(shù)治療更適合于嚴重、長期受此病困擾的患者。藥物治療是本病的首選診療方案，主要以抑制胃酸分泌為主，而H2受體拮抗劑(H2RA)在抑酸治療上持續(xù)時間短、治愈率低及患者用藥后耐藥性明顯等缺點，臨床上不作為首選用藥。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)相對于H2受體拮抗劑而言，具有抑酸作用強、癥狀緩解時間長以及不良反應少等優(yōu)點。根據(jù)2017年中國胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見[28]，內(nèi)科治療常以PPI為首選藥物，可短期內(nèi)迅速緩解癥狀。盡管大部分患者對于質(zhì)子泵抑制劑應答良好，但多數(shù)情況下需要長期維持性用藥(即應用單倍或者雙倍劑量PPI療程至少8周)。有研究表明抑酸藥停藥半年內(nèi)反流癥狀復發(fā)的概率約為75%[29]。此外，臨床上治療本病也會聯(lián)合應用胃黏膜保護劑、促胃腸動力藥等改善癥狀[30]。

3.4分級降階梯應用PPI 目前臨床上藥物治療本病時，一般有維持治療、間歇治療及按需治療3種服藥方式。國內(nèi)外關(guān)于這三種給藥方式的研究，維持治療具有控制癥狀穩(wěn)定的優(yōu)勢，但存在著長期應用不良反應多、診療花費高等缺點；按需治療適用于NERD及輕癥的GERD患者，且按需治療控制癥狀不佳、復發(fā)率高、反復炎癥刺激增加惡性病變可能等風險。一篇關(guān)于間歇治療與維持治療的文獻分析表示，GERD的長期治療中，兩者臨床療效并無明顯差異[31]。分級降階梯的給藥方式正是結(jié)合三種用藥方式的優(yōu)缺點，以反流性食管炎為例，可根據(jù)內(nèi)鏡下食管黏膜損傷的嚴重程度及患者典型癥狀發(fā)作的頻率，酌情選用藥物的劑量及維持用藥的時間，待癥狀控制穩(wěn)定后再進行調(diào)整藥物減量及維持用藥的時間，這種減量、長效、穩(wěn)定的治療方式也可作為GERD的一種長期用藥方案。見表1。

4 小 結(jié)

GERD作為消化系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病、疑難病，其治療一直是臨床研究與實驗研究的熱點。中醫(yī)診療本病從整體著手，根據(jù)個體化辨證施治，能夠祛除病因、標本兼治，因而具有綜合改善患者癥狀、復發(fā)率低、不良反應少等優(yōu)點?，F(xiàn)代藥理學也證實，許多中藥方煎劑具有改善食管舒縮功能、減輕炎癥反應、促進胃腸動力等作用。分級降階梯應用質(zhì)子泵抑制劑，是根據(jù)具體病癥具體分析的一種服藥方式，具有藥物用量少、可迅速緩解癥狀、不良反應風險低等優(yōu)點。中西醫(yī)各自都具有自身的優(yōu)勢與不足，針對GERD疾病本身的特點，將中醫(yī)藥整體辨證施治治療與西醫(yī)迅速緩解癥狀的優(yōu)勢結(jié)合起來，中西醫(yī)結(jié)合模式下的對因+對癥治療可以很大程度上精簡用藥，治療也可以達到事半功倍的效果[32]。但與此同時，中西醫(yī)結(jié)合治療GERD仍存在著臨床隨機對照試驗總體水平參差不齊、循證醫(yī)學證據(jù)不足等缺點，中西醫(yī)結(jié)合治療胃食管反流病仍需更嚴謹?shù)目茖W態(tài)度去思考和探索。

表1 分級降階梯應用PPI方法

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。