腎移植受者聯(lián)合用藥對(duì)他克莫司影響及其劑量調(diào)整策略

趙翊暢，侯靜靜，顏苗

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥劑科，湖南 長(zhǎng)沙 410010）

他克莫司（tacrolimus，TAC 或FK506）是一種有效的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，能顯著降低器官排斥反應(yīng)的發(fā)生[1]。目前，TAC 與霉酚酸酯、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以在近60%的患者中維持免疫抑制方案，相比環(huán)孢素A 能顯著提高患者的生存率和生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)更少，因而普遍被應(yīng)用于臨床[2]。TAC 主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 酶（cytochrome P450，CYP450）代謝，受多種因素影響，個(gè)體間代謝差異很大，其中藥物相互作用是重要因素之一，尤其當(dāng)TAC 與肝藥酶抑制劑伏立康唑聯(lián)用會(huì)使其血藥濃度明顯改變。在體外實(shí)驗(yàn)中，伏立康唑?qū)λ四镜拇x抑制可達(dá)50%，加劇了TAC 藥物不良反應(yīng)，因此接受伏立康唑治療的移植受者需要密切監(jiān)測(cè)血藥濃度并調(diào)整他克莫司的劑量[3]。

1 他克莫司代謝的個(gè)體差異

1.1 他克莫司的群體藥代動(dòng)力學(xué)特征

TAC口服后可被快速吸收，0.5 ～ 1 h可達(dá)峰濃度，其生物利用度低并且個(gè)體間差異大（平均值25%，范圍4% ～ 89%），半衰期（t1/2）為3.5 ～ 40.5 h，與蛋白質(zhì)的結(jié)合率超過(guò)99%，主要與α-1-酸性糖蛋白和高密度脂蛋白結(jié)合，在紅細(xì)胞和血漿的分布分別為95%和2%。

Campagne 等[1]對(duì) 既 往20 年 里 發(fā) 表 的63 篇TAC 非線性混合效應(yīng)模型的研究進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究的群體集中在成人和兒童的腎、肝移植，50%以上的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究采用了一房室模型和延遲吸收的二房室模型。但是他克莫司對(duì)不同人群中的藥代動(dòng)力學(xué)存在差異，需要針對(duì)不同人群進(jìn)行研究，以更好地服務(wù)臨床。

CYP3A5、PPARA、SLCO1B1及ABCB1等被認(rèn)為是持續(xù)影響TAC 清除率的重要協(xié)變量。紅細(xì)胞壓積（HCT）、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等協(xié)變量被確定為他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間變異性的來(lái)源[4-9]。但是由于不同的研究設(shè)計(jì)，以上研究結(jié)果并不完全一致。因此，需要更多的分析來(lái)進(jìn)一步評(píng)估這些協(xié)變量的潛在影響，以更好地指導(dǎo)他克莫司劑量?jī)?yōu)化。

1.2 基因多態(tài)性

人類的CYP3A4/5和ABCB1基因多態(tài)性可能對(duì)他克莫司的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)有較大影響。CYP3A4/5 是他克莫司的主要代謝酶，其基因多態(tài)性導(dǎo)致不同患者在給予相同劑量的藥物后的血藥濃度差異較大[10]。針對(duì)CYP3A5*3各基因型（GA、GG、AA）的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，GG和GA型突變者血藥濃度、每日劑量（D）、谷濃度/每日劑量（C/D）均顯著高于野生型AA 型患者，從而導(dǎo)致了患者出現(xiàn)療效差異和不良反應(yīng)[11]。Zhao 等[12]評(píng)估了16 個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)模型的外部可預(yù)測(cè)性并分析了潛在的影響因素，認(rèn)為相關(guān)協(xié)變量包括CYP3A5*3多態(tài)性，可促進(jìn)他克莫司劑量的個(gè)體化應(yīng)用。Zhu 等[13]研究證實(shí)，相比于CYP3A4和POR*28基因，協(xié)變量CYP3A5*3起著更重要的作用，可影響他克莫司的清除率/生物利用度（CL/F）。ABCB1作為P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的編碼基因，其多態(tài)性可造成人類靶細(xì)胞對(duì)底物外排能力產(chǎn)生差異，他克莫司就是P-gp 的底物之一，P-gp能夠阻止他克莫司在淋巴細(xì)胞內(nèi)蓄積，提示他克莫司易受藥物間相互作用的影響。

1.3 病理生理因素

Zhao 等[12]研究顯示，術(shù)后時(shí)間和HCT 是影響他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)模型外推的相關(guān)協(xié)變量。HCT是影響血液黏度的重要因素，血液黏度隨HCT 的增加而迅速增高，反之則降低。各種原因所致的體內(nèi)水分減少如大量嘔吐、腹瀉及大面積燒傷后有大量創(chuàng)面滲出液等均可導(dǎo)致HCT 增高，而各種貧血或血液稀釋時(shí)HCT 減少。理論上，當(dāng)HCT 水平較低時(shí)，未與紅細(xì)胞結(jié)合的游離他克莫司增多，分布體積（V/F）減少，清除率升高，從而影響治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生率[14-15]。另外，Wang 等[16]在腎移植兒童受者中建立的藥代動(dòng)力學(xué)模型顯示，CL/F與（HGB/97）-0.508呈正比，即血紅蛋白（HGB）上升可減慢他克莫司的消除。

2 他克莫司與伏立康唑的相互作用

2.1 伏立康唑的廣泛應(yīng)用

伏立康唑?yàn)槿蝾惪拐婢幏颠虻难苌?，可抑制CYP450 介導(dǎo)的14-α 甾醇的脫甲基作用，從而抑制真菌麥角甾醇的合成，而后者是真菌漿膜的必需組成部分。伏立康唑抗菌譜廣，活性強(qiáng)，正逐步成為治療侵襲性曲霉菌感染（invades aspergillus infection，IA）和其他真菌感染的首選藥物[17]。故伏立康唑主要作為一線抗真菌藥物，適用于免疫缺陷患者的嚴(yán)重真菌感染治療，適于腎移植受者聯(lián)合用藥，但其與他克莫司存在藥物間相互作用，與他克莫司聯(lián)用時(shí)需控制用量。

2.2 他克莫司與伏立康唑相互作用機(jī)制和影響

CYP3A 酶是伏立康唑和他克莫司的主要代謝酶之一，伏立康唑可通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜上的CYP3A4 酶，損傷真菌細(xì)胞膜，改變其通透性，進(jìn)而引起他克莫司代謝減慢，血藥濃度升高[18]。另外，他克莫司是P-gp 的底物之一，P-gp 能夠阻止他克莫司在淋巴細(xì)胞內(nèi)的蓄積。Wakie? 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CaMdr1p 是酵母菌P-gp 的同源物，伏立康唑能與CaMdr1p 發(fā)生作用，和其他藥物有效競(jìng)爭(zhēng)其介導(dǎo)的主動(dòng)外排。Weiss 等[20]研究證實(shí)，伏立康唑能輕度抑制人類P-gp 活性。因此，伏立康唑可通過(guò)抑制肝臟內(nèi)CYP3A4 酶和P-gp 活性，使他克莫司在肝臟內(nèi)的消除受阻，造成藥物蓄積，引起他克莫司的血藥濃度升高。

研究顯示，與他克莫司單獨(dú)用藥相比，聯(lián)用伏立康唑后，他克莫司的CF/L下降65%[21]，穩(wěn)態(tài)谷濃度升高17.52%[22]，且平均谷濃度/每日劑量（C0/D）增長(zhǎng)459.86%[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，與單用他克莫司比較，靜脈注射和口服聯(lián)用伏立康唑分別使他克莫司的C0/D增加了642.1%和994.1%[24]。有研究顯示，1 例腎移植術(shù)后合并肺部真菌感染的患者聯(lián)用伏立康唑和他克莫司后，他克莫司血藥濃度超過(guò)30 μg · L-1，然后根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）結(jié)果逐步調(diào)整他克莫司劑量為原來(lái)的1/5（由5 mg/次，bid 調(diào)至1 mg/次，bid），血藥濃度重新達(dá)到目標(biāo)范圍，達(dá)到了良好的治療效果，并避免了不良事件的發(fā)生[25]。

2.3 伏立康唑不同給藥途徑對(duì)他克莫司的影響

肝移植術(shù)后患者聯(lián)合應(yīng)用他克莫司和伏立康唑的研究顯示，口服伏立康唑可使他克莫司的C0/D比靜脈注射伏立康唑時(shí)增加47.6%，認(rèn)為口服伏立康唑聯(lián)合用藥時(shí)他克莫司具有更高的生物利用度[24]。Spriet 等[26]研究顯示，他克莫司用藥方案（1 mg/次，bid）不變，第21 天僅使伏立康唑從靜脈注射轉(zhuǎn)為口服，可使他克莫司血藥濃度水平升高約33%。另外，他克莫司的劑型可能也是影響其血藥濃度的因素之一。

3 他克莫司與其他藥物的相互作用

他克莫司主要通過(guò)CYP3A5 代謝，其次為CYP3A4。他克莫司治療窗窄，生物利用率低，且個(gè)體之間用藥差異大，在某些人群的器官移植如兒童的活體肝臟移植中甚至需要同時(shí)考慮供受體基因?qū)λ四舅幋鷦?dòng)力學(xué)的影響[27]。確定他克莫司與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)藥物間相互作用，將有助于臨床個(gè)體化給藥。

3.1 他克莫司與質(zhì)子泵抑制劑的相互作用

質(zhì)子泵抑制劑類藥物（proton pump inhibitors，PPIs）主要包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和艾司奧美拉唑等，主要用于治療消化性潰瘍和反流性食管炎。器官移植患者為預(yù)防胃腸道并發(fā)癥常常合用PPIs。PPIs 主要通過(guò)CYP2C19 代謝，如果該CYP2C19和CYP3A5的基因型發(fā)生突變，則CYP3A4 成為PPIs 和他克莫司主要的代謝途徑，根據(jù)“代謝酶競(jìng)爭(zhēng)”假說(shuō)，此時(shí)兩藥的共同競(jìng)爭(zhēng)可減少他克莫司的清除率，進(jìn)而增加他克莫司的血藥濃度[9]。

目前，他克莫司與奧美拉唑的相互作用研究結(jié)論尚存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)用藥前后對(duì)照試驗(yàn)中，28 例腎移植患者常規(guī)應(yīng)用他克莫司，聯(lián)用奧美拉唑階段時(shí)他克莫司的血藥濃度與聯(lián)用安慰劑相比臨床效果并無(wú)明顯差異[28]。但也有研究顯示，1 例聯(lián)用他克莫司與奧美拉唑患者他克莫司血藥濃度迅速上升，并出現(xiàn)移植腎損傷[29]。已知該患者的CYP2C19與CYP3A5均為慢代謝型，考慮到亞洲人群中CYP2C19慢代謝型基因頻率較高（12% ～ 22%），中國(guó)人絕大多數(shù)為CYP3A5慢代謝型（*1/*3型、*3/*3型占總?cè)巳汗布s95%）[30]，基因多態(tài)性產(chǎn)生的影響更加廣泛，因此臨床上必要時(shí)應(yīng)檢查相關(guān)酶的基因型，注意個(gè)性化給藥，適當(dāng)降低給藥劑量或頻次，避免由于藥物間相互作用產(chǎn)生不良反應(yīng)。當(dāng)基因型未知時(shí)，為了避免藥物相互作用，可考慮選擇泮托拉唑或雷貝拉唑作為替代藥物[31]。

蘭索拉唑的主要代謝酶為CYP3A4。研究顯示，與CYP3A5正常代謝型相比，慢代謝型患者中他克莫司主要經(jīng)CYP3A4 代謝，與蘭索拉唑相比對(duì)CYP3A4 的競(jìng)爭(zhēng)更強(qiáng)，導(dǎo)致他克莫司C0/D較高[32]。但另有研究發(fā)現(xiàn)，腎移植受者他克莫司與蘭索拉唑聯(lián)用后，CYP2C19 與CYP3A4 酶各代謝型之間他克莫司C0/D值[33]、AUC 和Cmax[34]均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Isoda 等[35]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用蘭索拉唑組患者與非聯(lián)用組應(yīng)用相同劑量的他克莫司（3.2 mg · d-1）且CYP2C19不同代謝型的人數(shù)分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但聯(lián)用組的他克莫司血藥濃度卻明顯高于非聯(lián)用組。綜上，目前尚不清楚他克莫司與蘭索拉唑的相互作用是否與CYP3A5 和CYP2C19 代謝酶的基因型存在相關(guān)性，需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

雷貝拉唑的代謝近80%經(jīng)非酶途徑，僅少部分依賴CYP2C19 與CYP3A4[36]。雷貝拉唑與他克莫司的藥物間相互作用可能較弱[37]。然而，有研究顯示，與其他代謝型相比，CYP2C19 與CYP3A4 兩酶均為慢代謝型的患者聯(lián)用雷貝拉唑所需劑量最少，提示兩酶基因型的不同影響他克莫司的代謝[38]。

他克莫司與埃索美拉唑的相互作用研究較少。研究顯示，一例18 歲肝移植女患者，術(shù)后使用他克莫司預(yù)防排斥反應(yīng)且血藥濃度在正常范圍內(nèi)，術(shù)后8個(gè)月聯(lián)用埃索美拉唑時(shí)他克莫司血藥濃度大幅上升，出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后4 d 他克莫司血藥濃度大幅下降，基因檢測(cè)結(jié)果顯示該患者為CYP2C19*1*1快代謝型[39]，但相關(guān)文獻(xiàn)較少，尚不能解釋兩者聯(lián)用導(dǎo)致的他克莫司血藥濃度上升現(xiàn)象的具體原因。

泮托拉唑與他克莫司的相互作用研究較少。有研究認(rèn)為，泮托拉唑?qū)λ四镜难帩舛扔绊戄^小[32]，但缺乏代謝酶基因數(shù)據(jù)，且該研究?jī)H納入12例患者，樣本小，尚無(wú)法確定二者關(guān)系。

沃諾拉贊（vonoprazan）是2014 年在日本上市的一種新型PPI，經(jīng)CYP3A4 代謝。有研究發(fā)現(xiàn)，從聯(lián)用雷貝拉唑改為沃諾拉贊后，他克莫司的C0/D顯著提高，肝腎功能指標(biāo)部分輕微上升但均仍在正常值范圍內(nèi)，提示腎移植受者聯(lián)用安全[40]。

3.2 他克莫司與部分鈣離子通道阻滯劑的相互作用

非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫?等鈣離子通道阻滯劑均是CYP3A 酶的底物，可與他克莫司共同競(jìng)爭(zhēng)酶活性位點(diǎn)，升高他克莫司血藥濃度。腎移植后高血壓患者聯(lián)用地爾硫?和他克莫司治療第14 天，他克莫司的C0/D增加47.7%，提示臨床聯(lián)用此類藥物時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少他克莫司的劑量[41]。

3.3 他克莫司與五酯膠囊（五酯片）的藥物間相互作用

五酯膠囊（五酯片）主要成分為華中五味子，有效成分為五味子甲素，可用于慢性或遷延性肝炎谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高患者的治療。由于五酯膠囊（五酯片）的護(hù)肝功效，國(guó)內(nèi)常常將其與他克莫司配伍用于預(yù)防器官移植患者術(shù)后治療中可能出現(xiàn)的藥源性肝損傷。在腎病綜合征患兒的治療中，他克莫司（35 μg · kg-1，bid）單獨(dú)應(yīng)用或他克莫司（6 μg · kg-1，bid）聯(lián)用五酯膠囊為最佳給藥方案，五酯膠囊對(duì)他克莫司的增效作用明顯，且不良反應(yīng)少，用藥更加安全，但該報(bào)告缺乏轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝有關(guān)的基因型測(cè)定結(jié)果[42]。

3.4 他克莫司與其他藥物間相互作用

氯吡格雷經(jīng)CYP2C19 代謝，故聯(lián)用他克莫司時(shí)兩藥相互作用機(jī)制與奧美拉唑相同。抗菌藥物如克林霉素、紅霉素等為CYP3A4 酶的底物，聯(lián)用他克莫司時(shí)均能提高他克莫司的血藥濃度。其中紅霉素是CYP3A4 酶的不可逆抑制劑，若較大劑量使用，即使停藥也需一定時(shí)間才能使得機(jī)體CYP3A4酶代謝活性恢復(fù)[30]。環(huán)孢素也是一種常用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。研究顯示，抗抑郁藥氟西汀能顯著抑制環(huán)孢素經(jīng)CYP3A4 與CYP3A5 的代謝；圣約翰草（貫葉連翹）提取物在體外亦能顯著抑制環(huán)孢素經(jīng)CYP3A4 的代謝，兩者均可影響他克莫司的代謝，因此他克莫司與這2 種藥聯(lián)用時(shí)建議監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度[43]。CYP3A5*3/*3基因型腎移植受者合用氟康唑可顯著升高他克莫司的血藥濃度[44]。研究顯示，腎移植受者聯(lián)用他克莫司與利伐沙班時(shí)他克莫司谷濃度較穩(wěn)定（3 ～ 13 μg · L-1），但仍應(yīng)謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)其血藥濃度[45-46]。

4 腎移植受者他克莫司的劑量調(diào)整策略

首先，國(guó)內(nèi)臨床中他克莫司的用藥主要依托TDM 技術(shù)。臨床醫(yī)師往往參考相關(guān)指南，如2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)制定的《他克莫司在臨床腎移植中的應(yīng)用指南》和2016 年《中國(guó)腎移植受者免疫抑制治療指南》均推薦他克莫司口服劑量為0.05 ～ 0.25 mg · kg-1· d-1[47]，或全球腎病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO) 推出的《KDIGO 臨床實(shí)踐指南：腎移植受者的診治》[48]，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)選擇最初劑量，再根據(jù)TDM 結(jié)果不斷調(diào)整給藥劑量以達(dá)到目標(biāo)血藥濃度[49-50]。

其次，應(yīng)根據(jù)患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等人口生物學(xué)因素調(diào)整用藥劑量。對(duì)于體質(zhì)量較輕和CYP3A5快代謝型患者，他克莫司的起始劑量應(yīng)較高。

聯(lián)合用藥需要格外關(guān)注他克莫司血藥濃度變化。地爾硫?可提高他克莫司的血藥濃度，顯著提高其C0/D水平，兩者聯(lián)用時(shí)應(yīng)降低他克莫司的用量[41]。若腎移植受者出現(xiàn)腹瀉，則應(yīng)預(yù)防性減少他克莫司劑量至腹瀉前的1/2 ～ 2/3，甚至停用他克莫司，并需密切監(jiān)測(cè)他克莫司谷濃度變化[51]。

5 結(jié)語(yǔ)

基于他克莫司的免疫抑制治療是腎移植受者的有效選擇，且因受者病情復(fù)雜，為預(yù)防和治療真菌感染和其他并發(fā)癥常需聯(lián)用伏立康唑等其他藥物，但他克莫司代謝的個(gè)體差異大，聯(lián)合用藥極易發(fā)生顯著的藥物間相互作用，這可能升高他克莫司血藥濃度，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，臨床聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)個(gè)體化綜合考慮聯(lián)合用藥對(duì)他克莫司的影響，再根據(jù)TDM 結(jié)果及時(shí)調(diào)整劑量以達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，促進(jìn)他克莫司臨床個(gè)體化治療方案的合理制定。