炎癥在缺血性腦卒中中的作用機(jī)制及抗炎藥物治療進(jìn)展

趙勃，尹其陽，李運(yùn)曼

（中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院生理教研室，江蘇 南京 210009）

腦卒中是全球第三大死亡原因，也是成年人永久性殘疾的首要致病原因。腦卒中具有發(fā)病率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高和致殘率高的特點(diǎn)，包括缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）和出血性腦卒中，其中IS 占腦卒中發(fā)病率的70% ～ 90%[1]。IS 可導(dǎo)致缺血區(qū)在發(fā)病數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生不可逆的神經(jīng)元損傷[2]。IS 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而炎癥導(dǎo)致的缺血性損傷是腦卒中發(fā)生的重要原因。

目前，對IS 的主要治療方案是重建血流和增強(qiáng)缺血區(qū)的血流供應(yīng)，這也是缺血腦組織損傷修復(fù)的必要條件。組織型纖溶酶原激活劑（tPA）是當(dāng)前唯一被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于非侵入性IS 的治療藥物，其溶栓作用顯著，但其也可造成血流再灌注損傷，使活化的白細(xì)胞大量流入缺血組織，加劇一系列炎癥損傷[3]。強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而引導(dǎo)外周白細(xì)胞流入腦實(shí)質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)局灶性腦缺血[4]。研究顯示，局灶性腦缺血以時(shí)間依賴性誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并募集白細(xì)胞，包括T 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞[5]?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞分泌大量促炎細(xì)胞因子和趨化因子，促炎細(xì)胞因子可引起腦血管系統(tǒng)中的黏附分子上調(diào)，趨化因子可促進(jìn)外周白細(xì)胞募集。募集的白細(xì)胞一旦進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，就會釋放出多種細(xì)胞毒素。缺血再灌注損傷所致神經(jīng)炎癥可破壞血腦屏障（BBB），導(dǎo)致腦水腫和神經(jīng)細(xì)胞死亡等[6]。對腦卒中的藥理研究一直是研究熱點(diǎn)，然而目前還沒有既高效又安全的治療藥物[7]。本文針對炎癥在IS 中的作用機(jī)制和抗炎藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為腦卒中的臨床和藥物研究提供參考。

1 缺血性腦卒中

IS 是由于腦的供血?jiǎng)用}（頸動脈或椎動脈）狹窄或閉塞、腦供血不足所導(dǎo)致的腦組織壞死的總稱，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦水腫[8]。從大腦缺血的幾秒到幾分鐘內(nèi)，缺血級聯(lián)迅速啟動，其中包括一系列的病理機(jī)制，最終導(dǎo)致腦梗死和神經(jīng)元死亡[1]。目前關(guān)于IS 的病理機(jī)制有若干學(xué)說，包括能量代謝異常、興奮性氨基酸毒性、自由基氧化損傷、細(xì)胞凋亡和免疫炎癥損傷等。

2 炎癥在缺血性腦卒中中的作用機(jī)制

IS 中腦細(xì)胞死亡級聯(lián)的關(guān)鍵組成部分之一是神經(jīng)炎癥，其中主要參與者是免疫細(xì)胞，包括腦內(nèi)固有的小膠質(zhì)細(xì)胞和外周白細(xì)胞（T 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等）。在IS 急性期（缺血幾分鐘內(nèi)），腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并生成大量炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子［白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF）-α］和趨化因子［單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、C-X-C 基序配體1（CXCL-1）］。IS發(fā)生時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞也被這些介質(zhì)刺激而致細(xì)胞黏附分子的表達(dá)上調(diào)[9]。此外，炎癥會募集T 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等大量外周白細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，這些白細(xì)胞通過不斷釋放IL-1β、IL-6 和TNF-α 而成為IS 急性期中神經(jīng)炎癥的重要介質(zhì)[10]。

IS 急性期的神經(jīng)炎癥最終會導(dǎo)致BBB 破壞、神經(jīng)元損傷、血管衰老等一系列腦損傷（見圖1）。

圖1 炎癥在缺血性腦卒中中的作用機(jī)制Figure 1 Mechanisms of inflammation in ischemic stroke

2.1 缺血性腦卒中病理過程中參與的主要免疫細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦中唯一固有的免疫細(xì)胞。在IS發(fā)生時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞極化并參與神經(jīng)炎癥的發(fā)生。白細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，為最主要的免疫細(xì)胞，在正常的腦內(nèi)不分布，發(fā)生炎癥時(shí)會被募集到腦實(shí)質(zhì)中并浸潤。淋巴細(xì)胞主要是T 淋巴細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的基本成分，在體內(nèi)分布廣泛。T 淋巴細(xì)胞受抗原刺激而被活化、分裂、增殖并發(fā)生特異性免疫應(yīng)答。粒細(xì)胞中含有特殊染色顆粒，其中絕大部分的粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞[11]。單核細(xì)胞是體積最大的白細(xì)胞，也是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。這些免疫細(xì)胞的主要功能見表1。

表1 缺血性腦卒中病理過程中參與的主要免疫細(xì)胞類型及功能Table 1 Main immune cells involved in the pathological process of ischemic stroke

2.1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞，其在免疫監(jiān)視、吞噬、修剪突觸結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要功能[12]。在正常生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)且不能發(fā)揮免疫功能[13]。在IS等病理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞極化并直接參與神經(jīng)炎癥的發(fā)生。研究證實(shí)，IS 時(shí)腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞迅速增加并在48 h 處于高峰[14]。

小膠質(zhì)細(xì)胞可以根據(jù)其分泌不同細(xì)胞因子的特性分為M1 型（classical activation）小膠質(zhì)細(xì)胞和 M2 型（alternative activation）小膠質(zhì)細(xì)胞2 種極化表型[15]。其中M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，它的激活會誘導(dǎo)IL-6、TNF-α、活性氧（ROS）、NO 以及MMPs 等物質(zhì)的釋放，從而引起組織炎性損傷并破壞BBB。筆者所在課題組先前的研究也證實(shí)，大鼠IS 24 h 后，腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物離子鈣接頭蛋白1（Iba-1）表達(dá)量顯著上升，促炎小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物CD 16 表達(dá)上升，而抗炎小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物CD 206表達(dá)下降，并伴隨著IL-6、TNF-α 等促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平的上調(diào)[16]。M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞參與組織修復(fù)以及感染或損傷后正常組織動力學(xué)的維持[17]。

2.1.2 T 細(xì)胞T 淋巴細(xì)胞又稱T 細(xì)胞，是由來源于骨髓中的淋巴干細(xì)胞組成，其在胸腺中分化、發(fā)育成熟后，通過淋巴和血液循環(huán)分布到全身的免疫器官和組織中并發(fā)揮免疫功能。T 細(xì)胞中的輔助性T細(xì)胞群體（CD4+）可分化為調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）和CD8+T 細(xì)胞等亞組[18]。當(dāng)IS 發(fā)生時(shí)，CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞在24 h 內(nèi)即可被募集到腦部的缺血區(qū)域，并通過衍生干擾素γ（IFNγ）、IL-17、IL-21、IL-23 等細(xì)胞因子破壞BBB 以及影響神經(jīng)元自噬，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[19-20]。然而，Treg 能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，并調(diào)節(jié)和維持外周的免疫耐受，從而保護(hù)大腦。當(dāng)Treg 沒有正常發(fā)揮作用時(shí)，大腦中的炎癥就會產(chǎn)生并加劇[21]。

2.1.3 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞是首先對傷害性刺激做出反應(yīng)的細(xì)胞，其通過募集更多的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞來清除早期感染的病原體[22]。因此，IS 后大量中性粒細(xì)胞聚集于受損血管會造成堵塞，影響腦組織血液供應(yīng)。IS 發(fā)生后，損傷部位釋放趨化因子，促使中性粒細(xì)胞從骨髓中釋放并通過細(xì)胞旁或跨細(xì)胞途徑穿越內(nèi)皮細(xì)胞層到達(dá)局灶性腦微血管中[23]。IS 受損血管中的中性粒細(xì)胞可能會浸潤超過3 d 或更長時(shí)間，最后迅速減少。另外，中性粒細(xì)胞還會分泌大量的MMPs 破壞BBB[24]。

2.1.4 單核細(xì)胞單核細(xì)胞是體積最大的白細(xì)胞，當(dāng)單核細(xì)胞經(jīng)血管的內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入受損的組織時(shí)，經(jīng)過一連串的轉(zhuǎn)變以成為巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞在吞噬抗原后將所攜帶的抗原決定簇轉(zhuǎn)交給淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)[25]。在單核細(xì)胞積聚于受損血管之前，中性粒細(xì)胞分泌的MMPs 已打開了BBB，故成熟的單核細(xì)胞亞群很容易通過跨越BBB 轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)進(jìn)一步損傷神經(jīng)系統(tǒng)。

2.2 細(xì)胞因子的釋放

細(xì)胞因子是一組響應(yīng)抗原而產(chǎn)生的小分子蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫的功能。除了駐留在腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞因子外，外周衍生的白細(xì)胞（如T 細(xì)胞和單核細(xì)胞）也被證實(shí)可分泌細(xì)胞因子參與腦炎癥[26]。

在IS 炎癥相關(guān)研究中涉及到的細(xì)胞因子有很 多， 其 中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12 和IL-18 的出現(xiàn)會加劇腦損傷，故此類細(xì)胞因子被稱作促炎細(xì)胞因子；而IL-4、IL-10 和IL-13 等具有神經(jīng)保護(hù)性，因此它們被稱作抑炎細(xì)胞因子[27]。不同細(xì)胞因子的功能及機(jī)制見表2。

2.3 細(xì)胞浸潤

當(dāng)大腦受到炎癥刺激后，各種黏附分子引導(dǎo)外周白細(xì)胞向腦實(shí)質(zhì)遷移，當(dāng)白細(xì)胞進(jìn)入大腦中會積聚和浸潤。其中，不同白細(xì)胞的浸潤情況也會隨著炎癥發(fā)生的時(shí)間而改變。

2.3.1 黏附分子引導(dǎo)白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞遷移在促炎細(xì)胞因子如IL-8 的作用下，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子表達(dá)增多，而黏附分子可誘導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的初步結(jié)合，但它們之間的親和力較小，加上血流速度的影響，白細(xì)胞在炎癥部位的血管中黏附、分離、再黏附、再分離，以滾動的方式運(yùn)動。這種重復(fù)的過程會使黏附分子逐漸脫落，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用減弱，最終白細(xì)胞會隨著血液滲出而穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移至炎癥部位[34]。

2.3.2 白細(xì)胞浸潤的影響雖然白細(xì)胞進(jìn)入腦組織能夠起到清除病原體的作用，但大量白細(xì)胞的浸潤會堵塞血管，加重IS。在炎癥早期（48 h 以內(nèi)），以中性粒細(xì)胞浸潤為主。炎癥中晚期中性粒細(xì)胞積聚減少，以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤為主[35]。

表2 不同細(xì)胞因子的功能及機(jī)制Table 2 Function and mechanisms of different cytokines

2.4 炎癥在IS 中造成的影響

炎癥通過上述機(jī)制導(dǎo)致IS，并使腦部產(chǎn)生BBB破壞、神經(jīng)元損傷、腦血管衰老等相關(guān)的損傷。BBB 可以維持大腦微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，保證神經(jīng)系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮。然而，炎癥介質(zhì)會通過激活MMPs而破壞BBB上的緊密連接，進(jìn)而造成BBB的破壞[36]。BBB 被破壞后，炎癥介質(zhì)及免疫細(xì)胞的進(jìn)入會進(jìn)一步加速腦損傷。

白細(xì)胞的主要功能是防衛(wèi)作用，當(dāng)IS 引發(fā)炎癥后會招募大量的白細(xì)胞進(jìn)入腦血管內(nèi)造成浸潤，同時(shí)這些白細(xì)胞也會分泌大量促炎細(xì)胞因子，從而造成神經(jīng)元損傷、凋亡和壞死。神經(jīng)元的受損會帶來運(yùn)動障礙、語言障礙等一系列功能障礙，嚴(yán)重影響IS 患者的生活質(zhì)量[37]。

除了年齡因素會造成血管衰老外，炎癥也同樣會造成腦血管衰老[38-39]。研究顯示，體內(nèi)細(xì)胞衰老可能是心血管疾病的發(fā)病機(jī)制之一[40]。腦部血管衰老會降低血管功能，加速血管粥樣硬化，利于血栓的形成，造成腦缺血[41]。一項(xiàng)研究通過提取老年小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞建立體外衰老BBB 模型，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中IL-6 和黏附分子過量表達(dá)，緊密連接蛋白的表達(dá)水平下降，導(dǎo)致BBB 完整性受損[42]。

3 治療缺血性腦卒中的抗炎藥物研究

IS 后患者腦部發(fā)生急性的炎癥反應(yīng)，其中小膠質(zhì)細(xì)胞極化、細(xì)胞因子的大量表達(dá)和白細(xì)胞的聚集是IS后數(shù)小時(shí)至數(shù)天發(fā)生炎癥反應(yīng)的標(biāo)志性特征[43]。然而，目前為止還沒有任何針對炎癥和免疫途徑的神經(jīng)保護(hù)藥在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)其臨床療效，但是發(fā)現(xiàn)有很多臨床前或Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的化合物可以通過干預(yù)炎癥的靶點(diǎn)而達(dá)到治療IS 的作用，是未來有希望進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究的候選藥物。

3.1 抗小膠質(zhì)細(xì)胞極化的藥物

補(bǔ)骨脂素（PAP-1）是電壓門控性K+通道Kv1.3 的抑制劑。Kv1.3 在M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)，參與其激活、遷移、增殖及細(xì)胞因子分泌。而PAP-1 能夠通過抑制Kv1.3 表達(dá)而有效地減少小膠質(zhì)細(xì)胞向M1 型極化并增加缺血海馬區(qū)的神經(jīng)元存活率，從而減少IS 后繼發(fā)性炎癥的損害[44]。

Aleglitazar 是一種雙重過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPAR）α 和PPARγ 的激動劑，能夠抑制IS 小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和細(xì)胞因子、黏附分子的釋放[45]。

Vx-765 是一種Caspase-1 抑制劑。Caspase-1 可被炎癥小體激活并釋放促炎細(xì)胞因子如IL-1β 和IL-18，抑制Caspase-1 可以將小膠質(zhì)細(xì)胞從M1 表型轉(zhuǎn)向M2 表型來預(yù)防小鼠IS 損傷，并減輕小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥[46]。

3.2 抗細(xì)胞因子的藥物

IL-1 受體拮抗劑（IL-1Ra）是促炎細(xì)胞因子的競爭性拮抗劑，已被廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病。研究證實(shí)，IL-1Ra 可以減少IS 大鼠模型的腦梗死體積。Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，IL-1Ra 可降低IS 患者血漿中IL-6 和血漿C 反應(yīng)蛋白的水平，且IL-1Ra耐受性良好，安全性較好[47]。目前，有關(guān)IL-1Ra 溶栓作用的具體機(jī)制尚不明確。

西酞普蘭是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，臨床用作抗抑郁藥。試驗(yàn)研究顯示，西酞普蘭可下調(diào)大鼠IS 后下丘腦中IL-1β、TNF-α 和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的表達(dá)水平[48]。然而，在關(guān)于西酞普蘭的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在前6 個(gè)月使用西酞普蘭治療并沒有改善IS 患者的癥狀[49]。近年來對西酞普蘭在IS 的研究大多集中于抗血小板、神經(jīng)再生和血管保護(hù)方向，而抗細(xì)胞因子方向的研究仍鮮有報(bào)道。

作為蜂膠黃酮最具生物活性的成分之一，白楊素可以激活胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，顯著降低大鼠腦組織和SH-SY5Y 細(xì)胞（人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞）中TNF-α、IL-6 和IL-1β 的水平[50]。

白術(shù)內(nèi)酯3 是一種倍半萜內(nèi)酯，它能夠抑制JAK2/STAT3 通路來降低大鼠腦組織和原代小膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1β、TNF-α 和IL-6 的水平，從而減輕神經(jīng)炎癥[51]。

Propagermanium（一種MCP-1 的抑制劑）可以通過抑制STAT1，從而下調(diào)IS 小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞極化并減少促炎細(xì)胞因子的釋放[52]。

3.3 抗白細(xì)胞（黏附分子）的藥物

芬戈莫德是一種1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體的高親和力激動劑，可通過激活淋巴細(xì)胞上的S1P 受體并促進(jìn)淋巴細(xì)胞的內(nèi)化，從而防止淋巴細(xì)胞從淋巴組織中流出，限制淋巴細(xì)胞向腦部的浸潤，同時(shí)也有抑制小膠質(zhì)細(xì)胞局部活化的作用。研究顯示，芬戈莫德可以降低缺氧缺血小鼠外周血和腦組織中CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量[53]。在芬戈莫德的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究中，芬戈莫德降低了IS 患者腦梗死體積和BBB 通透性，亦降低了IS 患者血液中CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量[54]。一項(xiàng)芬戈莫德和阿替普酶聯(lián)合治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，兩藥合用耐受性更好，并減輕了IS 損傷[55]。

納他珠單抗是一種可以阻斷α4-整合素的人源性CD49d 抗體，可減輕白細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲，目前已被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥。在一項(xiàng)研究中，納他珠單抗減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的T 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，但未能顯示出治療IS 小鼠腦梗死的作用[56]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明，服用那他珠單抗在IS 發(fā)作后9 h 內(nèi)并沒有降低腦梗死[57]。因此，對納他珠單抗治療IS 的作用有待進(jìn)一步研究。

恩莫單抗是一種鼠細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）抗體，可在IS 發(fā)生6 h 內(nèi)成功阻斷中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附和轉(zhuǎn)歸。然而在對恩莫單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，其對IS 患者的生存率有顯著的負(fù)面影響，而且易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如感染和發(fā)熱）[58]。

PR-957 是免疫蛋白酶體亞基低分子量多肽7（LMP7）的抑制劑，通過抑制T 細(xì)胞浸潤和降低IS 小鼠T 輔助細(xì)胞17（Th17）的細(xì)胞分化，從而提供神經(jīng)保護(hù)作用[59]。

重組T 細(xì)胞受體配體1000（RTL1000）能夠減少小鼠腦缺血區(qū)活化的單核細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞（CD11b+CD45hi）和CD3+T 細(xì)胞的數(shù)量以及總T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的百分比[60]。

N，N-二異丙基-2-氧代丙酰胺（DIPOPA ）可顯著抑制IS 大鼠中性粒細(xì)胞上細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而抑制中性粒細(xì)胞在腦實(shí)質(zhì)中的浸潤[61]。

含有Ninjurin 1 的N 末端黏附基序的十二聚體肽（N-NAM，Pro26～Asn37）可抑制IS 大鼠中單核細(xì)胞的黏附和遷移作用，降低中性粒細(xì)胞的浸潤，從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用[62]。關(guān)于治療IS 中炎癥的藥物及機(jī)制見表3。

4 結(jié)語與展望

炎癥在IS 中會導(dǎo)致腦損傷和缺血性病變的擴(kuò)大。目前，臨床上對IS 的治療依然依賴于溶栓，而溶栓治療后會加劇炎癥的發(fā)生，這將對IS 患者帶來更大的損傷。炎癥參與IS 的機(jī)制主要是激活小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子，并在腦內(nèi)募集白細(xì)胞。炎癥對IS 造成的影響主要是破壞BBB，損傷神經(jīng)元和加速血管衰老，而這些均會加重IS 的病情。所以，在進(jìn)行溶栓治療的同時(shí)，抑制炎癥對IS的治療有重要意義。近年來在IS 的臨床前藥物研究中，抗炎藥物逐漸成為熱門，并有機(jī)會進(jìn)入臨床研究成為候選藥物。然而，目前單獨(dú)應(yīng)用抗炎藥物的相關(guān)臨床研究均由于療效不佳而止步于Ⅲ期臨床試驗(yàn)，考慮將抗炎藥物與其他藥物（如抗凝血藥、抗血小板藥）聯(lián)合使用可能效果更佳。

表3 治療缺血性腦卒中的抗炎藥物及機(jī)制Table 3 Mechanisms and drugs for inflammation in ischemic stroke