腸道微生態(tài)研究進展

趙元辰

微生態(tài)是存在于植物或動物體內(nèi)的包括共生微生物和病原微生物的共生生態(tài)群落。人體微生物種類繁多，數(shù)量巨大(包括細菌、古細菌、原生生物、真菌和病毒等)，共同組成了人體微生態(tài)系統(tǒng)。分為以下幾類：口腔微生態(tài)系統(tǒng)、胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)、泌尿道微生態(tài)系統(tǒng)、生殖道微生態(tài)系統(tǒng)、皮膚微生態(tài)系統(tǒng)和呼吸道微生態(tài)系統(tǒng)。腸道中有高達39萬億個微生物，其數(shù)量為人體細胞總和的1.3倍，主要是細菌，腸道菌群是人體最龐大、最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，健康成人腸道棲息著500余種細菌，包含的細菌數(shù)達1014個，重量約1000 g，其基因組總和比人類多100倍[1，2]，被稱“腸道元基因組”，是控制人體健康的“人體第二基因組”。包括需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌。主要由擬桿菌門(Bacteroidetes)、厚壁菌門(Firmicutes)、放線菌門(Actinobacteria)、變形菌門(Proteobacteria)、疣微菌門(Verrucomicrobia)和古生菌門組成，其中擬桿菌門和厚壁菌門的數(shù)量占到了90%以上[3]。以專性厭氧菌或兼性厭氧菌為主。大部分細菌在腸道內(nèi)與人體共生。

1 腸道微生態(tài)平衡

腸道微生態(tài)平衡是正常微生物群與人體的動態(tài)性、生理性組合。在一定的時期內(nèi)保持相對的平衡，在內(nèi)外環(huán)境因素的作用下進行生理范圍內(nèi)的自我調(diào)節(jié)，建立新的平衡。腸道菌群的功能發(fā)揮對維持微生態(tài)平衡起著重要的作用。

腸道菌群主要通過以下幾個方面對人體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用：①腸道菌群可以在腸道內(nèi)形成生物屏障[4]，通過占位效應、營養(yǎng)競爭以及所分泌的各種代謝產(chǎn)物和細菌素等作用，抑制致病菌的過度生長，保護腸壁的完整，起到防御功能；②參與腸上皮細胞的翻轉(zhuǎn)、隱窩深度、絨毛形態(tài)、腸上皮增殖、分化、凋亡和血管形成[5，6]；③調(diào)控腸道內(nèi)分泌功能[7]，參與機體物質(zhì)代謝、吸收，并將未消化的碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)，促進腸道蠕動，調(diào)節(jié)神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導和骨發(fā)育[8，9]；④調(diào)節(jié)免疫功能，刺激腸道相關(guān)淋巴組織成熟[10]和免疫耐受的形成。

2 腸道微生態(tài)的失調(diào)與疾病

微生態(tài)失調(diào)是指在內(nèi)源性、外源性、個體等因素作用下，正常微生物群之間、正常微生物與宿主之間的微生態(tài)平衡由生理性轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇誀顟B(tài)[11]。主要表現(xiàn)為菌群比例失調(diào)、菌群密度及菌群多樣性的變化。各組成菌群之間的比例失調(diào)包括定位轉(zhuǎn)移，分為橫向、縱向轉(zhuǎn)移兩類。

失調(diào)的腸道微生態(tài)可以增加初級膽汁酸向次級膽汁酸轉(zhuǎn)化，促進腸道乙醇合成及內(nèi)毒素釋放，促進非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)生[12]。將卵磷脂、膽堿及肉堿等轉(zhuǎn)變成三甲胺(TMA)，再由肝臟轉(zhuǎn)變成氧化三甲胺(TMAO)，增加CD36和清道夫受體A的表達，造成膽固醇在細胞內(nèi)的堆積[13]，增加心血管疾病的發(fā)病風險[14]；調(diào)節(jié)機體能量存儲、宿主基因表達、膽堿和膽汁酸代謝、腸肽激素分泌以及調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)等機制引起相關(guān)代謝性疾病[15,16]；引起機體免疫、炎癥反應，導致炎癥性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)；增加腸壁通透性，引起細菌移位，導致細胞因子和趨化因子釋放，慢性炎癥出現(xiàn)，激素、抗菌素分泌，從而影響細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，并進一步激活癌基因或抑制抑癌基因，影響或改變腸道菌群結(jié)構(gòu)而誘發(fā)腸道腫瘤[17]；導致腸屏障功能破壞，致病菌過度繁殖以及細菌或內(nèi)毒素移位引起胰腺炎重癥化、繼發(fā)感染和死亡。影響激素水平和神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，通過腸-腦軸作用于人體中樞系統(tǒng)，影響人的心理、情緒和行為[18]，導致一系列的精神心理疾病?？梢鹑砻庖呦到y(tǒng)過度活躍，導致自身免疫。腸道微生態(tài)失衡相關(guān)疾病主要涉及消化系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫性疾病等多種疾病。

研究指出，IBD的發(fā)生與腸道微生物多樣性下降，厭氧共生菌(以擬桿菌門和厚壁菌門為主)顯著減少相關(guān)。如潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道雙歧桿菌豐度相對減少，大腸桿菌豐度相對增加。Jeffery等[19]發(fā)現(xiàn)部分腸易激綜合征患者厚壁菌增多、擬桿菌減少。結(jié)直腸癌發(fā)生可能與鏈球菌、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、具核梭桿菌及大腸桿菌等可能相關(guān)[20,22]；胃癌發(fā)生可能與Hp相關(guān)[23]。腸道細菌不僅可誘發(fā)原位組織癌變，亦可以誘發(fā)遠部組織癌變。如肝螺桿菌(Helicobacter hepaticus)侵染小鼠腸道后，結(jié)直腸癌、前列腺癌及肝癌的發(fā)病率均上升。

冠心病可能與雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、羅氏菌屬減少，大腸桿菌、普雷沃氏菌(Prevotella)、柯林斯菌屬增多相關(guān)[24,25]。2型糖尿病與梭菌目細菌減少相關(guān)；肥胖與擬桿菌減少直接相關(guān)；自閉癥與促進結(jié)腸腸嗜鉻細胞合成5-HT的土著芽孢桿菌減少可能相關(guān)[8]。

Tan等[26]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)重癥胰腺炎患者腸球菌的比例升高，雙歧桿菌屬的比例明顯降低。Boursier等[27]應用16Sr RNA測序發(fā)現(xiàn)較重肝纖維化與腸道擬桿菌及瘤胃球菌增加，普氏菌的降低有關(guān)。

過敏性哮喘的發(fā)作可能與腸道厭氧菌密度增加相關(guān)，過敏性結(jié)腸炎發(fā)生與雙歧桿菌的減少明顯相關(guān)。Lü等[28]研究發(fā)現(xiàn)H7N9與雙歧桿菌降低有關(guān)；發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)可能與乳酸桿菌、擬桿菌、毛型桿菌等有益菌減少，腸桿菌、變形菌及奈瑟氏菌等條件致病菌增多相關(guān)[28]。Scher等[29]研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)類風濕性關(guān)節(jié)炎與普氏菌顯著增多可能相關(guān)。

3 腸道菌群調(diào)節(jié)在疾病治療中的應用

微生態(tài)的失調(diào)與許多疾病密切相關(guān)，為臨床治療提供了新的思路，通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療相關(guān)疾病。臨床研究表明，應用糞菌移植(FMT)可以緩解IBD患者的臨床癥狀[30]，治療艱難梭菌反復感染，Buffie等[31]發(fā)現(xiàn)Clostridium scindens可通過調(diào)整腸道膽汁酸成分抑制艱難梭菌感染；在壞死型結(jié)腸炎小鼠模型中，羅伊氏乳酸桿菌可以上調(diào)IL-10，同時下調(diào)IL-6、腫瘤壞死因子α、TLR4和NFkB等炎性因子水平，而達到治療作用。

腸道微生態(tài)影響人體的自然癌癥免疫監(jiān)測以及免疫應答[32]，增強機體抗腫瘤免疫能力。擬桿菌屬可以增強細胞T淋巴細胞功能，對腫瘤起到免疫治療作用[33]。

雙歧桿菌、乳酸桿菌、部分梭菌、腸球菌、擬桿菌屬可產(chǎn)生結(jié)合膽汁酸水解酶，此酶可把結(jié)合膽汁酸轉(zhuǎn)化成游離膽汁酸，減少腸道對膽汁酸的重吸收，通過糞便排出體外。抑制FXR/FGF15信號通路，增強CYP7A1活性，促進膽固醇合成膽汁酸；乳酸菌種類繁多，功能各異，對膽固醇代謝具有不同的調(diào)節(jié)功能，如乳酸菌株細胞內(nèi)可以積累膽酸，減少腸道膽固醇含量；抑制膽固醇膠束形成，降低腸道對膽固醇的吸收；分泌膽固醇還原酶，將膽固醇轉(zhuǎn)化為糞甾醇，抑制HMG-CoA還原酶活性，降低膽固醇的合成。

有益菌可以有效減輕焦慮、應激反應，改善情緒[34]。如雙歧桿菌可降低腸道神經(jīng)元興奮性，激活迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)，消除焦慮情緒[35]。瑞士乳桿菌NS8可提高海馬5-HT及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達，改善動物模型認知能力。

Yilmaz B等[36]發(fā)現(xiàn)具有α-半乳糖苷酶表達能力的菌群，可以誘導機體產(chǎn)生自然防御機制，預防瘧疾的發(fā)生；Jones等[37]發(fā)現(xiàn)某些腸桿菌可在機體內(nèi)表達特定型組織血型抗原(HBGA)，促進諾如病毒感染B淋巴細胞增多，對諾如病毒起到抑制作用。張育彬等[38]研究發(fā)現(xiàn)有益菌水平與炎癥因子呈負相關(guān)，瘤胃菌科與炎癥因子呈明顯的正相關(guān)。

4 中醫(yī)藥在腸道微生態(tài)中的調(diào)節(jié)作用

小柴胡加減方可以對腸道微生態(tài)進行雙向調(diào)節(jié)作用，起到治療疾病的作用[39，40]。葛根芩連湯可以使2型糖尿病患者腸道內(nèi)柔嫩梭菌群含量增加，改善病情。半夏瀉心湯、枳術(shù)湯、茵陳蒿湯、黃芩湯可以增加有益菌的相對豐度來調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡[41-44]。另有研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯對腸道有益菌具有抑制作用[45]。該研究結(jié)果與上述研究結(jié)果不同，需進一步深入研究。香砂六君子湯、四君子湯、參苓白術(shù)等健脾方劑可以促進小鼠腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌的生長，升高腸道菌群多樣性，抑制致病菌的生長[46-48]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)神曲、香菇多糖、靈芝、人參皂苷、白術(shù)、山萸肉、熟地黃、石斛、五味子、枸杞子、女貞子、鎖陽能夠促進雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長，抑制腸桿菌和腸球菌的生長，減少細菌的異位[49]。

5 總結(jié)

完整的腸黏膜屏障、成熟的免疫功能、合理的腸道菌群結(jié)構(gòu)維系著腸道的微生態(tài)平衡，發(fā)揮著正常生理功能。提示腸道微生物既可預防和治療疾病，也有助于推動疾病治療向精確化、低成本化、非損傷化方向發(fā)展。通過調(diào)整腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)達到預防、治療相關(guān)疾病的目的。