針刺治療自身免疫性疾病基于炎性細(xì)胞因子抗炎機(jī)制研究進(jìn)展*

藺盛世 陳玉竹 周星宇 王 覺△

針刺調(diào)節(jié)免疫、抗炎的作用已經(jīng)得到越來越多的證據(jù)支持，但對(duì)其作用機(jī)制的闡釋卻仍然不足[1-3]。自身免疫性疾病(Autoimmune disease, AID)是臨床較為常見的一類疾病，指機(jī)體喪失了對(duì)自身抗原的免疫耐受，反而對(duì)人體正常組織發(fā)生異常的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生過度的一類系統(tǒng)性慢性疾病。迄今為止，雖然大多數(shù)AID 的發(fā)病機(jī)制仍然不明確，但該病可歸屬于炎癥范疇[4，5]。炎癥是機(jī)體受到各種損傷因子的刺激后，血管系統(tǒng)活體組織發(fā)生防御反應(yīng)，病理過程是炎癥區(qū)組織變性、滲出及增生，臨床表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和機(jī)能障礙[6]。炎癥是機(jī)體重要的防御反應(yīng)，在很多疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，適度的炎性反應(yīng)有限制病原微生物的擴(kuò)散，清除、修復(fù)壞死組織等積極作用，但炎癥更多的是誘發(fā)及導(dǎo)致組織或器官病變等潛在的危害[7]。近年來，抗炎機(jī)制的研究不斷深入，抗炎藥物的種類逐漸增多，范圍逐漸擴(kuò)大。而臨床上很多抗炎藥物均有較強(qiáng)的毒副反應(yīng)，所以越來越多的研究開始關(guān)注功效獨(dú)特、不良作用小的針刺療法。針刺是中醫(yī)藥寶庫中非常重要的組成部分，其在抗炎方面也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，臨床上針刺在自身免疫性疾病的抗炎中應(yīng)用廣泛、療效確切，針刺能夠?qū)е麓傺滓蜃咏档?、抗炎因子升高、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，細(xì)胞因子在其效應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用[8]。因此,為更好地了解針刺在自身免疫性疾病中通過調(diào)節(jié)炎癥因子而抗炎的作用機(jī)制，本研究從炎性細(xì)胞因子角度對(duì)AID針刺抗炎的文獻(xiàn)加以總結(jié)梳理與分析，并對(duì)存在的問題進(jìn)行探討，以期為今后的研究和臨床治療提供參考。

1 炎性細(xì)胞因子與AID的關(guān)系

輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的細(xì)胞免疫失衡使得自身抗體產(chǎn)生失控，自身免疫耐受性喪失，免疫系統(tǒng)無法進(jìn)行“自我”與“非我”的分辨，導(dǎo)致機(jī)體攻擊自身正常的組織，最終引發(fā)AID[9]。臨床常見的AID主要有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性非細(xì)菌性前列腺炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、多發(fā)性硬化等。雖然該類疾病發(fā)病機(jī)制尚未明確，但相關(guān)的炎性細(xì)胞因子作為一類免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)其在AID的發(fā)生、發(fā)展、恢復(fù)等病理過程中都起著至關(guān)重要的作用[10]。筆者通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，常見的與AID相關(guān)的炎性細(xì)胞因子主要有白細(xì)胞介素(IL)家族的IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12，腫瘤壞死因子(TNF)以及γ干擾素(INF-γ)。

2 針刺調(diào)控AID相關(guān)炎癥因子

2.1 白細(xì)胞介素IL是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞之間相互作用的淋巴因子，其在傳遞信息，激活和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞及B細(xì)胞活化、增殖、分化，以及在AID的炎癥反應(yīng)中均有著重要的作用[11]。其中，IL-1、IL-2是機(jī)體調(diào)節(jié)免疫和炎癥的重要介質(zhì)之一，在受體和核酸水平上均能對(duì)炎癥發(fā)揮控制作用，是調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫的主要致炎性細(xì)胞因子；IL-4主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，能夠促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化的抗炎因子；IL-6能夠刺激活化B細(xì)胞增殖，參與炎癥反應(yīng)，屬于促炎因子；IL-10是一種由主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，主要發(fā)揮免疫抑制作用，能夠抑制患者自身免疫應(yīng)答，因此是對(duì)炎癥和自身免疫的調(diào)控發(fā)揮重要作用的抗炎因子；IL-12主要由巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生，能引起Th1、Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答，參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，是一種具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的促炎癥性細(xì)胞因子[12-15]。

2.1.1 臨床研究楊海洲[16]運(yùn)用電針治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者30例，3個(gè)療程后患者關(guān)節(jié)液中IL-1、IL-6水平明顯降低，IL-4、IL-10水平明顯升高。李可等[17]運(yùn)用針刺聯(lián)合清濁祛毒丸治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者40例，治療4周后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者前列腺液中IL-2水平顯著降低，IL-6水平顯著升高。李立紅等[18]采用針刺背俞穴聯(lián)合香丹注射液穴位注射治療血熱型銀屑病患者58例，1個(gè)月后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者外周血中IL-2水平明顯降低，IL-4、IL-10水平明顯升高。李康寧等[19]用針刺治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者10例，10 d后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者血清IL-1β明顯降低。董軍立等[20]運(yùn)用電熱針治療30例強(qiáng)直性脊柱炎患者，治療8周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者血清IL-1、IL-6顯著降低。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)研究楊沈秋等[21]人選取足三里及三陰交穴，運(yùn)用電針對(duì)慢性關(guān)節(jié)炎模型大鼠治療28 d后檢測(cè)大鼠血清中IL-2顯著下調(diào)，IL-10水平顯著升高。趙耀東等[22]運(yùn)用溫通針法對(duì)實(shí)驗(yàn)CNBP模型大鼠關(guān)元、曲骨、行間進(jìn)行針刺后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大鼠血清中IL-1及IL-6的含量均明顯降低。趙東杰等[23]運(yùn)用針刺對(duì)多發(fā)性硬化的國(guó)際公認(rèn)動(dòng)物模型——實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠干預(yù)治療，15 d后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)小鼠血清IL-1的水平顯著降低。Jong等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)，針刺手三里穴能提高可溶性IL-2受體的血清濃度，降低血清中IL-6的濃度，從而減輕炎性反應(yīng)。

2.2 腫瘤壞死因子及γ干擾素TNF是由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一類與細(xì)胞增殖、分化、死亡、炎癥反應(yīng)、自身免疫有密切關(guān)系的促炎癥因子。近年來在炎癥中的作用受到重視，作為炎癥介質(zhì)，TNF可以增高微血管壁通透性和趨化作用，激活炎性細(xì)胞，誘發(fā)溶酶體和前列腺素釋放，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重和發(fā)展，其在炎癥過程中有著重要作用[25]。IFN是細(xì)胞被病毒、細(xì)菌等病原體感染時(shí)，機(jī)體合成并產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子，IFN-γ主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，最終反作用于這些免疫細(xì)胞而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性[26]。有研究表明，IFN-γ能夠促進(jìn)IL-6的表達(dá)，抑制IL-10的表達(dá)，且有早期炎癥誘導(dǎo)劑的作用[27，28]。

2.2.1 臨床研究Ouyang等[29]通過臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，針刺能使RA患者滑膜中的TNF-α濃度顯著下降，改善RA發(fā)生和發(fā)展的內(nèi)環(huán)境，從而提高臨床治療效果。亓興亮等[30]運(yùn)用針刺治療CNBP患者30例1個(gè)月，治療結(jié)束后使用LUMINEX液相芯片技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者前列腺液中TNF-α水平顯著降低。李立紅等[18]針刺背俞穴聯(lián)合香丹注射液穴位注射治療血熱型銀屑病患者58例，1個(gè)月后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者外周血中TNF-α、IFN-γ水平明顯降低。張海龍等[31]針刺華佗夾脊穴和督脈對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者進(jìn)行治療，3個(gè)月后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者TNF-α水平較治療前明顯改善。

2.2.2 實(shí)驗(yàn)研究李文迅等[32]運(yùn)用手針單穴、電針單穴及電針雙穴對(duì)36只慢性關(guān)節(jié)炎模型大鼠進(jìn)行干預(yù)治療，4周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)3種干預(yù)方法治療的大鼠血清中TNF-α含量均明顯降低。李輝等[33]對(duì)24只佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠選大椎、命門以及尾部中點(diǎn)用電針干預(yù)治療，治療8次后檢測(cè)大鼠血清中TNF水平，發(fā)現(xiàn)電針大椎能夠顯著降低異常升高的TNF水平，使其趨向正常范圍。葉剛等[34]對(duì)慢性前列腺炎模型大鼠按照關(guān)元、腎俞、三陰交、脾俞、太沖的順序進(jìn)行針刺干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)大鼠血清中TNF-α含量明顯降低。Wu等[35]使用電針及艾灸相結(jié)合的方法干預(yù)潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方法能促進(jìn)腸黏膜組織炎癥的消退及炎癥細(xì)胞的凋亡，同時(shí)，TNF-α在腸黏膜組織聚集明顯下降。趙耀東等[36]運(yùn)用溫通針法對(duì)CNBP模型大鼠針刺治療30 d，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大鼠血清中TNF-α顯著降低。

3 總結(jié)

綜上所述，針刺作為一種傳統(tǒng)有效的中醫(yī)外治法，廣泛應(yīng)用于多種AID。在治療AID方面，隨著針刺動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)研究的多樣化，從不同方面闡釋針刺的作用和機(jī)制，可以看出其機(jī)制可能是通過對(duì)機(jī)體炎性細(xì)胞因子的良性誘導(dǎo)，改變相關(guān)炎性細(xì)胞因子的合成與釋放，從而達(dá)到治療的目的。在大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究的基礎(chǔ)上，針刺在自身免疫性炎性疾病的治療機(jī)制研究方面取得了較為顯著的進(jìn)展。但也有一些不足：①研究仍以臨床研究為主，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少；②研究有待進(jìn)一步深入，可從信號(hào)通路或基因水平進(jìn)行研究，而并非僅限于對(duì)個(gè)別標(biāo)志性因子的觀察。③大多數(shù)研究質(zhì)量不夠高，缺乏創(chuàng)新性，研究所涉及到的細(xì)胞因子都停留在較早、較淺的階段。促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子在AID中的作用非常關(guān)鍵，它們的失衡誘導(dǎo)了自身免疫以及慢性炎性反應(yīng)。然而，是哪種細(xì)胞因子在這個(gè)過程中起了關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的作用，目前仍然不甚明確[37]。針刺具有整體調(diào)節(jié)、雙向調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，這與炎性細(xì)胞因子作用特點(diǎn)具有明顯的相似性[38]。相信隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和針刺現(xiàn)代化的深入，針刺將能在自身免疫性炎性疾病的診療和研究中發(fā)揮更大作用。進(jìn)一步深入研究其療效機(jī)制，為針刺治療自身免疫性炎性疾病提供理論依據(jù)。