2型糖尿病肌少癥中西醫(yī)結(jié)合研究進(jìn)展*

牛紅娟，左祥宇，龐宗然

（中央民族大學(xué)藥學(xué)院，民族醫(yī)藥教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081）

糖尿病是一組以高血糖為典型臨床特征的慢性代謝性疾病。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)目前約有1．164億糖尿病患者，居世界首位。同時(shí)也是老年糖尿病患者最多的國(guó)家，人數(shù)已達(dá)3 550萬(wàn)，主要為2型糖尿?。═2DM）[1]。肌少癥是一種與增齡相關(guān)，以肌肉質(zhì)量降低，力量和功能逐漸喪失為臨床表現(xiàn)的疾病。衰老相關(guān)的肌少癥使老年人虛弱、跌倒、殘疾、住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重降低了老年人生活質(zhì)量，在一定程度上加重了醫(yī)療及社會(huì)負(fù)擔(dān)[2-3]。目前，全球肌少癥患病人數(shù)約5千萬(wàn)[4]。肌肉衰減常與T2DM并存，且隨著年齡增長(zhǎng)，兩者患病率均呈顯著上升趨勢(shì)[5]。T2DM對(duì)骨骼肌退行性病變具有加劇作用，研究認(rèn)為肌少癥可作為糖尿病又一慢性并發(fā)癥[6]。文章綜述了近年來(lái)中西醫(yī)對(duì)糖尿病肌少癥的研究，以期對(duì)疾病有進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

1 肌少癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

1.1 肌少癥的定義與診斷 1989年美國(guó)學(xué)者Irwin Rosenberg首次將與增齡相關(guān)的“骨骼肌質(zhì)量與功能喪失”命名為肌少癥[7]。2011年國(guó)際肌少癥工作組定義為：與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少和/或肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退的疾病[8]。肌少癥包括肌肉質(zhì)量、強(qiáng)度與功能3個(gè)方面損害。

由于飲食、環(huán)境、體型特征及種族的差異，目前國(guó)際上各地區(qū)肌少癥工作組形成了各自本土化的肌少癥共識(shí)，但尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1998年Baumgartner等[9]發(fā)表了最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)四肢骨骼肌量指數(shù)評(píng)價(jià)肌少癥，但僅限于肌肉質(zhì)量減少程度的評(píng)估。后續(xù)制定的歐洲老年骨骼肌減少癥工作組（EWGSOP）、肌少癥亞洲工作組（AWGS）及美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院診斷共識(shí)，逐步增加了肌肉力量及功能的診斷項(xiàng)目，并為診斷變量指定了分界點(diǎn)，完善了內(nèi)容。2019年EWGSOP強(qiáng)調(diào)將肌肉力量作為肌少癥的第1個(gè)組成部分[10]，突出了肌力在肌少癥診斷中的重要性。目前中國(guó)使用的是AWGS制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：1）應(yīng)用雙能X射線吸收法（男性＜7．0 kg/m2，女性＜5．4 kg/m2）或生物電阻抗法（男性＜7．0 kg/m2，女性＜5．7 kg/m2） 測(cè)定四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)。2）使用握力測(cè)定肌肉力量：男性＜26 kg，女性＜18 kg。3）用步速測(cè)定身體活動(dòng)能力，6 min步行試驗(yàn)步速＜0．8 m/s。符合 1）且滿足 2）和/或 3）可診斷為肌少癥。

1.2 肌少癥的疾病特征 隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體衰老將導(dǎo)致身體成分變化，如肌肉量加速丟失，脂肪量及體脂率增加[12]，表明機(jī)體肌肉和脂肪比例出現(xiàn)變化。通過(guò)分別對(duì)比肌少癥患者和健康受試者脂肪與肌肉的質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)患者各部位脂肪與全身各成分總和比例、軀干脂肪占全身脂肪比例、軀干脂肪與四肢肌肉比例均高于健康受試者[13]。以上成分比例改變，說(shuō)明肌少癥狀態(tài)下脂肪成分增加，主要表現(xiàn)為軀干部位的脂肪堆積即中心性肥胖。肌少癥表現(xiàn)出脂肪的增加與肌肉的萎縮，從而導(dǎo)致脂肪/肌肉比例升高。

身體成分改變可能與骨骼肌中衛(wèi)星細(xì)胞本身多功能分化特性有關(guān)。衛(wèi)星細(xì)胞是組織特異性干細(xì)胞，在不同誘導(dǎo)條件下，可分化為肌肉或脂肪細(xì)胞[14]，其脂肪分化功能與骨骼肌Ⅰ型類(lèi)肌纖維呈正相關(guān)。也有研究表明肌肉與脂肪的增減變化可能歸因于肌肉代謝改變及胰島素抵抗（IR）[15]。糖尿病狀態(tài)下骨骼肌中microRNA-106表達(dá)量增加，自噬水平下降，骨骼肌中脂肪沉積加劇，肌肉出現(xiàn)萎縮[16]，說(shuō)明糖尿病是身體成分變化的一個(gè)刺激因素。

1.3 糖尿病與肌少癥的關(guān)聯(lián) 肌肉質(zhì)量、功能和形態(tài)的改變與年齡密切相關(guān)。生理狀態(tài)下，肌肉丟失速度隨年齡增加而逐漸加劇。肌肉質(zhì)量下降最早源于成年人早期，以2型肌纖維萎縮為起始，持續(xù)一生。而肌肉功能下降可能從35歲開(kāi)始，50歲后開(kāi)始加速，每10年下降約10%[17]。肌纖維數(shù)量隨年齡增長(zhǎng)而減少，同時(shí)肌肉橫截面積也縮小了25%～35%[18]。此外，骨骼肌形態(tài)的變化還包括組織中衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量減少，肌肉與肌腱連接減弱[19]，所有改變都會(huì)對(duì)骨骼肌功能及受損后的再生能力產(chǎn)生影響。

肌少癥與糖代謝不良具有一定相關(guān)性[20-21]。研究表明肌量降低是誘發(fā)糖尿病的早期影響因素，或?yàn)榧膊“l(fā)生的預(yù)測(cè)因子[22-24]。而IR也可能是骨骼肌健康受損的一個(gè)預(yù)測(cè)因素[25]。因此，骨骼肌損害與糖尿病之間存在雙向關(guān)聯(lián)。糖尿病通過(guò)誘導(dǎo)肌量損失，肌力下降，活動(dòng)能力減弱及肌纖維類(lèi)型改變等途徑誘發(fā)或加重骨骼肌退行性病變，其可被視為糖尿病的并發(fā)癥。糖尿病患者肌量減少與病程長(zhǎng)短和糖化血紅蛋白呈現(xiàn)正相關(guān)[26]。長(zhǎng)期血糖控制不佳則肌少癥發(fā)生率越高。

肌少癥發(fā)生發(fā)展與年齡、糖尿病兩個(gè)因素均呈相關(guān)性。研究表明無(wú)論是1型糖尿?。═1DM）嚙齒類(lèi)動(dòng)物還是年輕人，其骨骼肌表現(xiàn)出與老年骨骼肌一致的衛(wèi)星細(xì)胞含量顯著降低，且均先于其他并發(fā)癥出現(xiàn)[27-29]。臨床上，在高血糖青少年患者和40～49歲年齡段的T1DM患者中均能觀察到肌肉質(zhì)量損失[30-31]。細(xì)胞水平上，兩種情況線粒體的結(jié)構(gòu)和代謝改變有相似之處，即氧化能力降低[32]。中年和75歲以上新發(fā)T2DM患者中，腹部肥胖與肌肉衰減更常見(jiàn)。此外，老年骨骼肌質(zhì)量較中年明顯降低，肌肉減少與糖尿病的關(guān)聯(lián)更為顯著[33]，可能是由于老年患者具有更高IR和相對(duì)保留的β-細(xì)胞功能。對(duì)于骨骼肌的損害，血糖相較于年齡可能是更為決定性的影響因素。

1.4 糖尿病肌少癥的病理機(jī)制 目前研究認(rèn)為肌少癥與表觀遺傳、激素、營(yíng)養(yǎng)及代謝變化等因素相關(guān)。潛在的生物標(biāo)志物可能包括肌肉蛋白穩(wěn)態(tài)、炎癥介導(dǎo)通路、胰島素、氧化應(yīng)激相關(guān)因子[34]。但糖尿病相關(guān)肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚未得以闡明，骨骼肌作為機(jī)體最大的胰島素靶器官，肌肉蛋白穩(wěn)態(tài)可能是疾病發(fā)生最直接且最關(guān)鍵的病機(jī)。

胰島素通過(guò)調(diào)控氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并抑制蛋白質(zhì)分解，調(diào)節(jié)肌肉蛋白質(zhì)平衡[35-36]。而IR可降低餐后骨骼肌內(nèi)蛋白質(zhì)的合成[37]，還可通過(guò)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）作用，使調(diào)控合成代謝的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)中的調(diào)控因子磷脂酰肌醇3蛋白激酶功能降低，從而導(dǎo)致合成減少。泛素-蛋白酶體依賴(lài)性途徑是細(xì)胞內(nèi)最主要的蛋白降解系統(tǒng)，在其介導(dǎo)的骨骼肌蛋白質(zhì)分解代謝過(guò)程中，與IR密切相關(guān)的叉頭框蛋白（FoxOs）轉(zhuǎn)錄因子家族發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。FoxO1和FoxO3在肌萎縮時(shí)被激活，通過(guò)激活泛素連接酶肌肉萎縮盒F蛋白（MAFbx/Atrogin-1）的表達(dá)，從而導(dǎo)致骨骼肌蛋白丟失[38-39]，而IGF-1可以通過(guò)抑制Akt/FoxO信號(hào)通路，可阻止肌肉環(huán)狀指蛋白1和MAFbx/Atrogin-1的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，從而抑制骨骼肌萎縮。IR通過(guò)影響肌肉蛋白質(zhì)合成與分解代謝途徑中的信號(hào)通路，使蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)失衡，從而加劇骨骼肌丟失。

1.5 糖尿病肌少癥的西醫(yī)治療 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)疾病的治療策略主要包括藥物治療，飲食支持與運(yùn)動(dòng)療法，有待于系統(tǒng)的開(kāi)展研究。

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)理想的治療肌少癥的藥物。降糖藥在一定程度上對(duì)肌肉狀態(tài)具有影響。胰島素可以促進(jìn)肌肉細(xì)胞對(duì)血液中葡萄糖的吸收，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，增加肌肉質(zhì)量[40]。同樣，胰島素增敏劑，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑也被證明對(duì)糖尿病患者的肌肉含量具有改善作用[41]。然而，二甲雙胍會(huì)同時(shí)降低體質(zhì)量和肌肉質(zhì)量，增加肌少癥患病可能性。格列本脲與格列奈類(lèi)中的瑞格列奈等胰島素促泌劑可大大增加肌肉萎縮風(fēng)險(xiǎn)[42]。關(guān)于降糖藥對(duì)防治老年糖尿病肌少癥發(fā)生的有效性及安全性研究仍處于初步探索階段，需要進(jìn)一步開(kāi)展。除降糖藥外，還出現(xiàn)了干細(xì)胞治療[43]，益生菌制劑[44]等新興的治療方法。

營(yíng)養(yǎng)攝入不足是肌少癥的主要危險(xiǎn)因素。氨基酸尤其是支鏈氨基酸，對(duì)于胰島素促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成具有直接作用。亮氨酸與纈氨酸等支鏈氨基酸不僅可以作為骨骼肌蛋白質(zhì)合成的原料，在信號(hào)傳導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中可發(fā)揮細(xì)胞信號(hào)分子的作用[45]，影響合成代謝。同時(shí)，對(duì)于胰島素敏感性及T2DM具有重要作用[46]。補(bǔ)充氨基酸可作為一種有效的治療方法。此外，適量維生素D的補(bǔ)充對(duì)老年人肌纖維萎縮，肌力下降具有改善作用，可減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)。

運(yùn)動(dòng)對(duì)于糖尿病和肌少癥管理具有重要作用。合適的抗阻訓(xùn)練結(jié)合有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)增加胰島素敏感性，有效控制血糖和體質(zhì)量。同時(shí)可延緩肌肉量丟失，減少活動(dòng)障礙的發(fā)生。

2 肌少癥的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

2.1 脾與糖尿病肌少癥 中醫(yī)并無(wú)肌少癥病名。根據(jù)患者臨床癥狀表現(xiàn)，認(rèn)為其應(yīng)歸屬于中醫(yī)“痿證”范疇。清代醫(yī)家言：“肉是人身之陰質(zhì)，脾為太陰，主化水谷以生肌肉?！北砻骷∪馍聿±淼母淖兣c脾臟密切相關(guān)。

“脾主肌肉”是中醫(yī)整體觀念的重要內(nèi)容?！端氖バ脑础费裕骸凹∪庹?，脾土之所生也，脾氣盛則肌肉豐滿而充實(shí)。”肌肉生理功能與脾臟息息相關(guān)。生理狀態(tài)下，脾為氣血生化之源，具有運(yùn)化、升清、統(tǒng)血的功能，脾氣運(yùn)化水谷精微可用于滋養(yǎng)四肢肌肉。故脾氣健運(yùn)，四肢肌肉營(yíng)養(yǎng)充足，全身肌肉壯實(shí)豐盈，并發(fā)揮其收縮運(yùn)動(dòng)的功能，維持自身柔韌性?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》言：“脾病……筋骨肌肉皆無(wú)氣以生，故不用焉?！狈粗?，病理狀態(tài)下，脾失健運(yùn)，脾臟功能異常則肌肉失于水谷精微的滋養(yǎng)，營(yíng)養(yǎng)缺乏則四肢軟弱無(wú)力甚至萎廢失用。臨床常根據(jù)“脾主肌肉”的理論用于肌肉痹痿證的指導(dǎo)治療[47]。脾臟功能的正常對(duì)于肌肉形態(tài)功能的維持具有重要作用。

“脾主運(yùn)化”是脾臟最基本的功能，是維持機(jī)體藏象功能活動(dòng)的核心。脾能將水谷運(yùn)化生成精微物質(zhì)，傳輸流動(dòng)從而滋養(yǎng)五臟六腑與形體官竅，維持正常生理功能。脾失健運(yùn)，則水谷內(nèi)停于中焦而不得運(yùn)化[48]。施今墨先生指出：“血糖者，飲食所化之精微也”。血糖的生理代謝屬于脾運(yùn)化水谷精微的過(guò)程。脾氣健運(yùn)，則將葡萄糖在內(nèi)的水谷精微輸布運(yùn)送至全身，機(jī)體得以正常利用葡萄糖以供能，減少血脈中葡萄糖的升高。反之，脾失健運(yùn)，則葡萄糖不能被正常輸送利用，則滯留血脈內(nèi)致使血糖升高。血液失卻清純狀態(tài)，血濁日久，則導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展[49]。中醫(yī)認(rèn)為糖絡(luò)病分屬上消、中消與下消，而T2DM歸屬于脾胃熱盛的中消，即“脾癉”類(lèi)型。中焦脾胃運(yùn)化無(wú)權(quán)則“精微不正化”為此病的核心病機(jī)[50]。由于長(zhǎng)期濕熱困脾，導(dǎo)致脾運(yùn)化功能減弱，不能正常升清，精微物質(zhì)得不到疏散，則不能濡養(yǎng)四肢肌肉，進(jìn)而出現(xiàn)肌肉受損。因此，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“脾胃虛損”應(yīng)是糖尿病肌少癥的主要病機(jī)，以補(bǔ)脾益損為治療該病的基本原則。

2.2 糖尿病肌少癥的中醫(yī)治療 糖尿病與肌少癥的中醫(yī)藥內(nèi)治思路均主要集中于補(bǔ)益脾胃[51]。以益氣健脾為主的參芪復(fù)方中重用人參益氣，黃芪健脾生肌。實(shí)驗(yàn)研究表明其可改善糖尿病狀態(tài)下糖脂代謝紊亂，同時(shí)還能保護(hù)骨骼肌[52]。健脾益氣藥四君子湯用于衰老大鼠可提高肌肉抗氧化能力，延緩骨骼肌衰老，減少損傷[53]。臨床中以化濕健脾方治療以四肢酸軟腫痛為表現(xiàn)的濕熱型肌少癥，以益氣運(yùn)脾方用于手足無(wú)力癥狀的氣虛型肌少癥的辨癥治療[54]，健脾益腎方治療老年肌少癥的脾腎兩虛、寒濕內(nèi)蘊(yùn)證[55]。基于“脾主肌肉”理論，實(shí)驗(yàn)與臨床中均以補(bǔ)益健運(yùn)脾胃為肌肉相關(guān)疾病的治療原則。

針刺外治療法中提倡治痿原則為獨(dú)取陽(yáng)明。臨床以痿三針聯(lián)合運(yùn)動(dòng)治療肌少癥取得滿意療效[56]。分別選取足三里、三陰交、太溪三穴。足三里是足陽(yáng)明胃經(jīng)合穴，可調(diào)脾胃、補(bǔ)中氣，除可增加肌肉力量外，還能改善虛弱。三陰交隸屬脾經(jīng)，可調(diào)理肝脾腎三陰經(jīng)，刺激脛神經(jīng)收縮，改善下肢力量。太溪穴為腎經(jīng)原穴，可扶持正氣，補(bǔ)益腎陰腎陽(yáng)。三穴配合補(bǔ)脾益氣，有效改善肌肉狀態(tài)。同樣，實(shí)驗(yàn)研究中取雙側(cè)腎俞、脾俞、足三里及大椎等補(bǔ)腎健脾、通經(jīng)活絡(luò)穴位針刺大鼠，肌肉含量可呈上升趨勢(shì)[57]。以陽(yáng)明胃經(jīng)及相表里的脾經(jīng)為主，并配以扶正益氣穴位，可為肌少癥的治療提供針刺取穴思路。

中醫(yī)內(nèi)外治法中以健脾益氣為治則，可充分發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在糖尿病肌少癥中的治療優(yōu)勢(shì)。

3 總結(jié)與展望

糖尿病肌少癥嚴(yán)重威脅老年人生活質(zhì)量，系統(tǒng)認(rèn)識(shí)疾病是臨床與實(shí)驗(yàn)研究開(kāi)展的基礎(chǔ)。目前，西醫(yī)對(duì)糖尿病肌少癥的發(fā)病機(jī)制與治療方法研究尚處于探索階段。鑒于骨骼肌與胰島素的關(guān)聯(lián)，切入肌肉蛋白質(zhì)代謝相關(guān)通路開(kāi)展研究，可為疾病機(jī)制的闡釋提供依據(jù)?；谥嗅t(yī)“脾主肌肉”理論開(kāi)展健脾益氣中藥及針灸的干預(yù)研究，可提供疾病的中醫(yī)藥防控新思路，發(fā)揮中醫(yī)對(duì)糖尿病肌少癥這一復(fù)雜疾病整體調(diào)控的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。