腔內(nèi)影像學(xué)在冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄中應(yīng)用的研究進(jìn)展

馬越 宋雷 喬樹賓

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院冠心病中心，北京 100037)

冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是目前心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，需靶病變再次血運(yùn)重建的癥狀性ISR常表現(xiàn)為心絞痛或心肌梗死。冠狀動(dòng)脈造影是評估冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和指導(dǎo)介入治療的傳統(tǒng)手段，但二維管腔影像不能反映血管壁情況，無法準(zhǔn)確地評估血管大小、斑塊特點(diǎn)和支架植入效果。腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)可以幫助識(shí)別斑塊性質(zhì)，早期發(fā)現(xiàn)薄纖維帽粥樣硬化斑塊等易損斑塊，為心血管介入醫(yī)師提供更為精準(zhǔn)的病變信息，從而優(yōu)化和指導(dǎo)ISR的介入治療。

1 ISR

ISR是指冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)全程和/或支架兩端5 mm以內(nèi)的血管造影提示直徑狹窄率≥50%的病變，Mehran等[1]根據(jù)造影特征將ISR分為4型：Ⅰ型：局灶性再狹窄(≤10 mm)，可發(fā)生在支架內(nèi)或支架邊緣；Ⅱ型：支架內(nèi)彌漫性再狹窄(>10 mm，局限于支架內(nèi))；Ⅲ型：支架內(nèi)外彌漫性再狹窄(>10 mm，超出支架邊緣)；Ⅳ型：支架完全閉塞。

ISR發(fā)病機(jī)制為血管內(nèi)皮損傷、血栓形成、炎癥反應(yīng)、血管彈性回縮及重塑等。其中，介入器械與血管壁的接觸導(dǎo)致斑塊破裂、血管內(nèi)皮撕裂及剝脫等損傷是ISR的始動(dòng)因素，繼而造成凝血和纖溶系統(tǒng)激活，導(dǎo)致血栓形成；支架植入后局部及全身炎癥反應(yīng)形成，因球囊擴(kuò)張而導(dǎo)致血管平滑肌過度增殖遷移在ISR的發(fā)生中也起到關(guān)鍵作用。支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化是近年來發(fā)現(xiàn)的ISR的重要病理生理學(xué)機(jī)制，特別是支架內(nèi)新生薄纖維帽斑塊及大脂質(zhì)核斑塊等不穩(wěn)定斑塊[2]。由于新生動(dòng)脈粥樣硬化與高血壓、糖尿病和吸煙等冠心病經(jīng)典危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，故合并上述疾病者可加速ISR的發(fā)生和發(fā)展[3]。

支架植入后局部血流動(dòng)力學(xué)因素的改變對ISR的發(fā)生有著密切的關(guān)系。支架鋼梁周圍壁面剪切應(yīng)力較低及局部血液回流等因素可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)膜或內(nèi)膜增生，從而導(dǎo)致ISR[4]。機(jī)械因素及技術(shù)因素也參與ISR的發(fā)生，目前普遍認(rèn)為支架膨脹不全是導(dǎo)致ISR的重要機(jī)械性因素，支架斷裂、組織脫垂、病變長度和支架類型等因素同樣可影響ISR的發(fā)生。

2 腔內(nèi)影像學(xué)

血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)是一種心血管介入的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，使用含有超聲探頭的專用導(dǎo)管，利用超聲波成像原理對冠狀動(dòng)脈血管橫截面進(jìn)行實(shí)時(shí)成像，用于觀察病變形態(tài)，量化斑塊負(fù)荷，指導(dǎo)支架尺寸，評估支架擴(kuò)張效果，識(shí)別手術(shù)并發(fā)癥等[5]。IVUS在冠狀動(dòng)脈造影的基礎(chǔ)上，選擇自動(dòng)或手動(dòng)回撤的方式，從血管內(nèi)部對病變進(jìn)行評估，可幫助改進(jìn)血運(yùn)重建策略的制定，從而降低患者支架植入后臨床不良事件的發(fā)生率[6]。

光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)是另一種心血管介入的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，使用含有近紅外線光學(xué)裝置的專用導(dǎo)管，利用光的干涉原理，在不損害圖像分辨率的情況下對冠狀動(dòng)脈血管進(jìn)行成像，用于觀察管腔精細(xì)結(jié)構(gòu)，描述斑塊組成成分，識(shí)別血栓性質(zhì)，指導(dǎo)支架植入等[7]。與冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)介入相比，OCT指導(dǎo)可降低心源性猝死、心肌梗死和再次血運(yùn)重建等事件發(fā)生率[8]。

IVUS與OCT的腔內(nèi)影像成像原理不同，因此各具優(yōu)勢與不足。IVUS具有更強(qiáng)的穿透力，在無需阻斷靶血管血流的情況下即可實(shí)現(xiàn)對血管壁內(nèi)膜、中膜和外膜的全層評價(jià)，但I(xiàn)VUS存在軸向分辨率較低，斑塊亞型分類能力欠佳，導(dǎo)管回撤緩慢等不足[9]。OCT具有更高的分辨率，能更精確地顯示正常血管和病變部位血管的微觀結(jié)構(gòu)，但OCT存在穿透力較低，成像范圍局限，造影劑用量增加，成像易受血液中殘余紅細(xì)胞干擾等不足[10]。多項(xiàng)研究顯示，IVUS與OCT在指導(dǎo)介入治療方面的臨床效果相當(dāng)[8]。

3 腔內(nèi)影像學(xué)應(yīng)用于ISR的指南推薦

3.1 IVUS應(yīng)用于ISR的指南推薦

2011年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)、美國心臟協(xié)會(huì)和美國心血管造影介入聯(lián)合會(huì)聯(lián)合發(fā)布的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南推薦將IVUS應(yīng)用于明確ISR的機(jī)制(推薦級別Ⅱa，證據(jù)等級C)[11]。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的心肌血運(yùn)重建指南推薦將IVUS應(yīng)用于優(yōu)化冠狀動(dòng)脈支架植入(推薦級別Ⅱa，證據(jù)等級B)[12]。

3.2 OCT應(yīng)用于ISR的指南推薦

2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的心肌血運(yùn)重建指南推薦將OCT應(yīng)用于明確導(dǎo)致ISR的支架相關(guān)機(jī)械性問題(推薦級別Ⅱa，證據(jù)等級C)，同時(shí)推薦將OCT應(yīng)用于優(yōu)化冠狀動(dòng)脈支架植入(推薦級別Ⅱa，證據(jù)等級B)[12]。2018年歐洲心血管介入學(xué)會(huì)發(fā)布的腔內(nèi)影像學(xué)臨床應(yīng)用專家共識(shí)推薦在明確冠狀動(dòng)脈ISR發(fā)生機(jī)制中應(yīng)用IVUS或OCT[13]。

4 腔內(nèi)影像學(xué)對ISR的預(yù)測

4.1 IVUS對ISR的預(yù)測

大量研究發(fā)現(xiàn)，支架擴(kuò)張效果和支架邊緣斑塊負(fù)荷是影響支架長期通暢性的重要因素。Fujii等[14]對15例西羅莫司支架植入后發(fā)生支架相關(guān)不良事件的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，支架內(nèi)血栓組的IVUS下最小支架面積(minimum stent area，MSA)明顯低于對照組，支架失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是支架膨脹不全和參考段血管殘余狹窄。Fujita等[15]對223例應(yīng)用依維莫司支架治療的ISR患者進(jìn)行IVUS檢查，MSA≤5.3 mm2是患者發(fā)生反復(fù)ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HORIZONS-AMI研究[16]對36個(gè)中心的患者進(jìn)行13個(gè)月的IVUS隨訪發(fā)現(xiàn)，支架失敗組患者的最小管腔面積(minimum lumen area，MLA)較小，平均MLA為4.4 mm2，兩組間MLA、殘余狹窄及支架邊緣斑塊負(fù)荷差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

預(yù)測ISR或臨床事件發(fā)生的MSA臨界值在不同類型的藥物洗脫支架中相似。Song等[17]對912例藥物洗脫支架植入后行IVUS下MSA測量，經(jīng)9個(gè)月隨訪證實(shí)MSA是發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測西羅莫司支架發(fā)生ISR的MSA臨界值為5.5 mm2，佐他莫司支架的MSA臨界值為5.3 mm2，依維莫司支架的MSA臨界值為5.4 mm2。

4.2 OCT對ISR的預(yù)測

多項(xiàng)研究證實(shí)，支架擴(kuò)張效果是ISR及反復(fù)ISR發(fā)生的較強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值。Matsuo等[18]對69例在直徑為2.5 mm的小血管中植入依維莫司支架后的患者進(jìn)行回顧性分析，9個(gè)月造影隨訪ISR發(fā)生率為7.2%，支架植入術(shù)后即刻OCT下MSA對ISR預(yù)測的敏感性為80%，特異性為71%，陽性預(yù)測值為18%，陰性預(yù)測值為98%，MSA<3.5 mm2時(shí)對ISR的預(yù)測價(jià)值較高。Miura等[19]對222例紫杉醇藥物球囊治療的ISR患者術(shù)后再次發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，再次發(fā)生ISR組患者M(jìn)LA和MSA均較小，OCT識(shí)別的病變組織異質(zhì)性比例較高。

冠狀動(dòng)脈病變組織學(xué)性質(zhì)及范圍也與ISR的發(fā)生密切相關(guān)。Ino等[20]對319例依維莫司支架植入術(shù)后即刻行OCT檢查的患者進(jìn)行回顧性分析，OCT下脂質(zhì)斑塊范圍及MLA是患者術(shù)后9～12個(gè)月發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，脂質(zhì)斑塊累及管腔范圍>185 °及MLA<4.1 mm2是預(yù)測ISR發(fā)生的最佳臨界值。

支架植入后不規(guī)則組織突入管腔提示ISR風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)水平與脂質(zhì)斑塊負(fù)荷相關(guān)。Soeda等[21]對786例支架植入后患者行OCT檢查，在1年隨訪過程中，OCT探及的管腔內(nèi)不規(guī)則組織突出和MSA較小是靶血管相關(guān)心肌梗死、靶病變血管重建、ISR及支架內(nèi)血栓形成等支架相關(guān)不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Bryniarski等[22]對786例支架植入后即刻OCT檢查，對識(shí)別到不規(guī)則組織突入管腔的患者行支架植入前相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，發(fā)現(xiàn)此患者群體低密度脂蛋白膽固醇水平較高，IVUS下動(dòng)脈粥樣硬化體積較大，OCT下斑塊脂質(zhì)成分含量較高且合并血栓形成。

5 腔內(nèi)影像學(xué)對ISR的評價(jià)

5.1 ISR發(fā)生機(jī)制的探討

ISR發(fā)生機(jī)制包括機(jī)械性因素和生物性因素。腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)能提供比冠狀動(dòng)脈造影更準(zhǔn)確的病變特征，可對新生動(dòng)脈粥樣硬化形成、支架變形斷裂及支架膨脹不全等進(jìn)行評價(jià)，提高ISR病因的識(shí)別能力，從而改善ISR患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[3，23]。機(jī)械性因素如支架變形和支架斷裂可導(dǎo)致新生內(nèi)膜過度增生，從而導(dǎo)致ISR[24]。

近年來研究證實(shí)，新生動(dòng)脈粥樣硬化是ISR發(fā)生的重要生物性因素，新生動(dòng)脈粥樣硬化是指支架新生內(nèi)膜中出現(xiàn)脂質(zhì)沉積、新生鈣化及斑塊破裂等[2]。IVUS檢查下ISR病變中的薄纖維帽斑塊及脂質(zhì)成分為主的新生內(nèi)膜均為新生動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志[25]。在ISR發(fā)生機(jī)制評價(jià)方面OCT優(yōu)于IVUS，因?yàn)镮VUS無法準(zhǔn)確地評價(jià)血栓類型或新生動(dòng)脈粥樣硬化成分[26]。

5.2 不同時(shí)期ISR的病變特征

不同時(shí)期ISR的新生內(nèi)膜病變特征有所不同，晚期ISR患者IVUS下病變中脂質(zhì)所占百分比及壞死核體積均高于早期ISR患者[27]。新生動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致晚期ISR的重要生物學(xué)因素，對早期ISR和晚期ISR的OCT病變進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，早期ISR與MSA<4.0 mm2密切相關(guān)，而晚期ISR中則是新生動(dòng)脈粥樣硬化更為常見[28]。晚期ISR新生內(nèi)膜大多為異質(zhì)性組織，新生動(dòng)脈粥樣硬化、薄纖維帽粥樣硬化斑塊和新生微血管檢出率更高[29]。

晚期ISR中新生動(dòng)脈粥樣硬化也是導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成及支架失敗的重要原因[30]，在晚期和極晚期支架失敗患者中，OCT下新生動(dòng)脈粥樣硬化與IVUS下血管正性重構(gòu)具有一定的相關(guān)性，血管正性重構(gòu)可幫助預(yù)測晚期和極晚期支架失敗患者中新生動(dòng)脈粥樣硬化的形成[31]。

5.3 支架類型與ISR病變特征

不同支架類型的ISR新生內(nèi)膜存在差異，借助腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)充分了解病變特征有助于更好地理解其發(fā)生機(jī)制。根據(jù)支架是否含有藥物涂層分為藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)與金屬裸支架(bare-metal stent，BMS)，通過對DES與BMS植入后發(fā)生ISR患者的IVUS下病變特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，DES新生內(nèi)膜面積明顯低于BMS，發(fā)生局限性ISR的概率更高[32]。OCT下特征亦有所不同，BMS早期ISR主要表現(xiàn)為均質(zhì)高信號(hào)，BMS晚期ISR及DES植入后ISR均表現(xiàn)為不均質(zhì)性混合信號(hào)[33]。與BMS相比，DES植入后新生脂質(zhì)內(nèi)膜和新生鈣化等新生動(dòng)脈粥樣硬化性ISR的發(fā)生率較高，且新生動(dòng)脈粥樣硬化的范圍相對局限，纖維帽更厚[34]。

DES根據(jù)其藥物涂層種類分為第一代和第二代，第一代DES主要包括紫杉醇和西羅莫司支架，第二代DES主要包括依維莫司和佐他莫司支架，第一代DES發(fā)生ISR主要是由于新生動(dòng)脈粥樣硬化為主的生物性因素，第二代DES發(fā)生ISR主要是由于支架膨脹不全及支架斷裂變形等機(jī)械性因素[35]。從OCT對新生內(nèi)膜的識(shí)別來看，第一代DES植入后ISR中具有衰減的非均質(zhì)性病變?yōu)橹?，第二代DES植入后ISR中均質(zhì)性病變?yōu)橹?，提示第二代DES新生內(nèi)膜更為穩(wěn)定[36]。

為避免金屬植入物永久留存體內(nèi)，生物可吸收支架這項(xiàng)新技術(shù)近年來逐漸開始應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈介入治療，對發(fā)生ISR的患者進(jìn)行OCT分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ISR發(fā)生在生物可吸收支架植入后晚期，ISR以局灶性病變最為常見，主要累及支架近端邊緣，OCT下表現(xiàn)為不均質(zhì)性或?qū)訝畈∽兊妮^多，在少數(shù)彌漫性ISR患者中，OCT提示富含脂質(zhì)或?qū)訝畈∽兒喜⑿律⒀?，說明新生動(dòng)脈粥樣硬化是生物可吸收支架發(fā)生ISR的主要機(jī)制[37]。

5.4 特殊血管及特殊人群的ISR評價(jià)

大量研究針對冠狀動(dòng)脈ISR進(jìn)行腔內(nèi)影像學(xué)研究，但對于冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后橋血管ISR的病變特征報(bào)道尚不多見。在對54例隱靜脈橋血管ISR患者進(jìn)行IVUS檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，大部分患者是由于生物性因素所導(dǎo)致的ISR，其中包括19例新生動(dòng)脈粥樣硬化、13例新生內(nèi)膜增生和4例血栓形成；少部分患者是由于機(jī)械性因素所導(dǎo)致的ISR，其中包括10例支架膨脹不全、6例支架變形或支架斷裂和2例支架未覆蓋主動(dòng)脈吻合口處病變[38]。

對于特殊合并癥人群ISR的腔內(nèi)影像學(xué)病變特征進(jìn)行研究有助于充分了解疾病間的相互作用，以期提高臨床診療。對合并糖尿病的ISR患者行OCT檢查，新生動(dòng)脈粥樣硬化病變中的新生微血管的形成在糖尿病患者中更為常見。與血糖控制良好的糖尿病患者相比，長期血糖控制不佳的糖尿病患者ISR病變中薄纖維帽粥樣硬化斑塊的檢出率更高[39]。

6 腔內(nèi)影像學(xué)指導(dǎo)ISR治療

應(yīng)用腔內(nèi)影像學(xué)指導(dǎo)ISR介入治療可降低反復(fù)ISR事件的發(fā)生率[40]，在一項(xiàng)應(yīng)用OCT指導(dǎo)DES治療ISR的研究中，發(fā)生反復(fù)ISR的主要原因?yàn)樾轮踩氲腄ES支架膨脹不全，而導(dǎo)致其膨脹不全的主要危險(xiǎn)因素包括原支架膨脹不全、新生內(nèi)膜體積、支架周圍新生鈣化及既往多層支架[41]，有關(guān)腔內(nèi)影像學(xué)指導(dǎo)ISR介入治療器械的選擇目前尚無統(tǒng)一定論，需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

7 小結(jié)與展望

腔內(nèi)影像學(xué)在ISR患者介入診療中發(fā)揮重要作用，結(jié)合當(dāng)前影像后處理技術(shù)的進(jìn)步，基于腔內(nèi)影像學(xué)的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)計(jì)算可為ISR患者提供更為準(zhǔn)確和全面的病變評估，在優(yōu)化和指導(dǎo)血運(yùn)重建策略的制定方面充分發(fā)揮腔內(nèi)影像學(xué)的價(jià)值；其次，由于IVUS及OCT各具優(yōu)勢，同時(shí)完成兩項(xiàng)腔內(nèi)影像學(xué)檢查所需時(shí)間較長，目前有學(xué)者提出將兩種腔內(nèi)影像導(dǎo)管合二為一，充分發(fā)揮IVUS與OCT結(jié)合的優(yōu)勢；另外，目前有關(guān)藥物支架或藥物球囊在ISR介入治療方面效果的臨床研究證據(jù)尚不充分，未來需更多大型隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來證實(shí)其優(yōu)劣性，以更好地指導(dǎo)ISR患者的臨床診療。