肝細胞癌的靶向治療

張寧寧， 陸 偉

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 肝癌防治研究中心， 天津 300060

原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。在全球范圍內(nèi)，年新發(fā)病例數(shù)居惡性腫瘤第6位，年死亡病例數(shù)居惡性腫瘤第2位[1]；而我國形勢則更加嚴峻，年新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)均占全球范圍50%以上。肝細胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌中主要的病理類型，可占到85%～90%。HCC的發(fā)生、發(fā)展與HBV感染、HCV感染、長期酗酒、代謝相關(guān)脂肪性肝病、食用黃曲霉毒素污染的食物、血吸蟲病、肝癌家族史等均有著密切的聯(lián)系[2-4]。

HCC治療方式包括根治性治療(手術(shù)切除、肝移植、局部微創(chuàng)、精準放療)、全身治療(靶向治療、免疫治療)、最佳支持治療和姑息治療。然而，絕大多數(shù)患者確診時已喪失了根治性治療的機會，即使行根治性治療，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險也很高，因此全身治療顯得尤為重要，而靶向治療是全身治療重要的組成部分。與傳統(tǒng)細胞毒性藥物的“廣譜”特性相比，靶向治療更加突出“精準”。 肝臟是一個富血供器官，這正是其再生能力強的重要原因之一。在HCC中，有效的血管生成對腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移也起到了關(guān)鍵作用[5]。因此，靶向抑制血管生成因子及其相關(guān)信號通路成為HCC靶向治療研究熱點。近年來，隨著國際、國內(nèi)HCC分子靶向治療新藥臨床試驗不斷開展，多種靶向治療新藥應(yīng)用于臨床。本文就HCC分子靶向治療藥物、研究現(xiàn)狀及臨床聯(lián)合應(yīng)用治療進展作簡要總結(jié)。

1 血管生成抑制劑藥物及研究現(xiàn)狀

HCC的發(fā)生、發(fā)展是一個涉及基因和表觀遺傳學(xué)改變的復(fù)雜且多環(huán)節(jié)的生物過程[5]。近年來，人們在HCC分子機制方面取得了重大進展。有研究[6]表明，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF/c-MET)、表皮生長因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)、胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)及其相關(guān)RAF/MEK/ERK信號通路、PI3K/AKT/mTOR信號通路、Wnt/β-Catenin信號通路、JAK/STAT通路、Hippo信號通路、Ubiquitin-Proteasome通路、Hedgehog信號通路等與HCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有效的血管生成對HCC的生長、血管侵襲和轉(zhuǎn)移起到了關(guān)鍵作用[7]，因此，靶向抑制血管生成相關(guān)因子的治療藥物應(yīng)運而生。

索拉非尼是自2007年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準后近10年間唯一被證實可延長HCC患者總生存時間的靶向藥物，其靶向治療HCC分子機制主要體現(xiàn)在[8-9]：抑制腫瘤細胞的增殖，作為酪氨酸激酶抑制劑下調(diào)Raf/MEK/ERK通路，從而抑制腫瘤的增殖；抑制血管生成：通過抑制VEGF受體(VEGFR)1～3及血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)β抑制血管生成。在一項多中心、Ⅲ期、雙盲研究[8]中，對602例未接受過系統(tǒng)性治療的HCC患者分別予以索拉非尼和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)索拉非尼組的中位生存期(median overall survival，mOS)和中位疾病進展時間(median time to progression，mTTP)比安慰劑組延長了近3個月。而另一項大型國際隨機對照臨床試驗[9]對226例既往未接受過系統(tǒng)治療且肝功能Child-Pugh A級的HCC患者分別予以索拉非尼和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)索拉非尼組mOS為6.5個月，較安慰劑組延長了2.3個月；索拉非尼組mTTP為2.8個月，較安慰劑組延長了1倍；但索拉非尼組不良反應(yīng)明顯高于安慰劑組，其中手足部皮膚反應(yīng)和腹瀉較為常見，是導(dǎo)致減量用藥的常見原因。索拉非尼是國內(nèi)外公認的HCC一線治療藥物，但由于其嚴重不良反應(yīng)而影響臨床療效和應(yīng)用。索拉非尼拉開了HCC分子靶向治療的序幕，在HCC分子靶向治療領(lǐng)域具有“里程碑”意義。

侖伐替尼是繼索拉非尼之后的另一種新型口服多激酶抑制劑，其應(yīng)用于進展期HCC患者治療的機制為：選擇性的抑制VEGFR1～3、成纖維細胞生長因子受體(fifibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)1～4、PDGFRα等促血管生成因子和RET、KIT等原癌基因。一項大型國際、Ⅲ期、非劣效性試驗[10]對亞太、歐洲、北美等多個地區(qū)的晚期HCC患者分別予以侖伐替尼和索拉非尼治療，侖伐替尼組mOS為13.6個月，而索拉非尼組mOS為12.3個月，侖伐替尼較索拉非尼達到非劣效性結(jié)果。基于mRECIST研究評價標準，侖伐替尼組較索拉非尼組的中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS) (7.4個月 vs 3.7個月)、mTTP(8.9個月vs 3.7個月)及客觀緩解率(objective response rate，ORR)(24% vs 9%)均顯著改善。已有多項臨床試驗證實侖伐替尼臨床療效優(yōu)于索拉非尼，是目前唯一同時對VEGFR和FGFR有抑制作用的酪氨酸激酶抑制劑類藥物[11]。侖伐替尼的最常見副作用為高血壓、腹瀉、食欲下降和體質(zhì)量下降，但其不良反應(yīng)發(fā)生率與索拉非尼無明顯差異(使用中斷率：40% vs 32%；減量率：37% vs 38%；停藥率：9% vs 7%)。侖伐替尼已作為晚期HCC患者首選的臨床一線靶向治療藥物被國際、國內(nèi)HCC診療指南推薦。

瑞戈非尼是在優(yōu)化索拉非尼結(jié)構(gòu)時而被發(fā)現(xiàn)[12-13]，與索拉非尼抗腫瘤機制相似，但對VEGFR激酶的拮抗和TIE2、KIT、RET激酶的抑制作用更強[14]。一項隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床試驗[15]對已接受索拉非尼治療但仍進展的HCC患者研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，接受瑞戈非尼的患者mOS延長了2.8個月，表明瑞戈非尼在索拉非尼治療失敗后，仍可以使患者獲得生存益處。另一項研究[16]中573例接受索拉非尼治療后的患者與安慰劑組比較，經(jīng)索拉非尼治療失敗后使用瑞戈非尼的患者，中位生存時間延長了6個月余，體現(xiàn)了瑞戈非尼延長晚期HCC患者生存期的優(yōu)勢。目前，瑞戈非尼已被用于晚期HCC索拉非尼治療后進展或一線治療失敗后的二線治療。

卡博替尼是在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和血管生成過程中發(fā)揮有效抑制作用的受體酪氨酸激酶抑制劑[17-18]，其抗腫瘤機制是對MET、AXL、VEGFR1～3等因子的有效抑制[17]。一項卡博替尼治療HCC相關(guān)臨床試驗[19]發(fā)現(xiàn)，卡博替尼組患者的mOS較安慰劑組延長了2.2個月，mPFS較安慰劑組延長了3.3個月，表明卡博替尼可延長已接受過全身治療(如索拉非尼)的晚期HCC患者生存期。目前，卡博替尼已被納入晚期HCC二線藥物選擇隊列中，但有研究[20]表明其并不符合成本效果原則，仍需在提高療效、降低副反應(yīng)和降低成本方面做出更多努力。

雷莫蘆單抗是一種靶向VEGFR2的全人源重組IgG1單克隆抗體，其抗腫瘤機制主要是高度選擇性靶向抑制VEGF2，從而抑制血管生成，阻斷腫瘤進展。Kudo等[21]研究發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗組患者的mOS較安慰劑組延長了4.9個月，尤其當AFP≥400 ng/ml時，雷莫蘆單抗組患者的mOS可延長8.6個月；mPFS較安慰劑組延長2.4個月，ORR較安慰劑組明顯升高(11% vs 2%)。另一項大型國際、隨機、對照Ⅲ期試驗[22]對292例已接受索拉非尼一線治療的患者(AFP≥400 ng/ml)予以雷莫蘆單抗和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗組患者mOS、mPFS較安慰劑組均明顯延長。目前，雷莫蘆單抗已被列為AFP≥400 ng/ml的晚期HCC患者二線治療藥物。

阿帕替尼也是一種酪氨酸激酶抑制劑，其通過抑制VEGFR2，進一步抑制血管生成，從而阻斷HCC的發(fā)展。一項Ⅲ期隨機對照、雙盲試驗[23]對曾接受過一線系統(tǒng)治療后的晚期HCC患者予以阿帕替尼后的有效性進行了評估，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼組患者的mOS較安慰劑組延長了1.9個月，mPFS較安慰劑組延長了2.6個月，ORR較安慰劑組明顯升高(10.7% vs 1.5%)。目前，阿帕替尼被推薦用于晚期HCC患者二線治療策略選擇[Child-Pugh A級或較好的B級(≤7分)][24]。

多納非尼是在索拉非尼分子結(jié)構(gòu)上進行調(diào)整后形成的一種多激酶抑制劑，類似于索拉非尼的一種新型化合物，但在藥效學(xué)性能和藥代動力學(xué)方面均有所提升和優(yōu)化。在一項大型臨床試驗中[25]，對晚期HCC患者分別予以多納非尼和索拉非尼治療，發(fā)現(xiàn)多納非尼組患者的mOS較索拉非尼組延長2個月余，該組有57.4%的患者出現(xiàn)3級以上的副作用，而索拉非尼組有67.5%的患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。多納非尼治療晚期HCC具有良好的耐受性和顯著的抗癌效果，有望與索拉非尼、侖伐替尼等共同成為晚期HCC患者的一線治療選擇藥物。

2 增殖代謝抑制劑相關(guān)藥物及研究現(xiàn)狀

2.1 c-MET抑制劑 有研究[26]表明，20%～48%的HCC樣本中c-MET表達升高，c-MET與HCC的增殖、侵襲以及對化療和放療的耐藥性密切相關(guān)[27-28]。因此，c-MET抑制劑被認為具有抗HCC潛力。研究[29]證實，卡博替尼可通過聯(lián)合阻斷VEGFR和c-MET蛋白來抑制HCC細胞的生長和轉(zhuǎn)移。一項Ⅲ期臨床試驗[19]發(fā)現(xiàn)卡博替尼組患者的mOS、mPFS和ORR均明顯高于安慰劑組。另外還有兩項針對進展期HCC的c-MET抑制劑臨床療效試驗(NCT02029157和NCT02795429)正在進行中。

2.2 FGF通路抑制劑 FGF19/FGFR4的異常表達與HCC的進展密切相關(guān)[30]。FGF19/FGFR4的活化導(dǎo)致FGFR底物2和生長因子受體結(jié)合蛋白2復(fù)合物的形成，最終激活Ras-Raf-ERK1/2MAPK和PI3K-Akt通路，而這些通路主要參與腫瘤增殖和抗凋亡[31]。因此FGF19/FGFR4抑制劑被認為具有抗腫瘤活性[32]。FGFR4抑制劑Ionis-FGFR4Rx(NCT02476019)和FGF-401(NCT02325739)正處于初期臨床試驗階段，期待臨床效果結(jié)論。

2.3 mTOR抑制劑 mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過其下游效應(yīng)物的磷酸化來調(diào)節(jié)細胞的生長和代謝。體外和體內(nèi)研究[33]證實了mTOR通路在調(diào)節(jié)HCC的發(fā)生和發(fā)展中均起到了關(guān)鍵作用。因此，mTOR抑制劑被認為具有抗HCC作用。體外小鼠研究[34]證實，mTOR抑制劑依維莫司可抑制腫瘤生長。一線治療肝癌失敗的進展期肝癌臨床試驗(Ⅲ期)[35]結(jié)果表明，依維莫司對HCC具有可接受的耐受性，并顯示出初步臨床活性(NCT00390195)。

3 分子靶向聯(lián)合免疫治療HCC

HCC的發(fā)生、發(fā)展除了與新血管的生成密切相關(guān)外，腫瘤細胞的“免疫逃脫”機制在其中也扮演著重要的角色?？寡苌珊兔庖邫z查點抑制都是抗HCC治療的重要組成部分。已有大量研究證實二者聯(lián)合方案優(yōu)于單方案療效，可顯著增加HCC患者的臨床獲益。

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(“T+A”組合)是抗血管生成藥物聯(lián)合程序性死亡配體1(PD-L1)治療HCC的組合典范，是第一個超越索拉非尼療效的聯(lián)合方案，目前已被FDA批準用于晚期HCC一線治療。一項大型臨床試驗[36]對既往未接受過系統(tǒng)治療的晚期HCC患者分別予以“T+A”組合和索拉非尼治療，結(jié)果顯示“T+A”組1年生存率為67.2%，索拉非尼組1年生存率為54.6%；“T+A”組mPFS較索拉非尼組延長了2.5個月。

帕博利珠單抗是一種可以阻斷程序性死亡受體1(PD-1)免疫逃逸通路的高選擇性人源化單克隆IgG。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗被稱之為“可樂”組合，F(xiàn)inn等[37]研究發(fā)現(xiàn)，對不可切除的HCC患者予以“可樂”組合聯(lián)合治療，患者的mOS可延長至22個月，且未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)或毒性；較侖伐替尼單藥治療明顯改善了患者的生存期，且未產(chǎn)生新的副作用?！翱蓸贰苯M合作為晚期HCC二線治療已被寫入我國2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南[24]。

納武利尤單抗是一種完全人源性抗PD-1的IgG4單克隆抗體，可增強效應(yīng)T淋巴細胞的活性，是FDA第一個批準用于HCC患者的PD-1抑制劑。伊匹木單抗是一種人源化IgG1抗CTLA-4單克隆抗體。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗“雙免疫”聯(lián)合治療方案作為晚期HCC二線治療(Ⅲ級專家推薦)于2020年首次被寫入我國CSCO肝癌指南[24]。2020年，納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼及伊匹木單抗(雙重和三重聯(lián)合)的研究[38]發(fā)布階段性結(jié)果:三重聯(lián)合組ORR較雙重聯(lián)合組升高(26% vs 17%)；三重聯(lián)合組疾病控制率較雙重聯(lián)合組亦有所升高(83% vs 81%)；三重聯(lián)合組mPFS較雙重聯(lián)合組延長了1.3個月，目前研究仍在進行中(NCT01658878)，但已顯現(xiàn)出延緩患者生存期的優(yōu)勢。

此外，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗對比索拉非尼療效和安全性的評估正在開展Ⅲ期臨床試驗(NCT03755791)，瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗研究正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(NCT03347292)，瑞戈非尼聯(lián)合avelumab(PD-L1抑制劑)研究(NCT03475953)、卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗研究(NCT03299946)、卡博替尼聯(lián)合durvalumab(PD-L1抑制劑)研究(NCT03539822)、瑞戈非尼聯(lián)合durvalumab研究(NCT02572687)等均處于不同階段臨床試驗，一些臨床試驗的階段性成果已經(jīng)表現(xiàn)出令人驚喜的結(jié)果，有望為患者帶來更多治療方案選項。

4 分子靶向聯(lián)合局部微創(chuàng)治療

經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是BCLC B期HCC患者的首選治療方式[39]。Kudo等[40]對晚期HCC患者分別予以索拉非尼聯(lián)合TACE和TACE單獨治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組mPFS較TACE單獨治療組延長約1年；聯(lián)合治療組的中位無治療進展期較TACE單獨治療組延長約6個月；聯(lián)合治療組1年和2年生存率均明顯高于TACE單獨治療組(96.2% vs 77.2%；82.7% vs 64.6%)。對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HCC患者，TACE可降低腫瘤復(fù)發(fā)，有研究[41]比較了侖伐替尼聯(lián)合TACE與單獨TACE作為HCC切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者輔助治療的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組無疾病生存期較TACE單方案組延長了4個月。由此可見，侖伐替尼聯(lián)合TACE可延長高復(fù)發(fā)風(fēng)險HCC患者生存期。

發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或門靜脈癌栓的晚期HCC患者已喪失了根治的機會，靶向治療是最常用的治療方式之一，但單方案治療效果差強人意。一項隨機、開放式臨床試驗[42]對我國5所醫(yī)院的247例伴有門靜脈侵犯的HCC患者，分別予以索拉非尼聯(lián)合肝動脈灌注化療(FOLFOX)方案和索拉非尼單方案治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組mOS較索拉非尼單方案組延長了約1倍；聯(lián)合方案組的應(yīng)答率也顯著高于單方案組(40.8% vs 2.46%)；聯(lián)合方案組mPFS延長了約5個月。由此可見，靶向聯(lián)合肝動脈灌注化療可改善晚期HCC患者的生存期。

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是不適合手術(shù)切除的BCLC 0或A期HCC患者的標準治療方案[39]。 Feng等[43]對RFA聯(lián)合索拉非尼治療BCLC 0～B1期HCC患者療效進行觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案組1、2、3年累積復(fù)發(fā)率明顯低于RFA單方案組(40.5% vs 62.8%；62.9% vs 85.4%；74.5% vs 92.7%)；聯(lián)合方案組1、2、3、4年的OS明顯高于RFA單方案組(85.6% vs 80.7%；64% vs 47.2%；58.7% vs 30.9%；50.3% vs 30.9%)。因此，RFA聯(lián)合抗血管生成藥物治療可顯著改善早期HCC患者生存預(yù)后。

5 小結(jié)

HCC的治療難度高，一方面來源于致病因素復(fù)雜且多為多病因混合致病，導(dǎo)致發(fā)病機制錯綜復(fù)雜；另一方面是因肝臟自身發(fā)病隱匿的特點和患者個體間異質(zhì)性，往往發(fā)現(xiàn)時大多已喪失了根治機會。HCC分子靶向治療的探索和發(fā)展為中晚期HCC患者帶來了生命的曙光，也為實現(xiàn)HCC精準治療奠定了基礎(chǔ)。近年來分子靶向、免疫、介入、消融等多學(xué)科聯(lián)合治療為患者帶來了更多的的臨床獲益。因此，探索HCC單病種個體化多學(xué)科精準治療方案是未來進一步努力的研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張寧寧負責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；陸偉負責(zé)課題設(shè)計，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。