化療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液、雙膦酸鹽治療中晚期非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛臨床療效研究

辛天星，鄭凱文，劉兆喆，代曉寧*

0 引言

肺癌的發(fā)病率及死亡率逐年增高，不僅會導(dǎo)致患者的生存期縮短，還會嚴(yán)重地影響患者的生活質(zhì)量，而肺癌患者在確診時，大多已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是在中晚期出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的情況。作為一種嚴(yán)重的惡性腫瘤并發(fā)癥，骨轉(zhuǎn)移常導(dǎo)致肢體功能障礙，可出現(xiàn)骨折，甚至截癱，危及患者的生命，患者會出現(xiàn)較難忍受的劇痛[1]。骨轉(zhuǎn)移癌痛屬于嚴(yán)重癌性疼痛，隨著病程的發(fā)展，患者疼痛呈進(jìn)行性加重。如果癌痛不能得到有效緩解，會導(dǎo)致患者情緒異常，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。有效減輕癌痛患者的癥狀是臨床需要重點解決的問題。本研究觀察化療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液、雙膦酸鹽治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年 1月至2019年1月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科治療的非小細(xì)胞肺癌伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，合計82例，應(yīng)用隨機數(shù)字表法，隨機分為2組。觀察組41例，男20例，女21例；年齡40～63歲，平均(57.2±5.8)歲；卡氏(Karnofsky，KPS)評分(60.2±4.8)分；病理類型：鱗癌15例，腺癌25例，其他1例；病程(15.8±2.9)個月；TNM分期Ⅲ29例，Ⅳ期12例。對照組41例，男22例，女19例；年齡41～62歲，平均(56.8±5.6)歲；KPS評分(61.3±5.3)分；病理類型：鱗癌17例，腺癌23例，其他1例；病程(14.7±2.4)個月；TNM分期Ⅲ期30例，Ⅳ期11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。48例腺癌患者中，13例進(jìn)行了基因檢測(觀察組6例，對照組7例)，3例存在EGFR突變，但未進(jìn)行靶向治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理或細(xì)胞學(xué)診斷，確診為非小細(xì)胞肺癌的患者；②經(jīng)影像學(xué)確診有骨轉(zhuǎn)移；③預(yù)計生存時間≥6個月；④入組30 d內(nèi)未接受放化療、雙膦酸鹽類治療；⑤肝腎功能正常；⑥既往接受過吉西他濱或卡鉑治療，且鉑類敏感型患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①因為精神或者過敏等原因無法配合治療的患者；②存在雙膦酸鹽治療禁忌患者；③合并心血管疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、顱腦疾病的患者；④鉑類耐藥的患者。研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。兩組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法 對照組：吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注 30 min，d1/d8；順鉑25 mg/m2靜脈滴注，d1-3。21 d為1個療程。同時，給予唑來膦酸鈉(揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041975) 4 mg+生理鹽水100 ml，15 min以上靜脈滴注，每4周給予1次唑來膦酸鈉4 mg靜脈滴注維持。觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，化療前1～2 d予復(fù)方苦參注射液(山西振東制藥股份有限公司，5 ml/支，國藥準(zhǔn)字Z14021231，批號：20150715069) 60 ml+0.9% 氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，1次/d，連續(xù) 7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 治療4個周期后，對比兩組患者的近期臨床療效，生活質(zhì)量量表(QOL)評分、疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分、不良反應(yīng)。

1.3.1 臨床療效 參考實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)，治療2個周期后，評價近期療效。參照相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全、部分緩解，疾病穩(wěn)定和進(jìn)展。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總數(shù)×100%[3]。

1.3.2 生活質(zhì)量評分 QOL評分：參考?xì)W洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定(EORTCQLT-C30V3.0)量表。包含疼痛、精神、睡眠、食欲、疲乏等12個方面。滿分60分，其中51～60分良好，41～50分為較好，31～40分為一般，20～30分為較差，0～19分為差[4]。KPS評分：參考評分相關(guān)指標(biāo)，對患者功能狀態(tài)進(jìn)行評估，得分越高，表明患者健康狀況越好[5]。

1.3.3 疼痛視覺模擬評分(VAS) 對患者的疼痛程度進(jìn)行對比、記錄。10分為最高分，疼痛程度最高，0分代表沒有疼痛感[6]。

1.3.4 中國版記憶癥狀評估簡表(MSAS-SF)評價患者軀體和心理癥狀 參考相關(guān)文獻(xiàn)的量表及賦分方法，從心理癥狀評分、軀體癥狀評分來綜合評估[7]。

1.3.5 疼痛緩解情況 根據(jù)世界衛(wèi)生組織疼痛程度分級(VRS 疼痛分級，0～I(xiàn)II級)進(jìn)行評價，患處無疼痛感覺為0級；病灶疼痛感可耐受，不影響患者的生活為I級；病灶部位疼痛明顯，對睡眠以及生活造成一定影響為Ⅱ級；病灶疼痛較重，嚴(yán)重影響日常生活，伴迷走神經(jīng)功能紊亂，屬于Ⅲ級[8]。疼痛緩解評價：治療結(jié)束后2周進(jìn)行評價，患者無需應(yīng)用止痛藥物進(jìn)行干預(yù)治療，且患者的疼痛分級未增加，屬于完全緩解；減少止痛藥物1/4的劑量，患者疼痛分級未增加，或者藥物劑量未改變，而疼痛分級下降1級以上，屬于部分緩解；患者疼痛分級比原來增加1 級以上，則屬于疾病進(jìn)展；患者疼痛分級及止痛藥物的使用情況介入部分緩解和進(jìn)展之間，則為穩(wěn)定。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總數(shù)×100%[9]。

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察比較兩組患者的血常規(guī)、肝腎功能、血清鈣濃度、血清磷濃度及其他不良反應(yīng)(惡心、發(fā)熱、皮疹、腹瀉、便秘等)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者有效率比較 觀察組治療有效率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者有效率比較(例)

2.2 兩組患者生活質(zhì)量評分比較 由表3可見，治療后，兩組QOL、KPS評分均升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者QOL、KPS評分比較(分)

2.3 兩組患者VAS評分、MSAS-SF評分及疼痛緩解率比較 治療后，兩組患者VAS評分降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)；治療后，兩組患者M(jìn)SAS-SF評分降低，且觀察組心理癥狀評分低于對照組(P<0.05)。見表4。治療后，觀察組疼痛緩解率高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 兩組患者VAS、MSAS-SF評分比較(分)

表5 兩組患者疼痛緩解率比較(例)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者發(fā)熱、骨痛、肌肉痛、腹瀉、皮疹、心律失常及肝腎功損傷等不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

3 結(jié)論

晚期非小細(xì)胞肺癌患者常常出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥，病變特點常常表現(xiàn)為骨質(zhì)溶解性破壞[10]。患者臨床表現(xiàn)為高鈣血癥、多發(fā)性病理性骨折、劇痛以及肢體活動受限[11-12]。骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)疼痛主要考慮幾個方面原因：腫瘤轉(zhuǎn)移，骨髓微環(huán)境發(fā)生改變，骨質(zhì)破壞，破骨細(xì)胞活化，導(dǎo)致對痛覺敏感化起到關(guān)鍵作用[13]。腫瘤轉(zhuǎn)移至骨髓激活免疫細(xì)胞，機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，機體分泌大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致骨髓內(nèi)微環(huán)境出現(xiàn)變化，機體對外周感覺神經(jīng)敏感化，疼痛的敏感程度也增強[14]。另外，腫瘤壓迫神經(jīng)或者周圍組織導(dǎo)致缺血、壞死等問題，也可以出現(xiàn)疼痛。考慮到出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移癌時，癌細(xì)胞啟動相關(guān)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致機體的免疫系統(tǒng)和間質(zhì)細(xì)胞分泌較多的神經(jīng)生長因子[15]。神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor,NGF)屬于致痛物質(zhì)，可以促進(jìn)外周炎癥反應(yīng)，交感神經(jīng)芽生，異位放電和中樞敏化，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的出現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞的增殖還會產(chǎn)生大量的代謝廢物堆積，腫瘤組織會釋放化學(xué)、生長及細(xì)胞因子，進(jìn)而參與癌痛的產(chǎn)生。腫瘤組織的增長也會導(dǎo)致骨膜神經(jīng)末梢受到病變的壓迫，腫瘤細(xì)胞破壞骨質(zhì)，使前列腺素與白介素等多種細(xì)胞因子釋放，使骨膜神經(jīng)末梢的刺激強度進(jìn)一步增大，疼痛感會通過神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)至人體的痛覺中樞，繼而到達(dá)人體的大腦皮層[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，觀察組QOL、KPS評分升高，且觀察組高于對照組；兩組患者VAS、MSAS-SF評分降低，且觀察組VAS、心理癥狀評分低于對照組。觀察組疼痛緩解率高于對照組?，F(xiàn)代藥理學(xué)檢查結(jié)果顯示，在復(fù)方苦參注射液的化學(xué)成分中，具有苦參堿、氧化苦參堿、苦參黃酮和土茯苓皂苷等有效成分，患者應(yīng)用復(fù)方苦參注射液可以改善微循環(huán)，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、黏附作用[17]。與化療聯(lián)合使用，可以起到一定的協(xié)同增效作用，有研究顯示，復(fù)方苦參注射液可激活機體免疫系統(tǒng)，淋巴細(xì)胞活性增強，抗體生成釋放增加，對腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用[17]。苦參具有抑制腫瘤生長及侵襲轉(zhuǎn)移的作用，有助于減輕骨破壞和骨痛的程度，土茯苓可激活機體免疫系統(tǒng)，增強機體抗腫瘤能力，增強機體對于疼痛的耐受程度[18]。本研究顯示，兩組患者不良反應(yīng)例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，使用化療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液、雙膦酸鹽可以有效緩解中晚期非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。